Спинальная мышечная атрофия (СМА) — орфанное наследственное заболевание, характеризующееся дегенерацией передних рогов спинного мозга и двигательных ядер нижнего отдела ствола головного мозга, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и атрофии. Когнитивная сфера не затрагивается. СМА 5q — одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных нервно-мышечных заболеваний. Распространенность проксимальной формы СМА составляет 1 случай на 6—10 тыс. новорожденных [1]. Данные по распространенности заболевания в РФ отсутствуют. Частота носительства заболевания 1/40—1/50 в популяции в целом [2]. До появления патогенетической терапии диагноз СМА означал утрату возможности выздоровления и неуклонное ухудшение моторных функций, снижение качества жизни и в итоге неминуемую раннюю смерть пациента [3].
Развитие СМА обусловлено мутациями в гене выживаемости мотонейронов (англ.: survival motor neuron) SMN1, который кодирует белок SMN, расположенный на 5-й хромосоме в локусе 5q12.2-q13.3. Ген относительно небольшой, состоит из 9 экзонов. Как правило, имеются две копии SMN1, полученные по одной от каждого из родителей, однако около 5—8% людей имеют более одной копии гена SMN1 на 1-й аллели. Ген SMN1, не имеющий мутаций, кодирует полноразмерный белок SMN, который состоит из 294 аминокислот. Для клинического проявления СМА 5q необходимо, чтобы в обеих копиях гена SMN1 (в 2 аллелях) имелась мутация, поэтому заболевание относят к аутосомно-рецессивным. Наличие мутаций в гене SMN1 приводит к уменьшению количества белка SMN или изменению его функциональных свойств, так как мРНК кодирует укороченный белок SMN, который быстро разрушается. Дефицит белка SMN в свою очередь приводит к дегенерации мотонейронов и развитию прогрессирующей мышечной атрофии.
Самой частой мутацией в гене SMN1 является делеция экзонов 7 и/или 8 в гомозиготном состоянии, частота таких вариаций составляет 95% от общего количества. Более редким состоянием является точковая мутация в гене SMN1, сочетание делеции экзонов 7 и/или 8 на одной аллели и точковой мутации на другой аллели (компаунд-гетерозиготное состояние) встречается только у 5% больных, а сочетание двух точковых мутаций в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии встречается крайне редко [3—5].
Ген SMN1 имеет псевдоген SMN2 с переменным количеством копий, варьирующим от 1 до 6 [6]. Псевдоген SMN2 отличается от гена SMN1 пятью нуклеотидами в последовательности ДНК, в экзоне 7 имеется замена C→T, которая влияет на сплайсинг гена, приводящего к вырезанию экзона 7, поэтому образующийся белок SMN нестабилен и быстро разрушается (приблизительно 90% от всего синтезируемого с этого гена белка). От 10 до 20% транскриптов, образованных при транскрипции гена SMN2, включают экзон 7 и кодируют полноразмерный функциональный белок SMN [7]. У пациентов с СМА это обеспечивает достижение концентрации белка SMN, достаточной для предотвращения летальности, но недостаточной для полной компенсации его отсутствия.
По клинической картине СМА традиционно классифицируются по типам от 0 до 4 в зависимости от возраста начала и клинического течения. СМА 3-го типа, или болезнь Кугельберга—Веландер, составляет 26,5% случаев с клиническим дебютом в возрасте 2—18 лет и имеет более доброкачественное течение по сравнению с 1-м и 2-м типами СМА, проявляется с 1,5—2 лет. Постепенно развивается слабость в проксимальных, а затем в дистальных отделах конечностей, медленно утрачиваются двигательные навыки. Нарушение самостоятельной ходьбы отмечается в возрасте 10—12 лет [8].
Клинический диагноз основывается на клинической картине (слабость симметричных проксимальных мышц, поражение нижних конечностей в большей степени, чем верхних), а также данных электромиографического обследования, при котором выявляются синхронизированные потенциалы фасцикуляций. Диагноз подтверждается выявлением мутаций в гене SMN1 в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
Ранее лечение СМА было неспецифическим, но в настоящее время на территории РФ доступны новые методы патогенетической терапии нусинерсеном и рисдипламом, а также этиологическая терапия онасемногеном абепарвовеком. В декабре 2016 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) зарегистрировало первый препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида (нусинерсен, Спинраза) для лечения детей и взрослых с СМА 5q. Препарат позволил изменить естественное течение заболевания, минимизируя моторные нарушения при своевременно начатом лечении [8, 9]. В России нусинерсен одобрен в августе 2019 г. и включен в клинические рекомендации как препарат для патогенетической медикаментозной терапии до и после манифестации СМА 5q [10]. Для достижения лучшего клинического ответа рекомендовано начинать патогенетическую терапию сразу после постановки диагноза.
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, который модифицирует сплайсинг гена SMN2, чтобы увеличить выработку нормального полноразмерного белка выживаемости двигательных нейронов, который недостаточен при СМА. Механизм действия нусинерсена основан на активации выключенного экзона 7 гена SMN2. Связываясь с интронным сайленсером сплайсинга, расположенным в интроне 7 пре-мРНК, нусинерсен вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохранной функциональной активностью [11]. Высокая эффективность патогенетического лечения возможна не только при инициации в детском возрасте, но и в старшем возрастном периоде, независимо от длительности естественного течения заболевания и от момента манифестации симптомов заболевания [11, 12].
Рисдиплам представляет собой низкомолекулярный модификатор сплайсинга SMN2, который связывается с двумя сайтами в премессенджерной РНК SMN2, тем самым корректируя дефицит сплайсинга SMN2, что приводит к увеличению уровня полноразмерного белка SMN. Рисдиплам одобрен для лечения СМА у детей и взрослых. Онасемноген абепарвовек представляет собой рекомбинантный аденоассоциированный вирусный вектор, содержащий комплементарную ДНК, кодирующую нормальный белок SMN1, механизм действия которого основан на замене мутировавшего гена SMN1 на нормальный SMN1. Возможность применения ограничена ранним возрастом и весом ребенка [6—8, 12].
В качестве примера эффективного лечения с применением патогенетической терапии пациента с диагнозом СМА 3-го типа приводим следующее наблюдение.
Клиническое наблюдение
Больной К., 20 лет, поступил 14.09.20 в отделение неврологии ГБУЗ НСО ГНОКБ с жалобами на выраженную мышечную слабость в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей, нарушение походки, невозможность самостоятельного передвижения более 50 м, затруднения при длительном пребывании в вертикальном положении (свыше 10 мин стоя и более 30 мин сидя).
Родился от 1-й беременности, протекавшей на фоне угрозы невынашивания в I—III триместре, анемии. Роды в срок с преждевременным отхождением вод. Выписан из роддома с диагнозом энцефалопатии гипоксически-ишемического генеза. Раннее развитие соответственно возрасту.
Анамнез заболевания: первые проявления заболевания — в возрасте 5 лет родители отмечают снижение двигательной активности. В 6 лет — слабость, утомляемость, ограничение подвижности в ногах при выполнении физических нагрузок. Проведенная ДНК-диагностика позволила исключить прогрессирующие мышечные дистрофии Эрба—Ротта, Дюшенна, Беккера. В возрасте 9 лет предположено наличие СМА. Была проведена ДНК-диагностика, выявлена гомозиготная делеция экзона 7 SMN1, подтвержден диагноз СМА 3-го типа (болезнь Кугельберга—Веландера). В связи с появлением возможности патогенетической терапии в 2019 г. проведено исследование количества копий экзонов 7—8 генов SMN1 и SMN2 методом MLPA. В результате у обследуемого зарегистрировано 0 копий экзона 7 и 1 копия экзона 8 гена SMN1, 4 копии экзона 7 и 3 копии экзона 8 гена SMN2. Слабость в ногах продолжала нарастать, появились слабость и атрофия мышц рук, плечевого пояса, нарушение походки. Стал передвигаться с помощью опоры.
Данные объективного обследования: масса тела 68 кг, рост 172 см. Состояние пациента по основному заболеванию средней тяжести. Левосторонняя грудопоясничная деформация позвоночника 2-й степени (Thiv—ThXI, 19°; ThXI—LIII, 17°), субкомпенсированная форма с углом ротации 8°, сгибательные контрактуры коленных суставов, сгибательные контрактуры тазобедренных суставов, плосковальгусная установка стоп.
Неврологический статус: активные движения в руках, ногах ограничены вследствие парезов. Пассивные движения сохранены в полном объеме. Сила мышц в плечевом поясе: поднимает руки выше 90° по отдельности, в руках проксимально 3 балла, дистально в сгибателях, разгибателях кистей по 4 балла, в сгибателях предплечья 4 балла, в разгибателях 1 балл, в ногах проксимально с обеих сторон по 2 балла, дистально в тыльных сгибателях 3 балла, в подошвенных мышцах 4 балла. Мышечный тонус в руках, ногах проксимально снижен. Сухожильные и периостальные рефлексы с рук (с бицепса, трицепса, карпорадиальный симметрично снижены), с ног — коленный снижен, D=S, ахиллов резко снижен, D=S. Патологических рефлексов нет. Менингеальных симптомов нет. Нарушение чувствительности нет. Пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно с двух сторон, пяточно-коленную не выполняет вследствие пареза. Нарушения функции тазовых органов нет. Оценка по шкале Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) 11 баллов (снижение в основном за счет контрактур в мышцах нижних конечностей, области таза, грудной клетки и поясничного отдела позвоночника, двустороннего вывиха головок бедренных костей). Значения по шкале Revised Upper Limb Module (RULM) 26 баллов (основное снижение баллов было при подъеме рук над головой и при задачах с весами в 500 г и 1 кг).
На основании клинических данных и результатов дополнительных исследований пациенту выставлен диагноз: СМА 3-го типа (Кугельберга—Веландера), синдром периферического тетрапареза в руках 3 балла, в ногах до 1—2 баллов.
С появлением патогенетической терапии появилась потенциальная возможность замедлить или даже остановить прогрессирование СМА 5q, повысить качество жизни пациентов благодаря улучшению моторных функций, уменьшению социальной дезадаптации. Однако реальный эффект таргетной терапии зависит от ряда факторов, в первую очередь от количества копий гена SMN2. Увеличение количества копий гена SMN2 у пациентов с более мягким течением СМА может быть обусловлено генной конверсией посредством полного или частичного копирования гена SMN2 в теломерную часть и способно смягчать тяжесть течения заболевания у больных. Решение консилиума врачей Новосибирской области инициировать патогенетическую терапию было поддержано специалистами Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова. Назначение онасемногена абепарвовека у данного пациента не рассматривалось, поскольку возможность его применения ограничена младенческим возрастом. Возможность применения рисдиплама была невозможна, так как на момент инициации лечения препарат не был зарегистрирован на территории РФ. Решение применения нусинерсена у пациента К. было обусловлено несколькими факторами: наличием достаточного количества копий псевдогена SMN2 (4 копии экзона 7 и 3 копии экзона 8 гена SMN2); таргетным действием препарата непосредственно в ЦНС; технической возможностью интратекального введения нусинерсена; наличием регистрации препарата на территории РФ.
15.09.20 инициирована терапия нусинерсеном, введена первая доза (2,4 мг/мл — 5 мл) препарата интратекально, 29.09.20 (14-й день) в стандартной (2,4 мг/мл — 5 мл) дозировке, 13.10.20 (28-й день) также 5 мл нусинерсена, 17.11.20 (63-й день) продолжено введение препарата в стандартной (2,4 мг/мл — 5 мл) дозировке, все процедуры перенес удовлетворительно.
До начала таргетной патогенетической терапии больной с трудом был способен к самостоятельному передвижению, самообслуживание сильно ограниченно. Вставал со значительным усилием при помощи родных. Уже после второго введения препарата нусинерсен пациент был способен сидеть без опоры длительное время; значимо улучшилась способность к самостоятельному передвижению, однако самообслуживание все еще было ограниченно. Самостоятельно встает с усилием.
В неврологическом статусе после введения 4-й поддерживающей дозы препарата (16.11.20) произошли значительные положительные изменения. Активные движения правой рукой выполняет в полном объеме, объем активных движений левой рукой снижен за счет пареза, в ногах объем движений снижен в проксимальных отделах за счет пареза. Пассивные движения сохранены в полном объеме. Мышечный тонус в руках, ногах диффузно снижен. Сила мышц в плечевом поясе: поднимает руки выше 90° по отдельности, в руках проксимально 3 балла, дистально в сгибателях, разгибателях кистей 4 балла, в сгибателях предплечья 4 балла, в разгибателях 3 балла. В ногах проксимально по 2 балла, дистально в тыльных сгибателях 3 балла, в подошвенных мышцах 4 балла. Сухожильные и периостальные рефлексы с рук снижены, D=S, с ног — коленный снижен, ахиллов резко снижен, D=S. Это сделало возможным самостоятельное передвижение, дистанция самостоятельной ходьбы более 50 м без отдыха. Способен самостоятельно ложиться и вставать, чистить зубы, держать столовый прибор. В течение 4 мес отмечает улучшение двигательной активности в виде более активной мелкой моторики, субъективное уменьшение трудностей при вставании с кровати.
В дальнейшем поддерживающая терапия Спинразой проводилась с регулярностью 3 раза в год (каждые 4 мес) в стандартной (2,4 мг/мл — 5 мл) дозировке, нежелательных явлений не отменено. Значительно улучшились функции рук и ног, динамика нарастания мышечной силы в руках и ногах представлена на рис. 1 и 2. Пациент в течение 1-го года введения препарата стал самостоятельно принимать вертикальную позу, пытаться пройти несколько шагов, улучшение функции руки выражалось не только в увеличении силы, но и в расширении возможности производить сложные моторные акты, используя мелкие мышцы кисти. Постепенно улучшилась способность к передвижению и самообслуживанию — проходит более 100 м без отдыха. Способен самостоятельно вставать, поворачиваться с боку на бок, мыть посуду, завязывать шнурки.
После введения 10-й поддерживающей дозы Спинразы (06.11.22) больной способен самостоятельно вставать, поворачиваться с боку на бок, длительно ходить и находиться в вертикальном положении, принимать душ без посторонней помощи.
К моменту введения 13-й поддерживающей дозы (01.11.23) больной стал проживать самостоятельно, справляться с такими бытовыми задачами, как мытье посуды, приготовление пищи, использование различных бытовых приборов (стиральная машина, микроволновая печь и др.). Динамика мышечной силы в руках и ногах, а также оценки по шкале HFMSE представлены на рис. 1—3.
Рис. 1. Динамика прогрессии мышечной силы в руках, баллы.
Рис. 2. Динамика прогрессии мышечной силы в ногах, баллы.
Рис. 3. Динамика показателей расширенной шкалы HFMSE, сумма баллов.
Обсуждение
Достижения в области терапии СМА, модифицирующей течение заболевания, привели к увеличению распространенности СМА: 1/3 пациентов со СМА теперь составляют взрослые. Несмотря на растущее число взрослых пациентов, консенсус по лечению СМА 5q сосредоточен прежде всего на педиатрической популяции. Однако бремя заболевания при СМА у взрослых сильно различается, соответственно и подход к лечению должен быть адаптирован к их потребностям. Мультидисциплинарная помощь остается лучшим подходом к лечению СМА у взрослых [11, 13, 14]. Больные СМА нуждаются в комплексном ведении: попечительской помощи, диетическом питании, поддерживающем лечении (фармакотерапия и немедикаментозные восстановительные методы физиотерапии, кинезитерапии) [11, 14].
Постоянно совершенствуются современные методы диагностики и патогенетической терапии курабельных наследственных заболеваний, к которым относится и СМА 5q. Еще несколько лет назад комплексное лечение больных СМА включало лишь поддерживающую терапию (фармакотерапию и физиотерапию, кинезитерапию), нутритивную поддержку и сохранение витальных функций дыхания и глотания. Доказательством перспективности патогенетической терапии являются результаты наблюдательных клинических исследований [15—17].
Важно, что возраст пациента со СМА 5q не является ограничивающим фактором для проведения таргетной терапии. Наличие достаточного количества копий SMN2, более раннее введение патогенетического препарата — основные критерии достижения улучшения моторных функций пациента.
Заключение
Представленный клинический случай демонстрирует целесообразность применения патогенетической терапии при лечении больных СМА 5q в любом возрасте. Спинраза как препарат таргетной доставки непосредственно в ЦНС позволяет получить наилучший результат лечения больного, значимо увеличивая моторные функции. Необходимость регулярного интратекального введения препарата требует госпитализации пациента, однако это позволяет оценить динамику моторных функций, более тесного контакта врача и пациента и, как результат, высокую приверженность терапии. Назначение Спинразы существенно увеличивает шансы на нормальную самостоятельную жизнь, более того, зачастую пациеты, страдающие СМА 5q, обладают высоким интеллектом, патогенетическая терапия способна увеличить их двигательную активность и творческий потенциал, что, несомненно, создаст стимул к росту во всех общественных сферах, будь то наука, искусство, политика или экономика.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.