Комплекс «БАС—паркинсонизм—деменция» является сложным нейродегенеративным заболеванием, включающим три серьезных синдрома: боковой амиотрофический склероз (БАС), паркинсонизм и деменцию альцгеймеровского типа. Впервые подобное сочетание было описано D.Koerner в 1952 году как эндемичная патология, характерная для тихоокеанского острова Гуам, входящего в состав Марианского архипелага [1, 2]. Заболевание было обнаружено у коренного населения Гуама — народа чаморро, позднее подобные случаи были зафиксированы в некоторых семьях на полуострове Кии в Японии, а также у народов аую и джакай в Новой Гвинее [3]. Между тем именно на острове Гуам эта тяжелая патология, известная на местном уровне как lytico-bodig, достигла гиперэндемических масштабов в середине двадцатого века, а затем резко пошла на спад, снизившись за следующие 60 лет в 5—10 раз, хотя, вопреки более ранним прогнозам об ее исчезновении, до сих пор характеризуется высокой распространенностью.

В основе заболевания лежит образование нейрофибриллярных клубков, α-синуклеиновых телец Леви и β-амилоидных (Аβ) бляшек, локализующихся в различных отделах ЦНС, преимущественно в коре, базальных ганглиях, гиппокампе, миндалевидном теле, спинном мозге и приводящих к их нейродегенерации [4].

Клинически комплекс Гуам в эндемичных регионах проявляется часто в виде семейных случаев как прогрессирующее заболевание двигательных нейронов, напоминающее классический БАС (на местном диалекте носит название lytico) и комплексом паркинсонизма с деменцией (на местном диалекте — bodig) и протекающее либо в одной из двух форм, либо в виде сочетания того и другого [5]. Болеют преимущественно мужчины (соотношение м/ж составляет 1,7/1) в широком возрастном диапазоне (от 30 до 70 лет и старше) [6]. Наибольшее количество случаев зафиксировано в возрасте 55—64 лет. С момента появления первых симптомов болезнь характеризуется быстрым и фатальным течением.

Редкость регистрации данного симптомокомплекса среди европейской популяции делает его интересным с точки зрения изучения клинических особенностей спорадических случаев заболевания. С этой целью приводим собственное клиническое наблюдение спорадического случая болезни Гуам.

Клиническое наблюдение

Больной В., 59 лет, сварщик на аккумуляторном заводе, поступил с жалобами на снижение памяти, ухудшение настроения, потерю аппетита. Со слов супруги, заболел около 5 мес. назад, когда на фоне общего относительного благополучия появилась прогрессирующая потеря памяти, пациент стал молчалив, задумчив, безынициативен, практически перестал выходить из дома, снизился аппетит, появилась частая смена настроения. В течение последних двух месяцев присоединился тремор в руках, головокружение, шаткость при ходьбе. Обратился на прием к кинематологу (врачу-неврологу, специализирующемуся на диагностике и лечении экстрапирамидных заболеваний) 2 мес. назад — проведена МРТ головного мозга (выявлены единичные субкортикальные очаги глиоза), установлен диагноз: «дегенеративное заболевание головного мозга, умеренно выраженный акинетико-ригидный синдром, умеренно выраженные когнитивные нарушения до стадии легкой деменции (Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) 23 балла), апатико-абулический синдром. Постурально-кинетический тремор верхних конечностей 1 степени тяжести». Назначена терапия мемантином с постепенной титрацией дозы до 20 мг в сутки, леводопа/карбидопа 375 мг в сутки. На фоне лечения отмечена отрицательная динамика в виде прогрессирования когнитивных нарушений: речь стала бедной, на вопросы отвечал чаще односложно, при выходе из дома не мог найти дорогу назад, появилось подергивание мышц туловища, конечностей (преимущественно проксимальных отделов) и языка. Родственники обратили внимание на заметное снижение мотивации к труду, общей заинтересованности в происходящем. До настоящего момента ничем не болел, в связи с профессиональной деятельностью регулярно проходил профосмотры, был консультирован профпатологом. Семейный анамнез не отягощен.

Объективно при поступлении: общее состояние удовлетворительное. В соматическом статусе отклонений не отмечено. Психический статус: общий балл по шкале MMSE — 18. По Монреальской шкале оценки психического статуса выявлено преимущественное нарушение памяти внимания, ориентации и счета. Неврологический статус при поступлении: менингеальных и общемозговых симптомов нет. Умеренная гипомимия. Зрачки: D=S, средней величины. Фотореакция живая. Объем движений глазных яблок полный, нистагма нет, конвергенция ослаблена. Язык по средней линии, с гипотрофией и фибрилляциями. Легкая дизартрия. Положительные рефлексы орального автоматизма (Маринеску—Радовичи, хоботковый). Сглажена носогубная складка справа. Умеренная гипотрофия жевательной мускулатуры и височных мышц с двух сторон. Фонация не изменена. Глоточный рефлекс отсутствует. Мышечная сила в конечностях незначительно снижена — до 4,5 баллов. Легкие гипотрофии в проксимальных отделах рук и ног, множественные спонтанные и вызванные фибрилляции в мышцах плечевого пояса и бедер. Глубокие рефлексы с рук D=S, высокие, рефлексы с ног D=S, не изменены. Патологические стопные знаки (рефлекс Бабинского) с двух сторон, тонус мышц конечностей повышен по экстрапирамидному типу, выявляется феномен «зубчатого колеса». Глубокая и поверхностная чувствительность не изменены. Координаторные пробы выполняет неуверенно с двух сторон. В пробе Ромберга пошатывается с тенденцией к падению назад. Походка замедленная, с укороченным шагом, без содружественных синкинезий. Имеются затруднения при поворотах, поза «сгибателей», умеренно-выраженная постуральная неустойчивость. Постурально-кинетический тремор в руках, тремор головы.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: общеклинический, биохимический анализ крови и мочи — без патологии. ЭКГ: ритм синусовый, 76 ударов в минуту; косвенные признаки нагрузки на левое предсердие. Электроэнцефалография: биоэлектрическая активность головного мозга несколько дезорганизована, ирритативно изменена; на фоновой записи выявляется слабо выраженный очаг патологической активности в левой лобной области в виде вспышек единичных гиперсинхронных медленных волн тета-диапазона. Консультация окулиста: ангиопатия сетчатки обоих глаз. Консультация психиатра: кратковременная память значительно снижена, внимание неустойчивое; мышление в замедленном темпе, фон настроения слегка снижен; критика низкая; выраженный психоорганический синдром. Исследование ЦСЖ: цвет — бесцветная, прозрачность — полная, цитоз — 4, реакция —щелочная, общий белок 0,08 г/л.

МРТ головного мозга: в лобных долях асимметрично с двух сторон, больше слева, в области поясной извилины, в полюсах височных долей определяются участки высокого сигнала в DWI от коры головного мозга. В лобных и теменных долях с двух сторон субкортикально — немногочисленные мелкие очаги высокого сигнала в T2 и FLAIR. Базальные ядра типично сформированы и симметричны, таламус и мозолистое тело не изменены. Отмечается умеренная лобная кортикальная атрофия с двух сторон. МР-картина участков кортикального ограничения диффузии с двух сторон. Очаги в белом веществе, вероятнее, сосудистого генеза (микроангиопатия) (рис. 1—3). Игольчатая электронейромиография с жевательной мышцы слева, разгибателя пальцев слева и дельтовидной мышцы справа: в покое регистрируется спонтанная активность в виде потенциалов фасцикуляций и фибрилляций. Средняя длительность потенциалов двигательных единиц увеличена на 25—35%, амплитуда выше нормы на 75—80%, отмечен их полифазный характер.

Рис. 1. МРТ головного мозга в режиме T2.

Стрелками показаны очаги глиоза.

Рис. 2. МРТ головного мозга в режиме FLAIR.

Стрелками показана корковая атрофия, преимущественно лобных долей.

Рис. 3. МРТ головного мозга в режиме DWI.

Стрелками показаны участки кортикального ограничения диффузии с двух сторон.

Проведены серологические исследования: антитела класса G к Цитометаловирусу 2,6 1:1000 (Положительно) ре/мл, исследование на антитела класса M и G к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов, ЦМВ типа M, гепатиту B и C, боррелии Бургдорфери, клещевого энцефалита — не выявлено.

По результатам объективного осмотра и на основании полученных параклинических данных пациенту был установлен диагноз: «комплекс Гуам (боковой амиотрофический склероз—паркинсонизм—деменция)». Умеренно выраженный акинетико-ригидный синдром. Умеренно-выраженная деменция. Апатико-абулический синдром.

В условиях стационара проведен курс нейрометаболической, сосудистой терапии (винпоцетин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, янтарная кислота+инозин+никотинамид+рибофлавин), после чего пациент был выписан на амбулаторный этап лечения с рекомендациями: продолжить прием мемантина 10 мг по 1 табл. 2 раза в день, допенезила 10 мг по 1 табл. 1 раз в день, холина альфосцерата 400 мг по 1 табл. 3 раза в день, леводопа/карбидопа 250 по 1 табл. 3 раза в день. Катамнез: в течение последующих 2 мес. отмечалась прогрессирующая потеря памяти, снижение когнитивных функций, нарастающая слабость в верхних и нижних конечностях, усиление генерализованного постурально-кинетического тремора (преимущественно верхних конечностей и головы). Пациент был признан паллиативным и переведен в хоспис.

Обсуждение

Данный клинический случай демонстрирует, что спорадические случаи болезни Гуам могут возникать вне эндемичных регионов, что может создавать трудности на этапе постановки правильного клинического диагноза. У данного пациента заболевание началось на фоне полного здоровья в возрасте 59 лет и имело прогрессирующий характер, протекая без ремиссий. Ядро клинической картины составили 3 синдрома: синдром БАС (клинически верифицированный и инструментально подтвержденный), синдром выраженных когнитивных нарушений (диагностированный с использованием клинических нейропсихологических шкал) и синдром паркинсонизма, диагностика которого строилась на основании наличия гипокинезии (в виде гипомимии, замедленности ходьбы, мышления, отсутствия содружественных синкинезий при ходьбе), мышечной ригидности (с феноменом «зубчатого колеса») и тремора (который, однако, не носил характера тремора покоя). Из перечня заболеваний, сопровождающихся синдромом паркинсонизма, сразу был исключен идиопатический паркинсонизм (болезнь Паркинсона) ввиду нетипичности проявлений (симметричность симптомов, быстропрогрессирующее течение, отсутствие эффекта препаратов леводопы, наличие дополнительных очаговых неврологических симптомов). Из всех вариантов вторичного паркинсонизма наиболее близким к представленному наблюдению является сосудистый паркинсонизм, который можно было бы заподозрить на основании данных МРТ (множественные очаги глиоза) и нечувствительности симптомов паркинсонизма к препаратам леводопы, однако он был исключен из-за отсутствия анамнестических данных о кардио- или цереброваскулярных заболеваниях у данного пациента, быстрого прогрессирования симптоматики (отсутствии ступенчатости, характерной для сосудистого процесса), отсутствия выраженного лейкоареоза. Нормотензивная гидроцефалия, характеризующаяся сочетанием паркинсонизма с деменцией, была исключена на основании отсутствия третьего ключевого симптома триады Хакима—Адамса — тазовых нарушений центрального типа, а также отсутствия выраженной внутренней гидроцефалии по данным МРТ. Положительный результат анализа на цитомегаловирус мог дать основания заподозрить постинфекционный паркинсонизм, однако полученный результат (2,6; 1:1000) свидетельствует о перенесенной в прошлом цитомегаловирусной инфекции, а отсутствие реакции на препараты леводопы и атипичная картина паркинсонизма свидетельствует против этой версии. К тому же связи между перенесенной цитомегаловирусной инфекцией и развитием постинфекционного паркинсонизма, согласно данным литературы, ранее установлено не было.

Многоообразие неврологической симптоматики, сочетание трех патологических состояний, отражающих нейродегенеративную природу общего патологического процесса, указывало в большей степени на группу заболеваний «паркинсонизм-плюс», для многих из которых характерно быстропрогрессирующее фатальное течение. Дифференциальную диагностику проводили с заболеваниями, для клинической картины которых характерно сочетание паркинсонизма с деменцией: прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, болезнь Альцгеймера. Типичные проявления прогрессирующего надъядерного паралича включают быстропрогрессирующее нарушение ходьбы с падениями, деменцию лобного типа и глазодвигательные нарушения (парез взора вверх), которые часто являются первым и ведущим симптомом. Кроме того, мышечная ригидность при прогрессирующем надъядерном параличе обычно преобладает в аксиальной мускулатуре. Перечисленные симптомы отсутствовали в нашем клиническом наблюдении. Болезнь Пика была исключена на основании наличия у представленного больного нарушений памяти, внимания, ориентации и счета, которые при болезни Пика обычно сохранны. Кроме того, выраженный и быстропрогрессирующий синдром паркинсонизма, а также отсутствие атрофических изменений по данным МРТ исключали и болезнь Пика, и болезнь Альцгеймера (несмотря на наличие деменции альцгеймеровского типа) [7].

Мы не рассматривали вариант наличия у больного сразу трех нейродегенеративных заболеваний, развивавшихся независимо друг от друга, поскольку у данного больного вся симптоматика возникла практически одномоментно, быстро прогрессировала и привела к паллиативному статусу за короткий промежуток времени.

Таким образом, на основании клинических и параклинических данных и после проведения дифференциальной диагностики, был выставлен диагноз спорадического случая болезни Гуам.

Болезнь Гуам является классическим примером эндемического заболевания. Этиология его до конца неизвестна, однако предполагается участие как генетических, так и экологических факторов. Генетическая основа комплекса Гуам подтверждается данными эпидемиологических и генетических исследований. В ранних сообщениях отмечалась семейная кластеризация заболевания с множественными случаями у родственников пробандов и в последующих поколениях. Анализ сегрегации подтвердил основную генетическую модель, согласующуюся с аутосомно-доминантным наследованием со сниженной пенетрантностью, возможно, под влиянием факторов окружающей среды [8]. К таким факторам относят географические, экологические и этнические механизмы. Популяция народа Гуам, проживающего на самом крупном острове Марианского архипелага в восточной части Тихого океана, была открыта Магелланом, высадившимся на остров в 1521 году. Генотип коренного населения сформировался в результате браков местных женщин с испанскими, филиппинскими, мексиканскими солдатами оккупационных гарнизонов, периодически нападавшими на остров, а с конца XIX века — близкородственных браков на фоне отсутствия миграции населения.

С момента первого описания новой болезни у местного населения в 1956 г. [9] на острове был открыт исследовательский центр, являющийся подразделением Национального института неврологических расстройств и инсульта США. Сотрудники этого центра совместно с местными врачами и чиновниками посетили все деревни и составили регистр всех случаев заболевания с 1940 по 1999 г. Всего за этот период было установлено 929 случаев заболевания, причем максимальная заболеваемость (часто семейная) была отмечена в период с 1950 по 1960 г. Затем заболеваемость резко пошла на спад, а средний возраст заболевших снизился с 42,1 до 52,2 лет [10]. Авторы данного исследования ввиду отсутствия данных о нарушении классических менделевских законов наследования объясняли снижение заболеваемости за 60 лет не генетическими факторами, а результатом радикальных социально-экономических, этнографических и экологических изменений, вызванных быстрой вестернизацией Гуама [1, 2, 11].

Действительно, миграционные исследования позволили продемонстрировать, что риск заболевания увеличивается после длительного проживания в географическом кластере. Это указывает на важную роль факторов окружающей среды или образа жизни в развитии патологии. Недавний анализ полногеномного секвенирования посмертных тканей головного и спинного мозга умерших от болезни Гуам не обнаружил доказательств генетических причин, а результаты анализа криогенной электронной микроскопии тау-филаментов при заболевании согласуются с гипотезой экологической этиологии.

Согласно одной из гипотез, причины возникновения заболевания на Гуаме могут быть связаны с воздействием токсинов, присутствующих в растениях саговниковых, произрастающих на острове. Эпидемиологическое исследование показало значительную связь между воздействием саговника и неврологическими заболеваниями на Гуаме. Известно, что семена саговника содержат несколько потенциально токсичных агентов, например, циказин, его агликон метилазоксиметанол (МАМ) и β-N-метиламино-L-аланин (BMAA), которые имеют слабую связь с неврологическими заболеваниями на Гуаме. МАМ является мощным алкилирующим агентом ДНК, который, как было показано, индуцирует повреждения 6-О-метилгуанина в ДНК. Такие повреждения, в частности, обусловлены процессом, известным как транскрипционный мутагенез, который вносит мутации, отсутствующие в ДНК, во вновь синтезированные молекулы РНК. Ошибки в транскрипции связаны с протеотоксическими фенотипами и могут играть роль в патогенезе комплекса «БАС—паркинсонизм—деменция» [5].

В связи с этим все чаще высказывается предположение, что с комплексом Гуам, одним из фенотипов которого является деменция альцгеймеровского типа, может быть связан ген MGMT [12]. Он кодирует 6-О-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу, белок репарации ДНК, который защищает клетки от апоптотических эффектов алкилирующих агентов путем удаления алкильных групп из 6-О-метилгуанина. MGMT эпигенетически инактивируется посредством гиперметилирования CpG-островов, которые охватывают примерно 1000 пар нуклеотидов вокруг сайта начала транскрипции гена при глиобластомах, а также в тканях рака молочной железы [13]. Исследование связи между этим геном и болезнью Альцгеймера показало снижение уровня белка MGMT в ЦСЖ пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с сопоставимой здоровой контрольной группой [14]. Специфическая для женщин ассоциация болезни Альцгеймера согласуется с наиболее значимыми ассоциациями с омиксными данными и патологией, связанной с болезнь Альцгеймера, которые также наблюдались преимущественно у женщин. Интересно, что ранее сообщалось о генетических и эпигенетических ассоциациях полового диморфизма с MGMT. Уровни метилирования в промоторной области MGMT различаются у мужчин и женщин в опухолевых клетках легких, и эта закономерность проявляется клинически: выживаемость глиобластомы варьируется в зависимости от пола и степени метилирования в промоторной области MGMT [13].

Однако влияние гена MGMT по-прежнему остается дискуссионным вопросом, так как последующие попытки подтвердить результаты исследования взаимосвязи этого гена и болезни Альцгеймера дали противоречивые результаты. Так, Le Borgne J. и соавт. [15] утверждают, что ни один из вариантов, приведенных в опубликованной ранее работе, давшей начало множеству других исследований в этой области [13], не был связан с риском развития болезни Альцгеймера в различных подгруппах. При изучении в три раза большей выборки, чем в упомянутом ранее эксперименте, авторы не обнаружили значимой связи вариантов MGMT с риском болезни Альцгеймера в любой из подгрупп, определенной по полу и статусу APOEε4 [15].

Предпринимались также попытки найти ключ к пониманию этиологии заболевания через поиск причин патологии сетчатки, выявляемой при болезни Гуам. Сообщалось об уникальных субретинальных, депигментированных, очаговых или червеобразных структурах у больных с данным симптомокомплексом. В 1971—1973 годах линейная ретинопатия была обнаружена у 35 гуамцев в возрасте старше 25 лет. Считалось, что это состояние напоминает внутренний офтальмомийоз, который возникает в результате паразитарной активности интраокулярной личинки овода. Ретинопатия была обнаружена у 53% (38 из 72) гуамцев с этим заболеванием и у 16% (85 из 531) тех, чей неврологический статус был нормальным. Было установлено, что причиной этому также было использование семян саговника в пище (Гуам) и медицине (Кии-Япония) [16].

В настоящий момент основными причинами возникновения заболевания, имеющими подтверждения в научной литературе, все же считаются экологические факторы. Заболевание связывают с употреблением пищи, полученной из промытых семян токсичных растений саговника. Концентрация в цикаговой муке основного токсина циказина достоверно коррелировала с заболеванием на Гуам [12].

В Японии, где также наблюдалось активное распространение этого заболевания, нейротоксические семена саговника употреблялись перорально. Саговники часто выращивались как декоративные растения и несколько жителей описывали использование саговников в качестве лекарства, например, для лечения геморроя [17].

Клинически комплекс Гуам характеризуется прогрессирующим ухудшением когнитивных способностей в сочетании с экстрапирамидными признаками. Патоморфологически в нервных структурах обнаруживаются нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного белка, ассоциированного с микротрубочками, цитоплазматическое отложение трансактивного ДНК-связывающего белка и потеря нейронов. Нейрофибриллярные белки, присутствующие при комплексе Гуам, аналогичны тем, которые находят в мозге при болезни Альцгеймера [18].

На данный момент клинических рекомендаций или четких диагностических критериев болезни Гуам не разработано. Диагностика спорадических случаев основана на выявлении уникального сочетания трех неврологических синдромов (БАС, паркинсонизм и деменция). Дополнительные методы диагностики неспецифичны и могут включать обнаружение прогрессирующей атрофии на МРТ головного мозга преимущественно в лобных и височных долях и замедление церебрального кровотока в этих зонах, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [19].

Патогенетической терапии болезни Гуам также не разработано. Попытки терапии глюкокортикостероидами, внутривенным иммуноглобулином, цитостатиками, плазмаферезом успехом не увенчались. Лечение заболевания в настоящее время основано на уменьшении выраженности симптомов (когнитивных нарушений, синдрома паркинсонизма) и постоянном постороннем уходе [20]. Однако ученые связывают перспективы патогенетической терапии с обнаружением патологического гена и успехами генной инженерии [21, 22].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.