Случай мышечной дистрофии Беккера у женщины с неравновесной инактивацией X-хромосомы

Мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (МДД/МДБ) (MIM 310200/ 300376) — это наследственное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью, атрофией проксимальных мышц и псевдогипертрофией икроножных мышц, нередко сопровождается кардиомиопатией и нарушением интеллекта.

Ген дистрофина (DMD), ответственный за развитие МДД/МДБ, находится в локусе Xp21.2, имеет размер 2,6 млн пар нуклеотидов, состоит из 79 экзонов и является самым большим геном, идентифицированным у человека.

В 60% случаев мутации, приводящие к МДД/МДБ, представляют собой протяженные делеции, в 30% — точковые мутации, в 10% — дупликации.

МДД/МДБ — редко встречающееся врожденное заболевание, поражающее преимущественно мужчин. Распространенность МДД/МДБ в мире колеблется от 0,1 до 1,8 на 10 000 пациентов. Согласно исследованию, проведенному в США, распространенность МДБ для всех возрастных групп составляла 0,26 на 10 000 мужчин [1]. Исследование распространенности МДБ (на 10 000 пациентов) дало возможность оценить ее в следующих цифрах: 0,01 — в Южной Африке, от 0,1 до 0,2 — в Азии, 0,2 — в Северной Америке, от 0,1 до 0,7 — в европейских странах [2—8]. Отдельные данные показывают, что МДБ встречается в 3 раза реже, чем МДД [1].

В редких случаях МДД/МДБ может затрагивать и девочек. Симптоматика у них выражена гораздо слабее, чем у пациентов мужского пола, однако описаны случаи, когда тяжесть клинической картины у больных женщин сходна с таковой у мужчин [9, 10].

Далее мы представляем описание клинического случая развития МДБ у женщины с подтвержденной инактивацией X-хромосомы. Были получены письменное информированное согласие пациентки на проведение молекулярно-генетического тестирования образцов биологического материала и разрешение на анонимную публикацию результатов исследования.

Пациентка Н., 32 лет, обратилась в медико-генетическую консультацию в связи с планированием беременности. При обращении предъявляла жалобы на мышечную слабость в конечностях, затруднение при быстрой ходьбе, подъеме по ступеням, вставании из положения сидя и лежа. Перинатальный анамнез пациентки не отягощен, раннее психомоторное развитие по возрасту. Имеет родителей, брата (сводный), замужем, детей нет, беременностей не было. Информации о подобных случаях в семье не предоставлено, однако имеются данные, что у отца были увеличены икроножные мышцы, он умер в возрасте 24 лет (суицид). Пациентка работает крановщицей, отмечает сложности при выполнении своей работы, особенно при подъеме по лестнице.

В возрасте 15 лет заметила сниженную толерантность к физическим нагрузкам, проблемы при выполнении упражнений на уроках физкультуры, в 20 лет — сложности при подъеме по лестнице, беге, после 30 лет присоединились слабость в руках, затруднения при подъеме из положения сидя и лежа. Слабость нарастала постепенно.

Данные объективного осмотра: рост пациентки 160 см, вес 68 кг, индекс массы тела 26,6 кг/м², что соответствует избыточной массе тела (предожирение). Мышечных атрофий не определяется, отмечается псевдогипертрофия мышц голеней, тугоподвижность голеностопных суставов. Ретракций сухожилий нет. Обращает на себя внимание, что избыточная масса тела пациентки маскирует гипертрофические изменения (рис. 1). Сила снижена в верхних конечностях проксимально до 4 баллов, в нижних конечностях проксимально до 3 баллов справа, 4 баллов слева. Сила в дистальных мышцах конечностей 5 баллов. Мышечный тонус D=S, снижен. При вставании из положения сидя использует миопатические приемы. Сухожильные рефлексы с верхних конечностей равномерно снижены, с нижних — не вызываются. Походка миопатическая.

Рис. 1. Псевдогипертрофия икроножных мышц.

При проведении электрокардиографического и эхокардиографического обследования, а также при осмотре кардиологом патологии не выявлено.

На серии МРТ мышечной системы отмечается изменение МР-сигнала от большинства мышц (рис. 2).

Рис. 2. МРТ мышц бедер (а), голеней (б) в T2-режиме.

а — асимметричное поражение мышц бедра. Изменены: двуглавые мышцы (M. Biceps femoris) бедра с обеих сторон, полуперепончатая (M. Semimembranosus), передняя группа справа. Сохранены: тонкие (M. Gracilis), портняжные (M. Sartorius) мышцы. б — изменены: камбаловидная (M. Soleus), икроножная (M. Gastrocnemius) мышцы. Сохранены: передняя, задняя большеберцовая (M. Tibialis anterior, posterior), длинная малоберцовая (M. Peroneus longus), длинный разгибатель пальцев стопы (M. Extensor digitorum longus).

В патологический процесс в меньшей степени вовлечены длинные приводящие мышцы, длинные головки двуглавых мышц бедер, прямые мышцы бедер, тонкие мышцы. Остальные мышцы бедер несимметрично изменены (D>S), имеют неоднородно гиперинтенсивный сигнал по T1 ВИ, T2 ВИ, изо-гипоинтенсивный сигнал в режимах с жироподавлением. На фоне дистрофии мышечной ткани отмечается более выраженный рисунок соединительнотканных структур, расположенных между мышечными волокнами. Мышцы бедер имеют правильную форму, четкие контуры.

Данные стимуляционной электромиографии соответствуют норме. При проведении игольчатой электромиографии выявлены признаки первично-мышечного поражения. Зарегистрирована умеренная спонтанная активность в виде позитивных острых волн, потенциалы двигательной единицы неравномерно изменены — единичные высокой амплитуды с нормальными средними показателями, длительность уменьшена. Паттерн рекрутирования насыщенный, миогенный.

Общий анализ крови, сахар крови, С-реактивный белок — в пределах нормы. Отмечается повышение креатинфосфокиназы (КФК) в 14,5 раза (3590 Ед/л при референсных значениях показателя до 247 Ед/л).

Энзимодиагностика болезни Помпе — активность альфа-глюкозидазы в пределах референсных значений.

Проведено молекулярно-генетическое исследование «Большая неврологическая панель» (лаборатория «Геномед», Москва), по результатам анализа покрытия секвенированных генов получены данные в пользу наличия делеции сегмента X-хромосомы с приблизительными границами 31323344—32809866 и размером 1,486,522 п.н., захватывающей участки OMIM аннотированного гена: DMD. Делеции гена DMD описаны как патогенные, и ассоциированы с мышечной дистрофией Беккера (OMIM 300376), XLR; дилатационной кардиомиопатией, 3B (OMIM 302045), XL; мышечной дистрофией Дюшенна (OMIM 310200), XLR.

Наличие делеции экзонов 7—62 гена DMD в гетерозиготном состоянии было подтверждено референсным методом: MLPA с использованием коммерческих наборов SALSA MLPA Probemix P034-DMDI и P035-DMD2 («MRC-Holland»).

Данные генетического тестирования на определение неравновесной лайонизации X-хромосомы при X-сцепленных рецессивных заболеваниях у девочек (Non-Random X Chromosome Inactivation in Females) Lnz 313 87%:13% свидетельствовали о неравновесной лайонизации (количество повторов 24/26).

На основании проведенного обследования пациентке был выставлен диагноз: мышечная дистрофия, ассоциированная с делецией сегмента X-хромосомы, захватывающей участки гена: DMD (мышечная дистрофия Беккера), синдром вялого тетрапареза с нарушением функции ходьбы.

В статье представлено описание клинического случая развития МДБ у женщины, подтвержденного наличием делеции сегмента хромосомы chrX, захватывающей участки гена DMD и идентификацией неравновесной лайонизации X-хромосомы. Необходимо подчеркнуть, что возможность развития симптомов МДД/МДБ у женщин-носителей известна давно, но подобные случаи являются исключительно редкими в клинической практике. Так, в русскоязычной литературе обнаружено лишь 1 описание случая тяжелого клинического течения МДД, обусловленной нонсенс-мутацией в гене DMD у девочки 7 лет, при этом в связи с наличием клинической картины МДД и выявленной нонсенс-мутации в гене DMD авторами было принято решение о назначении глюкокортикостероидов [11]. При этом в исследовании О.А. Щагиной и соавт. [12], в которое были включены 38 пробандов женского пола с входящим диагнозом «мышечная дистрофия Дюшена/Беккера», ни у кого из обследованных авторы не выявили частых мутаций МДД/МДБ и отметили редкость DMD-обусловленной мышечной дистрофии у женщин.

В связи с редкостью заболевания данные литературы о распространенности и выраженности проявлений МДБ/МДД у женщин неоднозначны. Описано, что симптомы могут варьировать от легкой проксимальной мышечной слабости (часто асимметричной и прогрессирующей) до серьезных нарушений походки, осанки, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [9, 10, 13—15].

В одном из исследований сообщалось о манифестации симптомов у 22% женщин-носительниц, причем у 19% пациенток наблюдалась мышечная слабость, измеренная при помощи мануального мышечного тестирования, а у 8% — была зафиксирована дилатационная кардиомиопатия [16]. Близкие цифры были получены и в другой работе: у 12% пациенток наблюдалась мышечная слабость, а у 7% — кардиомиопатия [17]. При этом у ряда носительниц отмечались лишь миалгия или крампи при отсутствии слабости в конечностях [18]. Кроме того, были описаны такие редкие проявления, как изолированная кардиомиопатия без слабости скелетных мышц [19—21] и задержка развития в детском возрасте [18]. Также сообщалось о манифестных носительницах гена DMD, которые при появлении симптомов с самого начала заболевания страдали камптокормией [22]. Связи между генотипом и фенотипом в этой группе пациентов не установлены [23].

Дебют клинических проявлений у женщин-носителей широко варьирует от раннего детского до старшего возраста [23]. В исследовании P. Soltanzadeh и соавт. [24] 15 манифестных носителей DMD было обнаружено, что возраст начала заболевания колебался от 2 до 47 лет. При этом в большинстве случаев симптомы проявляются в период полового созревания.

Известно, что женщины-носители чаще всего выявляются в более позднем возрасте в рамках тестирования семьи на наличие известного варианта в гене DMD, обнаруженного у члена семьи. Диагностика МДД/МДБ у ребенка позволяет проводить тестирование родственников с риском наследования того же варианта и развития МДД/МДБ. При этом тестирование на носительство для женщин из группы риска и пренатальное или предимплантационное генетическое тестирование для будущих беременностей возможны, только когда патогенный вариант МДД/МДБ в семье уже известен. Матери в таких случаях рекомендуются генетическое консультирование и дополнительное тестирование, чтобы помочь семье понять риски для здоровья родственников, последствия для будущих детей и доступные варианты планирования семьи [25—26]. Особенность представленного нами клинического случая заключается в том, что пациентка обратилась за медицинской помощью в связи с наличием неврологических симптомов и не имела отягощенного генеалогического анамнеза, что затруднило диагностику.

Следует отметить, что симптомные случаи заболевания у женщин возникают исключительно при наличии дополнительных генетических нарушений, таковыми могут являться хромосомные перестройки, вовлекающие область короткого плеча X-хромосомы (Xp21.2), например реципрокная транслокация с образованием двух новых производных хромосом [10] или делеция этого региона, полная потеря X-хромосомы (синдром Шерешевского—Тернера) [27], однородительская дисомия X-хромосомы, компаунд-гетерозиготное состояние по двум патогенным мутациям в гене DMD [28] или же, как в описанном нами случае, неравновесная инактивация X-хромосомы [29, 30].

Инактивация X-хромосомы (деактивация X-хромосомы с перекосом, неравновесная лайонизация X-хромосомы, XCI) представляет собой транскрипционную репрессию («глушение») большинства генов на одной из X-хромосом у самок млекопитающих. Выбор конкретной X-хромосомы для инактивации происходит на ранней стадии эмбрионального развития, причем данный процесс является случайным и клонально наследуемым [31—33]. Паттерн X-инактивации считается случайным при значениях ≤80% (соотношение≤80:20), умеренно асимметричным при значениях от 80 до 90% и сильно асимметричным при значениях≥90% [34].

Принято считать, что манифестация заболевания у носителей при X-аутосомных транслокациях связана с неслучайным паттерном X-инактивации. Необходимо подчеркнуть, что при этом производная X-хромосома остается активной в качестве своеобразного защитного механизма, предохраняющего от моносомии аутосомных районов [35, 36]. Различные модели X-инактивации были продемонстрированы в парах клинически дискордантных монозиготных близнецов женского пола, гетерозиготных по мутациям гена дистрофина [37]. На основании этих данных неравновесная X-инактивация традиционно рассматривалась как механизм, наиболее вероятно объясняющий манифестацию X-сцепленных рецессивных заболеваний у женщин-носителей. Эту гипотезу подтвердили различные исследования процессов X-инактивации, проведенные на ДНК из лимфоцитов периферической крови [38—40]. При этом в ряде других исследований процессов X-инактивации, проведенных на периферической крови [24, 41—43], были описаны носители с перекошенной неравновесной и совершенно случайной X-инактивацией и было подчеркнуто отсутствие четкой корреляции между паттерном X-инактивации и фенотипом пациента.

Очевидна необходимость уточнения алгоритма генетического поиска с учетом возможности выявления МДД/МДБ у женщин при соответствующей клинической картине для оптимизации наблюдения и терапии, проведения медико-генетического консультирования при планировании беременности. Так, несмотря на то, что у большинства гетерозиготных женщин — носителей МДД/МДБ проявления заболевания носят субклинический характер и скрининг носителей дистрофинопатии часто проводится лишь на основании определенных условий (например, наличие отягощенного семейного анамнеза) [44], современные методы молекулярно-генетической диагностики могут быть использованы для более раннего выявления носителей МДД, не имеющих положительного семейного анамнеза дистрофинопатии. Имеются данные, что у 10% женщин с аномально повышенной активностью КФК в сыворотке крови при проведении биопсии мышц диагностируется носительство МДД [9]. Таким образом, женщинам с повышением КФК >2000 ЕД/л и наличием симптомов мышечной слабости и/или поражения сердца в диагностическом поиске стоит учитывать диагноз МДБ.

В заключение необходимо отметить, что диагностика дистрофинопатий у женщин является важной, прежде всего, с точки зрения медико-генетического консультирования и планирования семьи. В то же время женщинам — носителям МДБ необходим кардиологический скрининг, включающий эхокардиограмму, электрокардиограмму, холтеровское мониторирование и другие методы мониторинга аритмии, а также МРТ сердца для поиска скрытых изменений в структуре и функции миокарда [26].

Помимо этого, интерес к данной проблеме во многом определяется разработкой и успехами внедрения генной терапии заболевания. Несмотря на это, в настоящее время лечение для нашей пациентки остается исключительно симптоматическим.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Пациентка подписала информированное согласие на публикацию результатов анамнеза, клинической картины и результатов обследования в статье.

Compliance with patient rights and principles of bioethics. The patient signed an informed consent for the publication of the results of the anamnesis, clinical picture and examination results in the article.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.