Синдром Айкарди—Гутьерес 6-го типа, ассоциированный с компаунд-гетерозиготным вариантом в гене ADAR: первое описание клинического случая в российской популяции

Впервые в 1984 г. [1] было описано «прогрессирующее расстройство центральной нервной системы с двусторонней спастичностью и дистонией, приобретенной микроцефалией и быстрым тяжелым течением, приводящее к смерти пациента» [1]. На сегодняшний день синдром Айкарди—Гутьерес (САГ, OMIM #225750) представляет собой генетически обусловленную лейкоэнцефалопатию с ранним началом, имеющую общие черты с аутоиммунными заболеваниями (например, с системной красной волчанкой, СКВ), характеризующуюся прогрессирующей спастичностью, дистонией, эпилепсией, микроцефалией, выраженной задержкой психического и моторного развития, пирамидными знаками, поражением кожи (похожим на обморожение), повышением уровня интерферона-α в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), кальцификацией базальных ганглиев, лейкодистрофией и атрофией головного мозга [2—7]. Другие клинические проявления включают в себя тромбоцитопению, гепатоспленомегалию, повышение уровня печеночных ферментов, поражение легких, нарушение функций щитовидной железы и почек, потерю слуха, глаукому, нистагм и катаракту [2, 8, 9]. В последние годы к САГ отнесены ранее обособленные болезни, например энцефалит Кри (OMIM #603896), синдром псевдо-TORCH или синдром Берейтсера–Реардона (OMIM #251290) [10]. В 2011 г. САГ был включен в список интерферонопатий I типа [11]. После описания в 2006 г. патогенных вариантов в генах TREX1 (САГ1), RNASEH2B (САГ2), RNASEH2C (САГ3) и RNASEH2A (САГ4), являющихся причиной САГ, стало ясно, что между пациентами могут существовать значительные клинические различия — как внутрисемейные, так и между генотипами. Последующее описание патогенных вариантов в генах SAMHD1 (САГ5), ADAR (САГ6) и IFIH1 (САГ7) еще больше подчеркивает этот момент [3, 8, 12—14]. В 2020 г. открыты новые патогенные биаллельные варианты в генах LSM11 (САГ8) и RNU7-1 (САГ9) [15]. САГ имеет различные типы наследования: САГ2, САГ3, САГ4, САГ5, САГ6, САГ8, САГ9 — аутосомно-рецессивный, САГ1 — аутосомно-рецессивный или аутосомно-доминантный, САГ7 — аутосомно-доминантный. Ассоциированные с САГ гены кодируют белки, участвующие в метаболизме нуклеиновых кислот (ДНК, РНК); изменения в этих генах приводят к индукции противовирусного цитокина — интерферона I типа, который, как предполагается, имеет непосредственное отношение к патогенезу заболевания.

Точная распространенность САГ неизвестна, так как в мире зарегистрировано около 400 случаев [16]. Уровень смертности при САГ составляет около 19% [2]. Наиболее распространенным типом является САГ2 — на его долю приходится до 38%, затем следует САГ1 — 22%. Частота встречаемости других типов: САГ3 — 14%, САГ4 — 6%, САГ5 — 12% и САГ6 — 7% [2, 16]. В России описаны единичные случаи пациентов с САГ4 и САГ2 [17].

Клинические фенотипы САГ делятся на следующие виды:

1. Классический фенотип САГ с пренатальным или инфантильным началом, имитирующий внутриутробную инфекцию («псевдо-TORCH») с тяжелыми неврологическими симптомами (трудности при кормлении, микроцефалия, гиперкинезы, эпилептические приступы), гематологическими нарушениями (тромбоцитопения, петехиальная сыпь, анемия) и дисфункцией печени. При МРТ головного мозга отмечаются признаки лейкодистрофии и кальцификации базальных ганглиев. Дебют в перинатальном возрасте говорит о высокой вероятности летального исхода в младенчестве или грубом неврологическом дефиците. Данный фенотип ассоциирован с САГ1, САГ2, САГ3, САГ4, САГ5, САГ6, САГ7, но чаще с мутацией в гене TREX1 (САГ1) [18].

2. Дебют заболевания после 1-го года жизни либо с подострым началом неврологического регресса, в остальном сходный с классической САГ либо с более медленно прогрессирующей спастичностью и дистонией. В некоторых случаях развитие ребенка было нормальным и начало заболевания связано с потерей ранее приобретенных навыков, тогда как в других случаях трудно оценить начальный уровень развития ребенка. Период манифестации неврологических симптомов называется энцефалопатической стадией. При МРТ головного мозга патология отсутствует или имеются неспецифические изменения белого вещества и/или кальцификация базальных ганглиев. Данный фенотип наиболее часто выявляется у больных с патогенными вариантами в гене RNASEH2B (САГ2) [18].

3. Проявления двустороннего некроза полосатого тела (ДНПТ) и дистонии в возрасте первых месяцев жизни или в более позднем периоде детства чаще связаны с патогенными вариантами в гене ADAR (САГ6) [19]. Отмечается, что триггером дебюта болезни является перенесенная инфекция.

4. Медленно прогрессирующий спастический парапарез с преимущественным вовлечением нижних конечностей без нарушения интеллектуального развития. При полноэкзомном секвенировании у данных пациентов чаще обнаруживаются мутации в генах ADAR (САГ6), IFIH1 (САГ7), и RNASEH2B (САГ2) [20].

5. Фенотипы пациентов с патогенными вариантами в гене SAMHD1 (САГ5) достаточно вариабельны и могут быть ассоциированы как с типичными неврологическими проявлениями САГ, так и протекать без интеллектуальных нарушений. Характерны изменения кожи и глаукома. Отмечается поражение сосудов головного мозга по типу болезни моямоя, аневризм, локальных стенозов с ишемическими проявлениями, внутричерепных кровоизлияний [21].

САГ6 (OMIM #615010) — это нейровоспалительное и нейродегенеративное заболевание с кальцификацией в головном мозге, лейкодистрофией и повышенной экспрессией интерферонов в крови или с ДНПТ [13, 19]. Аденозиндезаминаза, действующая на ген ADAR, расположенный на хромосоме 1q21.3, кодирует фермент, катализирующий гидролитическое дезаминирование аденозина в инозин в двухцепочечной РНК [22]. Патогенные варианты в гене ADAR изменяют активность фермента, который влияет на выживание и дифференцировку шванновских клеток и вызывает апоптоз меланоцитов [23]. Пациенты с САГ6 имеют патогенные гомозиготные или компаунд-гетерозиготные варианты в гене ADAR [24]. Описаны гетерозиготные варианты в гене ADAR у пациентов с симметричным наследственным дисхроматозом (СНД) — аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся появлением гипо- и гиперпигментированных пятен в детском возрасте на лице и тыльных сторонах конечностей [25, 26]. Дерматологический синдром возникает, когда одна копия гена интактна, а на втором аллеле имеются нонсенс- или мутации сдвига рамки считывания, кодирующие патогенный белок. Полная потеря активности белка ADAR вызывает эмбриональную летальность [2,5, 13, 19, 27—29].

В большом китайском исследовании Wang W. и соавт. [30] были описаны 23 пациента с САГ из 20 семей (САГ1, САГ2, САГ3, САГ4, САГ6 и САГ7). Средний возраст начала заболевания составил 6 мес, у 83% пациентов дебют заболевания был до 3 лет. Средний возраст на момент последнего наблюдения составлял 8,3 года (от 5 мес до 39 лет). У описанных пациентов с САГ наиболее частыми были неврологические симптомы: дистония, эпилептические приступы, задержка психического развития, двигательные нарушения. Поражения кожи наблюдалось у 61% пациентов (сыпь, похожая на обморожение, ливедо, узелковая эритема и феномен Рейно), микроцефалия — у 48%, низкий рост — у 52%; имелись поражения печени, щитовидной железы (субклинический и клинический гипотиреоз), сердечно-сосудистой системы, легких, почек и суставов. Эпизоды лихорадки неуточненной природы отмечались у 30% больных, повышенная скорость оседания эритроцитов — у 54%, гипокомплементемия — у 36%, положительная реакция на аутоиммунные антитела — у 67% (антитела к ядерным антигенам, антитела к двуспиральной ДНК, ревматоидный фактор, антитела к цитоплазме нейтрофилов). При нейровизуализации чаще наблюдались кальцификация базальных ганглиев, лейкодистрофия и атрофия головного мозга.

В исследовании G. Di Lazzaro и соавт. [31] подробно проанализированы 57 пациентов с патогенными вариантами в гене ADAR. Средний возраст начала заболевания 12 (6—18) мес. У 41% пациентов имелся триггер дебюта заболевания (перенесенная инфекция с лихорадкой или вакцинация). Первыми симптомами были двигательные нарушения (60%), регресс психомоторного развития (60%), дистония (39%), задержка речевого развития (35%), спастичность (19%), повышенная возбудимость (16%), тремор (7%), ригидность (5%), атетоз (5%) и атаксия (5%). Течение заболевания было непрогрессирующим у 48% пациентов и прогрессирующим у 43%; у 1 больного отмечалась полная спонтанная ремиссия. На более поздних стадиях болезни у 92% пациентов развился спастико-дистонический тетрапарез. Продолжительность жизни больных варьировала от 2 до 35 лет. При анализе МРТ головного мозга обнаруживались кальцификация базальных ганглиев и/или изменения в белом веществе у 54% пациентов, ДНПТ — у 24, чаще с патогенными компаунд-гетерозиготными вариантами. Пациенты с гомозиготными вариантами в гене ADAR имели более тяжелые фенотипы, характеризующиеся грубыми неврологическими нарушениями, задержкой психомоторного развития и более ранним возрастом начала заболевания, с признаками диффузной кальцификации и изменениями белого вещества при нейровизуализации. У данных пациентов не было зарегистрировано провоцирующих факторов в дебюте заболевания, отмечалось прогрессирующее течение, что приводило к более тяжелым интеллектуальным расстройствам. Наиболее распространенной причиной заболевания являлся компаунд-гетерозиготный вариант c.577C>G (p.Pro193Ala) — у 31 пациента, у 17 пациентов была обнаружена гетерозиготная мутация c.3019G>C (p.Gly1007Arg), у 7 — гомозиготные варианты.

На сегодняшний день есть первые сообщения об эффективном лечении некоторых пациентов с САГ [32, 33]. Опубликованы результаты первого клинического испытания ингибиторов обратной транскриптазы (ИОТ) при САГ. В исследовании пациенты с мутациями в генах TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, SAMHD1 получали комбинацию из трех ИОТ против вируса иммунодефицита человека-1 (абакавир, ламивудин и зидовудин) в течение 12 мес, был продемонстрирован положительный эффект тройной терапии ИОТ [34]. В настоящее время планируются дальнейшие исследования для определения эффективности ИОТ при САГ и изучения механизма, с помощью которого препараты данной фармакологической группы могут ограничивать нейровоспаление [35]. Учитывая вероятную нейровоспалительную основу патогенеза САГ, в нескольких публикациях описано использование применения ингибиторов янус-киназы при различных интерферонопатиях I типа. При применении руксолиниба наблюдалось значительное улучшение кожных проявлений, связанных с мутациями в гене TREX1, и системного воспаления, вызванного патогенными вариантами гена IFIH1 [36—43]. С другой стороны, число пациентов, получивших лечение на данный момент, очень мало; данные, полученные в ходе клинических испытаний, пока недоступны, и о влиянии таких препаратов на заболевания ЦНС судить трудно. На сегодняшний день имеется только симптоматическое лечение САГ (антиспастические, антидистонические препараты или функциональная нейрохирургия). Растущие знания о механизмах заболевания в настоящее время открывают путь к новым потенциальным методам лечения, нацеленным на молекулярную основу [43].

В данной статье представлены клинические и молекулярно-генетические данные пациентки с САГ 6-го типа, вызванным компаунд-гетерозиготным вариантом гена ADAR.

Пациентка А., 1 год 8 мес, рождена от некровнородственного брака, русского происхождения, от 1-й беременности, протекавшей на фоне герпес-вирусной инфекции, от 1-х срочных родов на 40-й неделе путем метода вакуум-экстракции, массой 3176 г, ростом 40 см, оценка по шкале Апгар 9—10 баллов. Моторное развитие: голову начала уверенно держать с 2 мес, с 3—4 мес — переворачиваться, с 6 мес ползала по-пластунски, до 1 года и 2 мес не сформировала сидение, ползание на четвереньках и ходьбу. Наблюдалась в поликлинике по месту жительства с диагнозом «перинатальная энцефалопатия, двигательные нарушения», получала курсы физиолечения, массажа, нейрометаболической терапии, без эффекта. В 1 год 2 мес ребенок переболел острой респираторной вирусной инфекцией, после чего мать заметила регресс в развитии. Больная была направлена на госпитализацию в психоневрологическое отделение. При рутинной электроэнцефалографии (ЭЭГ) в 1 год 2 мес зарегистрировано периодическое региональное замедление дельта-тета-диапазона в левых теменно-затылочных, задневисочных областях с распространением на контралатеральные области, эпилептической активности не выявлено. Спиральная КТ (СКТ) головного мозга — расширение боковых и III желудочков, обызвествление лентикулостриарных артерий с обеих сторон. Глазное дно без патологии. Выписана с диагнозом «детский церебральный паралич, спастическая диплегия тяжелой степени, значительно выраженные нарушения статодинамических функций. Двигательные нарушения по GMFCS IV уровень. Задержка психомоторного развития».

Видео-ЭЭГ с включением 2-часового дневного сна в 1 год 4 мес: основной ритм по возрасту, при пробе на ритмическую фотостимуляцию выявлялась эпилептиформная активность — низкоамплитудные полиспайки, комплексы спайк-медленная волна в лобно-височных отведениях. Эпилептические приступы не были зарегистрированы. Неврологом заподозрена эпилепсия, назначен карбамазепин, без эффекта.

Пациентка начала проходить реабилитацию с 1 года 5 мес. Осмотр инструктором-методистом по лечебной физкультуре: в положении на спине — асимметричный шейный тонический рефлекс, рефлекс Моро. Руки не центрирует. Положение головы — экстензия. При тракции за руки группируется в конце фазы. Голову на 45° не поднимает, не контролирует. Поворачивается на левый и правый бока. Ротация между грудной клеткой и тазом минимальна. В положении на животе: антигравитационное положение головы контролирует непродолжительное время. Опора на выпрямленные руки — за счет положительного симметричного шейного тонического рефлекса. Не ползает, руки выше средней линии с переносом веса тела не поднимает. Положение сидя на полу удерживает при поддержке за таз, самостоятельно не присаживается. Положение на четвереньках удерживает с посторонней помощью, самостоятельно не встает, голову контролирует. В положение стоя голову удерживает, самостоятельно не встает. Шаги при поддержке за таз, начальный контакт с опорой на передний отдел стопы. Оценка функции верхних конечностей — пассивные движения не ограничены, предметы не захватывает, имеет ограничение в манипуляциях, нуждается в тотальной помощи со стороны. Оценка по шкалам GMFCS V уровень, CFCS III уровень, FMS N-N-N, PhA — перевороты на бок.

Неврологом в 1 год 6 мес назначен наком без значимого эффекта, на фоне баклосана отмечалось снижение тонуса в конечностях.

Неврологический статус в 1 год 8 мес: ребенок в сознании, на осмотр реагирует адекватно. На обращение реагирует, улыбается. Зрительный контакт сохранен. Эмоциональные реакции дифференцированные. Игрушки привлекают. Импрессивная речь — простые просьбы выполняет, сложные грамматические конструкции не понимает. Экспрессивная речь — лепет. Запас навыков самостоятельности ниже возрастной нормы. Невербальный интеллект ниже возрастной нормы. Сон, аппетит нормальные. Общемозговой и менингеальной симптоматики на момент осмотра нет. Голова обычной формы, окружность головы 47 см. Черепные нервы: глазные щели симметричные, движение глазных яблок в полном объеме, нистагма, страбизма нет, конвергенция достаточная. Зрачки округлой формы, равные, реакции зрачков на свет прямая и содружественная живые. Тригеминальные точки при пальпации безболезненные. Лицо симметричное, мимика живая. Слух субъективно сохранен. Язык по средней линии. Небный и глоточные рефлексы живые. Фасцикулярных подергиваний языка нет. Голос звонкий. Двигательная сфера: объем активных и пассивных движений в голеностопных и локтевых суставах ограничен. Спастический тетрапарез, преимущественно в нижних конечностях. Сухожильные рефлексы оживлены, симметричные, рефлекс Бабинского с двух сторон. Брюшные рефлексы живые. Болевая чувствительность сохранена. Тазовые функции не нарушены. Отмечаются дистонические атаки по типу тонического напряжения в конечностях. Самостоятельной ходьбы нет, не ползает, не сидит без поддержки.

Поставлен диагноз «синдром церебрального паралича, спастическая тетраплегия, нарушение моторных функций по GMFCS IV уровень. Гиперкинезы по типу дистонических атак в конечностях. Общая задержка психологического развития с нарушением развития экспрессивной речи». Отменен карбамазепин, добавлен к терапии габапентин с положительным эффектом в виде редукции дистонических атак. Рекомендованы физическая реабилитация и занятия с дефектологом.

МРТ головного мозга в 1 год 8 мес: равномерное легкое расширение наружных и внутренних ликворных пространств (субарахноидальные пространства, борозды, желудочки), определяется умеренное истончение мозолистого тела, вероятно, как проявление атрофических изменений. Минимальный лейкоареоз в области передних рогов боковых желудочков. Определяется повышение сигнала по T2 от белого вещества головного мозга, снижение дифференцировки в латеральных отделах базальных ядер, вероятно, в рамках задержки миелинизации. В области базальных ядер — очаги снижения сигнала в режиме SWAN, вероятно, очаги кальцификации (рис. 1).

Рис1. МРТ головного мозга пациентки с САГ6.

а — (T2, FLAIR, Ax) асимметрия затылочных рогов боковых желудочков, расширение III желудочка; б — (T2, Ax) легкое расширение боковых желудочков, невыраженный лейкоареоз в области передних рогов; в — (T1, Ax) незавершенная миелинизация в латеральных отделах базальных ядер; г — (T2, Ax) расширение III желудочка; д — (T2, cor) расширение внутренних и наружных ликворных пространств; е — (T1, Sag) истончение мозолистого тела; ж — (T2, Ax) расширение субарахноидальных пространств, борозд; з — (Ax, 3D, SWAN) очаги выпадения сигнала в области базальных ядер с обеих сторон, вероятно, очаги кальцификации.

После проведения панельного секвенирования выявлены варианты с неизвестной клинической значимостью в компаунд-гетерозиготном состоянии в гене ADAR: c.2304G>A (p.Trp768*) и c.577С>G (p.Pro193Ala). После анализа сегрегации в семье методом секвенирования по Сэнгеру у пробанда подтверждено наличие компаунд-гетерозиготного состояния в гене ADAR, родители являются гетерозиготными носителями одного из выявленных вариантов. Выставлен молекулярный диагноз: САГ6, ассоциированный с компаунд-гетерозиготными вариантами c.577С>G (p.Pro193Ala) и c.2304G>A (p.Trp768*) в гене ADAR.

Осмотр невролога в 3 года: значительное уменьшение дистонических атак. Проведена СКТ головного мозга: нерезко выраженная вентрикуломегалия, индекс передних рогов 36, индекс Эванса 30, III желудочек размером 12 мм, IV желудочек размером 14 мм. Определяется симметричная кальцификация (точечного/сливного характера) базальных ядер (скорлупа, бледный шар). Мозолистое тело равномерно умеренно истончено во всех отделах (рис. 2).

Рис. 2. СКТ головного мозга пациентки с САГ6.

а — симметричная кальцификация (точечного/сливного характера) базальных ядер; б — симметричная кальцификация (точечного/сливного характера) базальных ядер, легкое расширение желудочков мозга.

В мировой литературе есть немногочисленные публикации с описанием пациентов с САГ6. В 2010 г. в исследовании 26 случаев САГ сообщалось, что в 46% случаев наблюдались признаки СКВ, такие как тромбоцитопения, лейкопения, антинуклеарные антитела и эритематозные поражения [44, 45]. В китайском исследовании описан пациент с САГ6, у которого начало заболевания было в возрасте 3 лет и сопровождалось сыпью, похожей на обморожение, цитопенией, эпилепсией, повышением антител к ядерным антигенам и антител к двуспиральной ДНК, гипокомплементемией, была ошибочно диагностирована СКВ. Однако традиционное лечение было неэффективным. Позже был диагностирован САГ6 с помощью молекулярно-генетических методов диагностики [30]. В публикациях G. Rice и соавт. [13, 14] описаны 12 пациентов из 8 семей, которые имели биаллельные варианты в гене ADAR. В этих семьях все родители имели гетерозиготные варианты. У 2 неродственных пациентов обнаружен de novo вариант c.3019G>A (p.Gly1007Arg), данный вариант ранее был описан как патогенный. Из 9 различных патогенных вариантов в гене ADAR чаще наблюдался c.577C>G (p.Pro193Ala) в компаунд-гетерозиготном состоянии [13].

В 2014 г. описаны 9 пациентов в возрасте от 9 до 18 мес с острым началом тяжелой генерализованной дистонии после лихорадки, при этом до дебюта дистонии большинство больных имели нормальное развитие. У пациента с компаунд-гетерозиготой c.577C>G (p.Pro193Ala)+c.2615T>C (p.Ile872Thr) в возрасте 9 мес через 2 нед после кожных высыпаний при ветряной оспе развились тремор, генерализованная дистония с формированием ригидности, потеря моторных навыков, васкулит на стопах после 2-летнего возраста. В 9 мес при проведении СКТ головного мозга была отмечена симметричная кальцификация в скорлупе и хвостатом ядре. У пациента с компаунд-гетерозиготой c.518 A>G (p.Asn173Ser)+c.2515delA (p.Thr839Profs*6) на фоне легкой общей задержки развития после бронхиолита в возрасте 9 мес развилась острая, быстро прогрессирующая дистония конечностей; на МРТ головного мозга отмечались умеренная церебральная атрофия и повышенный сигнал в белом веществе. Двое братьев с компаунд-гетерозиготой c.577C>G (p.Pro193Ala)+c.1630C>T (p.Arg544*) в 10 и 11 мес перенесли инфекционное заболевание с лихорадкой, после чего в течение 2—4 нед произошел регресс развития (на момент начала заболевания оба ребенка самостоятельно ходили с опорой и начинали говорить отдельные слова). У одного брата развилась тяжелая дистония конечностей, у другого — отмечались двигательные нарушения, более выраженные в верхних конечностях, и отсутствовала экспрессивная речь. СКТ головного мозга в возрасте 1 года не выявила патологических изменений, в возрасте 13 лет появилась кальцификация в базальных ганглиях. Пациент с компаунд-гетерозиготой c.577C>G (p.Pro193Ala)+c.2565_2568del (p.Asn857Ala fs*17) в возрасте 16 мес после кишечной инфекции в течение 2 нед перестал ходить, пользоваться руками, затем развились спастичность и ригидность, кальцификация базальных ганглиев выявлена на СКТ головного мозга только в возрасте 5 лет. У пациента с компаунд-гетерозиготой c.577C>G (p.Pro193Ala)+c.3556A>G (p.Lys1186Glu) в возрасте 18 мес наблюдался регресс моторных навыков через 2 нед после лихорадки, сопровождающейся сыпью и покраснением глаз. В течение 4 нед развилась генерализованная дистония, состояние пациента стабилизировалось только через 6 нед, через 4 мес наблюдалось некоторое клиническое улучшение. При проведении МРТ головного мозга выявлен повышенный сигнал в режиме T2 и FLAIR в глубоком белом веществе. У пациента с гетерозиготной мутацией c.3019G>A (p.Gly1007Arg) после периода нормального развития в возрасте 5 лет наблюдалась прогрессирующая дистония в течение нескольких месяцев, двусторонняя кальцификация базальных ганглиев; у сводной сестры по отцовской линии имелось постепенное ухудшение состояния в течение нескольких лет (ходила на пальцах стоп в 3 года, к 7 годам нуждалась в поддержке при ходьбе, к 12 годам передвигалась в инвалидном кресле). У пациента с компаунд-гетерозиготой c.577C>G (p.Pro193Ala)+c.2647_2648dup (p.Val884Ser fs*12) в возрасте 14 мес развилась атаксия, через 3 мес он не мог уже сидеть, через 1 нед произошло спонтанное выздоровление (он встал и начал ходить), однако еще через 3 дня отмечалось быстро прогрессирующее ухудшение состояния с развитием тяжелой дистонии конечностей [19].

В исследовании Y. Crow и соавт. [20] проводился скрининг генов, связанных с САГ, у детей с неуточненной спастической параплегией. Выявлен пациент с САГ6: мальчик родился у некровных родителей испанского происхождения, начало ходьбы и произнесение первых слов — в возрасте 12 мес. В 2 года ребенок стал запинаться, падать, появилась ходьба на пальцах стоп; в 5 лет уже не мог самостоятельно ходить (GMFCS III—IV уровень). Психическое развитие соответствовало возрасту. В неврологическом статусе: нижний спастический парапарез, клонус стоп, рефлекс Бабинского, спастическая диплегическая походка. Исследование крови, ЦСЖ, МРТ головного мозга и позвоночника, ЭНМГ — без патологических изменений. Показатель интерферона-α 16,8 пг/мл был зарегистрирован в возрасте 4 лет. Полное секвенирование экзома выявило гетерозиготную мутацию c.3019G>A (p.Gly1007Arg) в гене ADAR. Данная мутация наблюдалась у пациентов с фенотипом классического САГ, ДНПТ и СНД с дистонией.

В Индии описаны 3 ребенка с микроцефалией, задержкой психического развития, дистонией, дисхроматозом на тыльной стороне конечностей, веснушками на лице с младенчества, указывающими на САГ и СНД. При проведении полноэкзомного секвенирования выявлены компаунд-гетерозиготные варианты в гене ADAR (компаунд-гетерозиготная мутация c.2271—3A>G+c.578C>T (p.Pro193Leu), c.577C>G (p.Pro193Ala)+c.1314C>A (p.Tyr438Ter) [13, 46, 47].

В Европе описаны брат и сестра с САГ6. У девочки было нормальное психомоторное развитие до 1 года, далее после легкой респираторной инфекции с лихорадкой и генерализованной экзантемой произошел регресс навыков: утратились самостоятельная ходьба и ползание, перестала удерживать голову, появились тремор, опистотонус, в дальнейшем развились спастический тетрапарез, генерализованная дистония, атетоз, тугоухость. При обследовании на ЭЭГ, СКТ и МРТ головного мозга с ангиографией патологии не обнаружено. В 3 года — микроцефалия, задержка физического развития, психическое развитие соответствовало возрасту. В связи с подозрением на леводопа-чувствительную дистонию назначен наком в течение нескольких месяцев, без эффекта, после проведения секвенирования генов, связанных с дистонией, диагноз был исключен. В возрасте 14 лет на МРТ головного мозга выявлялась умеренная церебральная атрофия с ДНПТ и гипоплазией мозолистого тела. Когнитивное развитие не нарушено, но имелась выраженная дизартрия. У мальчика психомоторное развитие было нормальным до 2 лет 2 мес, после перенесенной пневмонии внезапно развились тремор и атаксия, эпизоды беспокойства, утратилась самостоятельная ходьба. МРТ головного мозга, ЭЭГ, анализ ликвора без патологии. Пациент полностью выздоровел в течение 2 нед после появления симптомов, в 2 года 10 мес неврологическое обследование не выявило отклонений. После проведения панельного секвенирования был определен компаунд-гетерозиготный вариант c.1A>G (p.Met?) и c.577C>G (p.Pro193Ala) в гене ADAR у обоих пациентов (оба родителя являлись носителями одной из двух мутаций). Мутация c.577C>G (p.Pro193Ala) описана как наиболее распространенный патогенный вариант при САГ6 [13, 48].

Как и в большинстве ранее зарегистрированных случаев, у нашей пациентки был выявлен один из патогенных вариантов c.577C>G (p.Pro193Ala) в гене ADAR, вторая мутация c.2304G>A (p.Trp768*), вызывающая остановку синтеза белка, ранее не описана в мировой литературе. В клинической картине у больной с ранним началом заболевания в возрасте 1 года 2 мес после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции отмечены регресс моторного развития и прогрессирование болезни с развитием спастической тетраплегии, нарушения речевого развития и дистонических атак; признаков СКВ не наблюдалось; зарегистрированы нейровизуализационные признаки в виде диффузных атрофических изменений и кальцификации базальных ядер.

Клиническая картина состояний, связанных с мутациями в гене ADAR, часто бывает тяжелой, с грубыми двигательными расстройствами и крайне неоднородной. Не существует четкого стандарта клинической диагностики САГ, что приводит к ошибочному диагнозу и несвоевременному лечению. В неврологической практике у детей с дискинетической, дистонической и атактической формами детского церебрального паралича нужно проводить дифференциальную диагностику с наследственным заболеванием, возможно, в первую очередь с САГ, если отмечается инфекционный триггер болезни. Ожидаемая в перспективе терапия принесет большую пользу на ранних стадиях заболевания, что делает своевременную молекулярно-генетическую диагностику чрезвычайно важной у данных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.