Факторы роста PDGF-AA, PDGF-BB и BDNF как потенциальные дифференцирующие биомаркеры монополярной и биполярной депрессии

Патогенез депрессивных расстройств отличается сложностью и многофакторностью. Наряду с доминирующей ранее гипотезой моноаминовой дисрегуляции, в настоящее время особое внимание уделяется роли процессов иммуновоспаления и нарушению нейропластичности [1—3]. Известно, что хроническое нейроиммуновоспаление характеризуется дегенерацией нервной ткани головного мозга, нарушением функционирования гематоэнцефалического барьера, что сопровождается изменениями концентраций потенциальных биомаркеров, в том числе периферических [4]. Ряд иммунологических показателей, нейротрофических факторов и белков повреждения нервной ткани может быть использован как маркеры для объективизации клинического состояния пациентов с депрессивными расстройствами, оценки риска развития депрессии, качества и полноты редукции психопатологической симптоматики, а также для прогноза эффективности антидепрессивной терапии [5—9].

Несмотря на многочисленные клинические и биологические исследования аффективной патологии, наибольшие трудности в контексте ранней диагностики и назначения оптимального и своевременного лечения возникают в случае расстройств биполярного спектра [10]. Дифференциация между биполярной и монополярной депрессией является важным аспектом современной психиатрической науки и практики из-за различий в клиническом прогнозе и стратегиях лечения, а также в силу сложности ранней диагностики биполярного аффективного расстройства (БАР). Существует незначительное количество работ с применением объективных нейробиологических маркеров. В ряде исследований представлены данные, согласно которым для дифференциации между биполярной и униполярной депрессией или между БАР и другими психическими расстройствами можно успешно использовать прогностические модели биомаркеров, основанные на методах нейровизуализации и протеомном профилировании крови [11—13]. Различные нейротрофические и тромбоцитарные факторы гипотетически могут быть использованы как надежные прогностические переменные дифференциальной диагностики биполярной депрессии. Нейротрофическая гипотеза депрессии в значительной степени основана на корреляции между более низкими уровнями BDNF и более высоким риском развития депрессивных расстройств, потерей нейронов и кортикальной атрофией [14—16]. Также из ряда исследований известно, что антидепрессивная терапия увеличивает высвобождение BDNF [16]. Что касается PDGF, то он принимает участие в глутаматергической нейротрансмиссии через ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающего N-метил-D-аспартат (NMDA), которая играет роль в патофизиологии аффективных расстройств [16]. В работе Y. Zheng и соавт. [17] показано, что такие нейротрофические факторы, как FGF-2, NGF, IGF-1 и VEGF, в периферической крови продемонстрировали стабильный дискриминантный потенциал при униполярной и биполярной депрессии.

В ряде исследований было установлено, что BDNF и PDGF обладают схожими функциями, участвуя в стимуляции дифференцировки нейронов, обладают антиапоптотической активностью и принимают участие в долговременной потенциации нейронов. Тем не менее на данный момент недостаточно исследований, в которых бы концентрации BDNF и PDGF рассматривались как маркеры дифференциальной диагностики аффективных расстройств [18].

Цель исследования — установить межгрупповые различия и выявить прогностическую ценность биологических маркеров PDGF-AA, PDGF-BB и BDNF у пациентов с монополярной и биполярной депрессией.

В исследование были включены 79 пациентов (22 мужчины, 56 женщин, средний возраст 48 [34; 57] лет), которые были разделены на две группы: с депрессией в рамках БАР (n=35) и монополярной депрессией (n=44). Формирование групп и клиническая верификация диагноза выполнены на базе отделения аффективных состояний НИИ психического здоровья Томского НИМЦ при поступлении в отделение, все исследования проводились до начала лекарственной терапии.

Критерии включения: возраст 20—55 лет, добровольное информированное согласие, диагноз из рубрики «расстройство настроения» МКБ-10 — БАР (F31), депрессивный эпизод (F32), рекуррентное депрессивное расстройство (F33).

Критерии исключения: выраженные органические нарушения головного мозга, умственная отсталость, черепно-мозговые травмы любой степени тяжести, сопутствующие неврологического заболевания, а также отказ от участия в исследовании.

Клиническая оценка состояния пациентов осуществлялась с помощью психометрических инструментов: шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS-17) и шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HARS). У всех пациентов производился забор крови из локтевой вены в пробирки фирмы BDVacutainer. Концентрацию исследуемых биологических веществ в сыворотке крови определяли на мультиплексных анализаторах Magpix и Luminex 200 («Luminex», США) с использованием технологии xMAP (ЦКП «Медицинская геномика», Томский НИМЦ) и панели HNDG3MAG-36K («Merck», Германия). Конечные результаты выражали в нг/мл.

Статистический анализ выполнен посредством программы R версия 4.3.0, использовались критерии Шапиро—Уилка, Манна—Уитни, различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Для построения предиктивной модели использовалось машинное обучение — метод опорных векторов.

В результате анализа социально-демографических данных было обнаружено, что исследуемые группы пациентов были сопоставимы по полу (p=0,130) и возрасту (p=0,661). Клиническая психометрическая оценка не показала статистически значимых межгрупповых различий по выраженности депрессивной симптоматики (p=0,691), тяжести тревожных проявлений (p=0,091) (табл. 1).

Таблица 1. Социально-демографические и клинические данные пациентов с монополярной и биполярной депрессией

При исследовании концентрации факторов роста в сыворотке крови было обнаружено, что содержание тромбоцитарных факторов роста PDGF-AA и PDGF-BB в группе пациентов с биполярной депрессией статистически значимо выше (p<0,001), чем у пациентов с монополярной депрессией. Уровень BDNF, наоборот, статистически значимо выше (p=0,049) у пациентов с монополярной депрессией (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация факторов роста в сыворотке крови у пациентов с монополярной и биполярной депрессией

Дальнейший анализ проводился с построением предиктивной модели с применением метода опорных векторов. При построении модели производилась оценка с использованием различных видов ядер — линейного, гауссова, сигмоидного. Обучение алгоритма проводилось на выборках различного объема — 10, 30, 50, 70, 90% от начальных данных. На выборке каждого из объемов модель обучалась 1000 раз, после обучения рассчитывались средние значения чувствительности и специфичности и их среднее квадратичное отклонение. Наилучшие результаты были получены при следующем разделении данных: 70% на обучение, 30% для тестирования модели. При данных объемах выборок значения чувствительности и специфичности составили 0,96±0,06 и 0,95±0,05 соответственно (рис. 1).

Рис.1. ROC-кривая для предиктивной модели.

Основываясь на всех трех исследуемых параметрах, наблюдается достаточно четкое разделение пациентов в зависимости от нозологии по трем биологическим маркерам, что указывает на их высокую прогностическую ценность для дифференциальной диагностики (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Проекция результатов измерений BDNF, PDGF-AA, PDGF-BB у пациентов с аффективными расстройствами в пространстве трех переменных.

Проведенное исследование продемонстрировало, что монополярная и биполярная депрессии характеризуются различными уровнями концентрации BDNF, PDGF-AA, PDGF-BB в сыворотке крови, что позволяет предположить их биологические и патофизиологические различия. Согласно полученным результатам, уровень BDNF был значительно выше у пациентов с монополярной депрессией, чем у пациентов с биполярным аффективным расстройством, что согласуется с данными литературы [19—21], однако требует дополнительного детального рассмотрения на молекулярном и структурном уровнях. В пользу таких исследований свидетельствуют некоторые работы последних лет, в которых в качестве альтернативы зрелой форме BDNF используется его pro-пептид, образующийся в результате протеолитического созревания pro-BDNF в клетке [22]. Также, согласно G. Zhao и соавт. [23], возможно использование соотношения зрелой формы BDNF к pro-BDNF в качестве маркера дифференциальной диагностики. Существуют также данные, согласно которым pro-BDNF, mBDNF и BDNF связаны с гомеостазом, и что снижение BDNF, наблюдаемое при депрессии, может быть связано с нарушением этого процесса [24]. Пониженные уровни BNDF также могут свидетельствовать о большем вовлечении мозговых структур в процесс нейровоспаления у пациентов с биполярной депрессией, что также подтверждается данными нейровизуализации [25, 26], требующими дополнительных исследований в этом направлении. Что касается факторов роста тромбоцитов, то оба димера — PDGF-AA, PDGF-BB — показали значительное повышение в случае биполярной депрессии по сравнению с монополярной депрессией, что согласуется с результатами K. Idemoto и соавт. [27]. Однако исследований, которые бы изучали факторы роста тромбоцитов как потенциальные маркеры дифференциальной диагностики аффективных расстройств, почти не проводилось, несмотря на активное изучение участия PDGF в патогенезе депрессии [28]. Исключением можно считать работу S. Kittel-Schneider и соавт. [29], в которой было продемонстрировано, что особенное значение для разделения униполярной и биполярной депрессии могут иметь 2 из исследованных 105 аналитов, а именно PDGF-BB и тромбоспондин-1 (TSP-1).

Полученные результаты, вероятно, могут быть связаны с более серьезными поражениями миелиновых оболочек нервной ткани и более выраженным нейровоспалением у пациентов с биполярной депрессией, в ответ на которое повышается синтез PDGF. Это соотносится с предположением M. Stampanoni Bassi и соавт. [30] о том, что данный маркер может служить показателем компенсаторных реакций головного мозга после травмы. Одним из механизмов, подтверждающих данную гипотезу, может быть нейропротективный эффект, который оказывает PDGF посредством ингибирования токов, вызванных N-метил-d-аспартатом (NMDA) в нейронах гиппокампа и коры, в ответ на повышение уровня внеклеточного глутамата, приводящего к нейровоспалению. Существует также еще один механизм, связывающий факторы роста тромбоцитов и процесс нейровоспаления посредством воздействия на перициты. Известно, что перициты являются важными производителями цитокинов во время воспалительных состояний и стимуляции PDGF-BB, который может модулироваться секретом перицитов [31]. Помимо этого, перициты ингибируют экспрессию молекул, вызывающих увеличение инфильтрации иммунных клеток [32]. Таким образом, можно предположить, что PDGF является потенциальным маркером для дифференциальной диагностики аффективных расстройств.

Исследование концентрации нейротрофического фактора мозга и тромбоцитарного фактора роста показывает статистически значимые различия данных показателей в случае монополярной и биполярной депрессии, что может быть потенциально использовано в качестве прогностических биомаркеров дифференциальной диагностики в соответствующих клинических случаях, но для построения более точной модели следует расширить объем выборки, а также включить в исследование молекулярно-генетические методы. Применение методов машинного обучения помогает строить более точные предиктивные модели, что является преимуществом в создании диагностических панелей для дифференциальной диагностики аффективных расстройств.

Исследование осуществлено в соответствии с бюджетным финансированием ГЗ 075-00712-24-00 в рамках комплексной темы НИР «Биопсихосоциальные механизмы патогенеза и клинического полиморфизма, адаптационный потенциал и предикторы эффективности терапии у больных с психическими и поведенческими расстройствами в регионе Сибири», регистрационный номер 122020200054-8.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.