Возможности лечения фокальных эпилепсий, ассоциированных с опухолями головного мозга

Среди структурных фокальных эпилепсий у взрослых и детей особое место занимают эпилепсии, обусловленные опухолями головного мозга (ОГМ). Данная проблема является междисциплинарной и недостаточно изученной как в России, так и в мире, поскольку не разработано единых подходов к ведению и лечению пациентов с эпилепсией, ассоциированных с ОГМ [1]. Эпилептические приступы (ЭП) являются частым симптомом у пациентов с ОГМ. У 20—40% пациентов ЭП появляются в дебюте заболевания, у 20—45% присоединяются в процессе заболевания, утяжеляя его течение и прогноз [2]. Среди структурных фокальных эпилепсий у взрослых на долю опухоль-ассоциированных эпилепсий приходится до 10—15%, в детской популяции — до 15% [3].

Выделяют первичные и вторичные ОГМ. К первичным относят опухоли, которые формируются во внутричерепных тканях. В основе последней классификации ВОЗ первичных опухолей ЦНС лежит гибридный гисто-генетический подход к таксономии и номенклатуре первичных опухолей ЦНС [4]. Согласно данной классификации опухоли подразделяются на:

— глионейрональные (глиомы: астроцитома, глиобластома, олигодендроглиома, ганглиоглиома и пр.);

— эпендимальные (эпендимома);

— эмбриональные (медуллобластома, шваннома, нейрофиброма);

— менингиомы;

— мезенхимальные (гемангиома, кавернома, гемангиобластома);

— костно-хрящевые опухоли;

— меланоцитарные;

— гематолимфоидные (лимфомы);

— гистиоцитарные;

— герминогенные (тератома);

— опухоли селлярной области (краниофарингиома).

Отдельно выделяют дисэмбриопластические нейроэпителиальные опухоли (ДНЭО), представляющие собой медленно растущие глионейрональные новообразования, локализующиеся в поверхностном или глубоком сером веществе, которые часто ассоциированы с кортикальной дисплазией и фармакорезистентной эпилепсией [5]. Чаще всего ДНЭО локализуются в височной доле и классифицируются как доброкачественные опухоли. Это глионейронные опухоли, включающие как глиальные клетки, так и нейроны, и часто связанные с фокальной кортикальной дисплазией. Развитие эпилепсии при ДНЭО было выявлено у 80—100% пациентов, при глиомах низкой степени злокачественности — в 65—85%, при глиомах высокой степени злокачественности (глиобластома) — у 30—60% пациентов [6]. Вторичные опухоли представляют собой метастазы из первичного очага. Наиболее часто метастазируют в головной мозг рак легкого, меланома, рак молочной железы.

Факторами риска развития опухоль-ассоциированной эпилепсии являются тип и гистологическая структура новообразований, локализация и размер опухоли [7]. Медленнорастущие опухоли с низкой степенью злокачественности считаются более эпилептогенными по сравнению с быстрорастущими опухолями высокой степени злокачественности. У быстрорастущих ОГМ недостаточно времени для клеточной реорганизации, васкуляризации и развития механизмов, необходимых для эпилептогенеза. Механизмы эпилептогенеза при ОГМ являются многофакторными и включают метаболические нарушения в зоне перитуморального отека, морфологические изменения в перитуморальном пространстве, иммунологические изменения, связанные с измененной транскрипцией генов, а также нарушение васкуляризации окружающей коры, морфологические изменения в нейронах, расстройства синаптических возбуждающих и тормозных влияний [8]. Ключевой остается роль нейромедиаторов в запуске процессов эпилептогенеза, в частности, избыточное накопление глутамата. Механизмы эпилептогенеза можно разделить на прямое воздействие опухоли и изменения в окружающей перитуморальной ткани [9]. Перитуморальная ткань глиомы содержит избыточную концентрацию внеклеточного глутамата вследствие повышенной секреции глутамата клетками глиомы. Сам глутамат генерирует быстрые возбуждающие синаптические потенциалы путем связывания со специфическими рецепторами на постсинаптических нейронах. В результате избыточное содержание глутамата в микроокружении опухоли вызывает повышенную возбудимость нейронов и формирование эпилептогенной зоны [10]. Другим нейромедиатором, участвующим в эпилептогенезе, является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Высвобождаемая из интернейронов вблизи глиом ГАМК способна вместо торможения вызывать возбуждение за счет активации рецепторов ГАМКА. Повышенная проницаемость сосудов в результате нарушения гематоэнцефалического барьера может происходить за счет снижения опухолевой регуляции трансмембранных соединительных белков, таких как клаудин-1, окклюдин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и трансформирующий фактор роста-b (TGF-b). Следствием этого является усиление перитуморального отека, приводящего к повышенной секреции глутамата с последующей эпилептизацией клеток головного мозга [11].

Предполагаемой причиной фармакорезистентности при глиомах является избыточная экспрессия клетками опухоли белков, блокирующих транспорт липофильных противоэпилептических препаратов (ПЭП) в клетки паренхимы мозга, что обусловливает множественную лекарственную устойчивость [12]. Доброкачественные глионейрональные опухоли являются второй по частоте причиной структурной фокальной фармакорезистентной эпилепсии у взрослых после склероза гиппокампа. Сложность лечения глионейрональных опухолей заключается в сочетании эпилептологического и нейроонкологического аспектов. Эпилептогенная зона может выходить за пределы опухоли, поэтому ее изолированной резекции может оказаться недостаточно для прекращения ЭП. Дополнительный фактор развития фармакорезистентных форм эпилепсии у таких пациентов — грубые рубцовые изменения вещества головного мозга после оперативного вмешательства.

Радикальным оперативным лечением стоит считать удаление не менее 91% опухолевой ткани. Однако значительная часть опухолей затрагивает функциональные зоны головного мозга, поэтому не могут быть полностью резецированы [13]. По данным отечественных исследований, после удаления опухоли головного мозга ЭП возобновляются у 35% пациентов: в раннем послеоперационном периоде — у 10,4%, на фоне ремиссии опухоли — у 39,6%, а при ее рецидиве — у 25% [14]. В одном из недавних исследований, проведенных в Санкт-Петербурге [15], структурная эпилепсия была выявлена у 170 (50,6%) из 336 обследованных пациентов с нейроэпителиальными опухолями. В группе пациентов с опухолями низкой степени злокачественности эпилепсия встречалась чаще (в 63% случаев). Интраоперационная кортикография была выполнена у 113 (67%) пациентов с эпилепсией, по результатам которой в связи с сохранением эпилептиформной активности потребовалось расширение объема оперативного вмешательства. В послеоперационном периоде отсутствие эпилептических приступов зафиксировано у 38% пациентов с опухолями низкой степени злокачественности, у 3% пациентов с опухолями высокой степени злокачественности. Были сделаны выводы, что предикторами благоприятного прогноза в отношении ЭП в послеоперационном периоде является низкая степень злокачественности опухоли и более радикальное удаление опухоли [15]. В систематическом обзоре литературы, посвященном результатам хирургического лечения нейроглиальных ОГМ у 910 пациентов, было показано, что наиболее высокие показатели прекращения ЭП наблюдались у пациентов с длительностью эпилепсии менее одного года и которым было проведено тотальное удаление опухоли (p<0,001) [13].

Следует различать острые симптоматические ЭП (ОСЭП) и структурную фокальную эпилепсию, обусловленную ОГМ, поскольку подходы к ведению и лечению пациентов различны. В послеоперационном периоде, как правило, речь идет об ОСЭП. Острые симптоматические приступы развиваются в течение 7 дней с момента острого повреждения ЦНС [16]. Таким образом, об ОСЭП можно говорить тогда, когда приступ возникает в течение первых 7 дней после оперативного вмешательства. Патогенез ОСЭП у пациентов с ОГМ в послеоперационном периоде изучается. Существуют две гипотезы их возникновения. Первая заключается в том, что из-за продуктов распада гемоглобина образовавшиеся перекисные соединения снижают концентрацию ГАМК, ингибирующую нейрональную активность коры головного мозга. Согласно второй, предполагаемый механизм заключается в изменении потенциала клеточной мембраны вследствие нарушения трансмембранного транспорта воды и ионов из-за снижения синтеза аденозинтрифосфата в перитуморальной ткани [17].

Проведена оценка частоты развития ОСЭП у пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу глиомы головного мозга [18]. Согласно полученным результатам, ОСЭП встречались в 8,54% случаев (у 24 из 281 пациента). Фактором риска развития ОСЭП в послеоперационном периоде явилось наличие диагностированной эпилепсии до операции. Также было показано, что профилактическое назначение ПЭП у пациентов без эпилепсии не снижало частоту развития ОСЭП [18].

Лучевая терапия часто является неотъемлемой частью схемы лечения пациентов с ОГМ, направленной на контроль рецидива опухоли, сохранение и/или улучшение функционального состояния пациента и увеличение общей выживаемости. В литературе недостаточно данных о влиянии лучевой терапии на развитие ЭП и эпилептиформной активности, так как масштабных рандомизированных исследований в этом направлении не проводилось. В отдельных исследованиях было показано, что интракраниальная лучевая терапия может повышать риск ЭП в связи с локальным отеком головного мозга, демиелинизацией, глиозом и постлучевым некрозом [19]. Согласно другой точке зрения, в долгосрочной перспективе ранняя послеоперационная лучевая терапия значительно снижает частоту ЭП при глиомах. Так, Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) было проведено большое проспективное рандомизированное контролируемое исследование 311 пациентов с глиомой низкой степени злокачественности, которым была проведена ранняя послеоперационная лучевая терапия, показавшее, что при данном алгоритме лечения достигается лучший контроль ЭП [20].

Лучевая терапия часто комбинируется с химиотерапией. Среди препаратов, используемых в химиотерапевтических схемах, назначаются темозоломид, прокарбазин, ломустин и винкристин. Было показано, что наряду с увеличением продолжительности жизни химиотерапия оказывает позитивный эффект и в отношении ЭП. В систематическом обзоре отмечено снижение частоты ЭП у 60% пациентов, проходивших терапию прокарбазином и у 50% пациентов, получавших лечение темозоломидом [21].

Важной является проблема взаимодействия ПЭП с химиотерапевтическими препаратами, в связи с чем при выборе ПЭП необходимо учитывать их влияние на печеночный метаболизм и способность индуцировать систему цитохрома Р450 [22]. В таблице представлены особенности лекарственных взаимодействий ПЭП и противоопухолевых препаратов, а также возможные нежелательные явления и осложнения.

Взаимодействия ПЭП и противоопухолевых средств

Примечание. БРБ — барбитураты; ФТ — фенитоин; КБЗ — карбамазепин; ВК — вальпроевая кислота; ТПМ — топирамат; ЛТД — ламотриджин; ЛЕВ — леветирацетам; ОКС — окскарбазепин.

Таким образом, с учетом межлекарственных взаимодействий ПЭП и противоопухолевых препаратов, предпочтение следует отдавать ПЭП нового поколения: леветирацетаму (ЛЕВ) и ламотриджину (ЛТД), не взаимодействующим с химиотерапевтическими средствами. Ферментиндуцирующие ПЭП — фенитоин (ФТ), карбамазепин (КБЗ) и др. нежелательно назначать одновременно с химиотерапевтическими средствами, так как клиренс последних будет повышаться, что снизит их клиническую эффективность, а также могут потенцироваться побочные эффекты. При совместном применении химиотерапевтических средств с препаратами вальпроевой кислоты (ВК) следует помнить об усилении миелосупрессивного эффекта.

Подход к лечению пациентов с опухоль-ассоцированной эпилепсией должен быть мультидисциплинарным и требует тесного взаимодействия онконейрохирурга, онколога и невролога-эпилептолога. Согласно обновленному руководству Общества нейроонкологии (SNO) и Европейской ассоциации нейроонкологии (EANO), врачам не следует назначать ПЭП для снижения риска ЭП у пациентов с впервые выявленной ОГМ без эпилепсии (доказательства класса A). Недостаточно доказательств для рекомендации назначить ПЭП пациентам с ОГМ без эпилепсии в пери- или послеоперационном периоде для снижения риска ЭП (доказательства класса C) [23].

Основные принципы фармакотерапии эпилепсии у пациентов с ОГМ в целом не отличаются от лечения пациентов с фокальной эпилепсией другой этиологии, но имеют свои особенности. Во-первых, раннее назначение ПЭП — один из важных и основных принципов ведения пациентов с ОГМ и эпилепсией. ПЭП назначается сразу после первого ЭП у пациента с ОГМ. Во-вторых, при выборе стартовой терапии ПЭП следует отдавать предпочтение препаратам нового поколения, не влияющим на когнитивные функции, имеющим минимальные межлекарственные взаимодействия и благоприятный профиль безопасности; использовать низкие эффективные дозы, чтобы минимизировать токсичность. В-третьих, пациенту с ОГМ без ЭП не следует рекомендовать как краткосрочную, так и долгосрочную профилактику приступов с использованием ПЭП.

Итальянские эксперты рекомендуют в качестве первого выбора рассматривать такие ПЭП нового поколения, как ЛЕВ, ЛТД, топирамат (ТПМ) [24]. Эксперты Американской академии неврологии предлагают отдавать предпочтение ПЭП нового поколения: ЛЕВ, лакосамиду (ЛСМ), зонисамиду (ЗСМ), а в дополнительной терапии использовать ПЭП новейшего поколения: перампанел (ПЕР) и бриварацетам (БВЦ) [25]. Однако следует помнить, что важными побочными эффектами ЛЕВ являются нейропсихические нарушения, которые могут усугубляться сопутствующим приемом стероидов [26].

Индукторы цитохрома Р450, включая фенобарбитал (ФБ), ФТ, примидон (ПМД), КБЗ и окскарбазепин (ОКС), могут изменять метаболизм и эффективность обычно используемых химиотерапевтических средств, а также дексаметазона, поэтому их следует избегать.

Распространенность рефрактерных ЭП в конце жизни может достигать 30% и более. В этих случаях в зависимости от состояния пациента могут быть использованы: интраназальный мидазолам, буккальный лоразепам, ректальный диазепам и пероральные концентраты лоразепама [26]. В одном из ранних исследований в ходе проспективного наблюдения за 26 пациентами с ОГМ обнаружили, что при применении ЛЕВ у 65% пациентов было достигнуто уменьшение количества ЭП более чем на 50%, в то время как у 20% удалось достичь их полного регресса [27]. В других исследованиях с применением ЛЕВ было обнаружено снижение частоты приступов более чем на 50% у 72 и 90% пациентов соответственно [28]. Однако эти исследования были малочисленными и наблюдательными. Недавний литературный обзор отечественных авторов показал высокую эффективность использования ЛЕВ в лечении опухоль-ассоциированной эпилепсии [29]. В ретроспективном исследовании с участием 33 пациентов с ОГМ БВЦ в дополнительной терапии помог достичь прекращения приступов у 60,6% пациентов, при этом частота приступов снизилась более чем на 50% еще у 18% пациентов [30]. В одном из недавних исследований сравнивалась эффективность ЛТД и ЛСМ у пациентов с опухоль-ассоциированной эпилепсией [31]. В исследовании участвовало 139 пациентов с глиальными опухолями, из которых 61 (44%) принимали ЛТД, а 78 (56%) — ЛСМ. Сделаны выводы, что ЛТД и ЛСМ, по-видимому, сопоставимы по эффективности и переносимости у пациентов с глиомой и эпилепсией, которым не были эффективны препараты первой линии, такие как КБЗ и ВК. Эффективность лечения составила для ЛТД 62%, для ЛСМ — 70%. Оптимальными оказались комбинации этих препаратов с ЛЕВ. Один из недавних ретроспективных анализов применения ЛСМ в качестве монотерапии у 132 пациентов с первичной ОГМ сообщил о прекращении приступов у 64,4% пациентов через 3 мес. и у 55% — через 6 мес. лечения ЛСМ [32]_.

Нарушение регуляции глутаматергической нейротрансмиссии является составной частью патогенеза развития ЭП. В последнее десятилетие в лечении эпилепсии, ассоциированной с ОГМ, в качестве дополнительной терапии применяется препарат новейшего поколения — перампанел (ПЕР). Эффект ПЕР реализуется за счет высокоселективной неконкурентной блокады мест связывания глутамата на рецепторах α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (от англ.: α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA) постсинаптической мембраны возбудительного нейрона, что блокирует основной путь генерации и распространения возбуждения [33]. Опубликованы данные зарубежных и отечественных исследователей об эффективности ПЕР при эпилепсии, ассоциированной с ОГМ. Исследование PERADET — оценка эффективности ПЕР в дополнительной терапии у пациентов с рефрактерными ЭП опухолевой природы с фокальным началом. Наблюдали 36 пациентов, из них 21 был включен в анализ завершивших исследование по протоколу через 12 мес. терапии. Доля респондеров (пациентов со снижением частоты приступов на 50% и более) составила 90,4%, при этом у 33,3% больных приступы прекратились. Таким образом, был сделан вывод о том, что ПЕР эффективен в дополнительной терапии ЭП у пациентов с ОГМ [34]. Обобщая результаты других исследований применения ПЕР в лечении эпилепсии у пациентов с ОГМ, можно отметить его высокую эффективность: уменьшение частоты ЭП у 75—100%, при этом прекращение приступов отмечено в 41,7—50% случаев [35]. В систематизированный обзор включены результаты 8 доклинических и 8 клинических исследований по оценке эффективности и переносимости ПЕР у пациентов с опухоль-ассоциированной эпилепсией [36]. Показатель эффективности в виде урежения частоты приступов на 50% и более составил 86,4%. Эффективность лечения прослеживалась даже на низких дозах ПЕР в самом начале титрации препарата: 2—4 мг/сут [5, 34, 37—42]. При оценке безопасности применения ПЕР у 26 пациентов с опухоль-ассоциированной эпилепсией побочные эффекты (ПЭ) развились у 4 (15,4%), при этом у 2 из них потребовалась коррекция дозы [41]. В исследовании PERADET ПЭ отмечены у 30,6%, из них у 3 больных пришлось отменить лечение ПЕР [34]. Возможно, это было связано со скоростью титрации ПЕР. Так, более быстрая титрация повышает риск развития побочных эффектов. Наиболее часто встречались такие нежелательные явления, как агрессия, сонливость, головокружение [25, 41].

Показана высокая эффективность ПЕР в отношении как фокальных приступов (ФП), так и билатеральных тонико-клонических ЭП (БТКП). В анализ включен 51 пациент с глиальными опухолями и метастазами в головной мозг, которому в составе дополнительной терапии был назначен ПЕР. На сроках >1<3 мес., ≥3<6 мес. и ≥6 мес. оценивали его эффективность в отношении ФП и БТКП. Среди больных с ФП доля респондеров составила на разных сроках наблюдения 83,3—90,9%, в т.ч. 31,2—50,0% демонстрировали освобождение от приступов. Среди пациентов с БТКП респондерами стали 86,7—92,3%, в т.ч. 56,1—88,5% достигли освобождения от приступов. В целом за период наблюдения ≥6 мес. из 51 пациента респондерами явились 48 (94,1%), при этом у 36 из них (70,6%) зафиксирован полный клинический ответ (прекращение ЭП). В этом же исследовании отмечена высокая безопасность применения ПЕР, а также низкая частота развития побочных эффектов. Нежелательные явления возникли у 7 (13,7%) больных, но ни в одном случае не потребовалось корректировать дозу или прекращать терапию ПЕР. Наиболее частым побочным эффектом была агрессия, которая в разные сроки в течение периода наблюдения отмечалась у 4 (7,8%) пациентов. Только в одном случае зарегистрирована сонливость, не повлиявшая на дальнейшее лечение [25].

Еще одно российское исследование оценивало эффективность ПЕР в лечении эпилепсии у пациентов с метастатическим поражением головного мозга. В исследование вошло 48 человек с диагностированным раком легкого и 39 женщин с раком молочной железы с метастазами в головной мозг, у которых отмечались ЭП. В ходе исследования пациенты получали ПЕР в качестве дополнительной терапии к ранее назначенным ПЭП (КБЗ и ВК). Введение в схему лечения ПЕР позволило значительно сократить частоту ЭП. Сокращение приступов на 30—75% отмечено у 70% больных, у остальных — на 10—17%. Это исследование показало, что использование ПЕР у пациентов с эпилепсией на фоне метастатического поражения головного мозга позволяет добиться значительного урежения ЭП, а также является безопасным с точки зрения развития побочных эффектов ввиду их невысокого риска распространения [43].

На основании анализа современной зарубежной и отечественной литературы могут быть сформулированы основные принципы лечения опухоль-ассоциированных эпилепсий. ПЭП назначается сразу после первого ЭП у пациента с ОГМ [29]. Профилактическое назначение ПЭП не рекомендовано и, если оно назначено ранее, требует медленной постепенной отмены [1, 15, 24, 25]. Характеристики пациента, тип приступов, переносимость и потенциал лекарственного взаимодействия должны определять выбор ПЭП [44]. Нет данных о преимуществах монотерапии или альтернативной ранней политерапии [6]. При назначении лечения пациентам с опухоль-ассоциированной эпилепсией в стартовой терапии следует отдавать предпочтение ПЭП нового поколения: ЛЕВ (однако, необходимо помнить о возможном потенциальном его влиянии на эмоциональную сферу), ЛСМ, ЛТД, ТПМ, ЗСМ, имеющим минимальные лекарственные взаимодействия с химиотерапевтическими препаратами. Назначения фермент-индуцирующих ПЭП (БРБ, ФТ, примидон, КБЗ, ОКЗ) следует избегать. ВК при взаимодействии с химиотерапевтическими средствами может усиливать нежелательный миелосупрессивный эффект, в связи с чем не является препаратом первой очереди выбора.

В дополнительной терапии опухоль-ассоциированных эпилепсий предпочтение имеют ПЭП новейшего поколения: ПЕР и БВЦ. БВЦ является аналогом ЛЕВ, потенциально безопасным и эффективным вариантом лечения эпилепсии, ассоциированной с ОГМ, однако его стоимость и региональная доступность могут ограничить широкое применение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.