Прогноз поздневозрастных депрессий: клинико-иммунологические особенности

В настоящее время увеличение продолжительности жизни привело к общему постарению населения. Во всем мире насчитывается около 700 млн людей в возрасте 65 лет и старше, и ожидается, что к 2050 г. число пожилых людей увеличится в 2 раза [1]. По эпидемиологическим данным, около трети лиц пожилого и старческого возраста страдают психическими расстройствами [2]. Наиболее распространенными среди них являются депрессия и деменция. Частота депрессий у гериатрических больных достигает 38% [3]. Социальная значимость поздневозрастных депрессий определяется не только их высокой распространенностью в обществе, но и тяжестью бремени как для самих больных, так и для их микросоциального окружения, а также для системы здравоохранения. Депрессии оказывают негативное влияние на соматическое и когнитивное функционирования больных, нередко протекают на фоне церебральных изменений сосудистого и атрофического генеза и сопровождаются нарушением когнитивных функций [4].

У больных позднего возраста, страдающих депрессией, увеличивается риск смерти от сопутствующих соматических заболеваний [5]. Самый высокий уровень самоубийств отмечается именно у больных пожилого и старческого возраста (по сравнению с другими возрастными группами), особенно у мужчин [6]. Депрессии позднего возраста имеют неблагоприятный прогноз: отличаются медленным развитием терапевтического ответа, высокой частотой рецидивирования, формированием неполных ремиссий, низкой эффективностью терапии и повышенным риском развития деменции [7].

В настоящее время поздневозрастная депрессия признана гетерогенным расстройством с различной этиологией и сложным патогенезом. Биологические механизмы депрессий связаны с нарушением гомеостаза моноаминергической, гамма-аминомасляной кислот и глутаматной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нейроиммунных систем и микробиоты кишечника. Нарушение работы этих систем может происходить в результате воспаления, окислительного стресса. Эти изменения приводят к дисфункции мозговых сетей [8].

Особенности течения поздневозрастных депрессий и их неблагоприятный прогноз исследователи связывают с процессами старения и сопровождающими его физиологическими изменениями, например с такими как развитие метаболического синдрома (МС) и процессы воспаления [9]. Важный фактор патогенеза депрессий позднего возраста — дисрегуляция иммунной системы и системное воспаление. Предположительным объяснением связи между воспалением и депрессией является цитокиновая гипотеза, согласно которой депрессия рассматривается как результат связанного со стрессом увеличения продукции провоспалительных цитокинов, что в конечном итоге приводит к меньшей доступности серотонина и чрезмерной активации гипоталамической, гипофизарной и надпочечниковой системы [10].

В старости существует множество источников воспаления, в их числе стрессовые ситуации, неправильное питание, отсутствие физической активности, хронические заболевания, включая ожирение, курение, измененная проницаемость кишечника, кариес зубов и плохой сон.

Таким образом, в настоящее время уже имеются убедительные доказательства, демонстрирующие связь между воспалением и развитием депрессии в позднем возрасте, полученные как в поперечных [11], так и в лонгитудинальных исследованиях [12]. Исследователи обнаружили, что повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови более тесно связаны с депрессией с поздним началом (после 60 лет), чем с депрессией с ранним началом (до 60 лет), что указывает на отчетливую воспалительную этиологию некоторых депрессий с поздним началом [11]. Несмотря на то что были установлены связи между воспалением и специфическими симптомами депрессии, существуют противоречивые данные о том, какие маркеры воспаления связаны с депрессией.

В настоящее время поиск нейробиологических коррелятов течения и исходов депрессий позднего возраста представляет актуальную проблему современных исследований в области гериатриатрической психиатрии. В предыдущей публикации [13] были представлены клинические характеристики исходов поздневозрастных депрессий на протяжении 1 и 3 лет катамнестического наблюдения и выделены случаи благоприятного и неблагоприятного течения заболевания. К благоприятному течению относились случаи с формированием ремиссий высокого качества (полных ремиссий), а также случаи рецидивов депрессии на фоне ремиссий высокого качества, а к неблагоприятному течению — случаи с формированием ремиссий низкого качества (с сохранением резидуальной психопатологической симптоматики) и с возникновением на фоне неполных ремиссий рецидивов депрессии, так называемых двойных депрессий, случаи хронификации депрессии, исходы в деменцию и летальные исходы.

Цель исследования — анализ прогностической значимости клинико-биологических особенностей поздневозрастных депрессий и изучение их исходов на протяжении 3-летнего проспективного катамнестического наблюдения.

Когорта больных из 55 человек с депрессивными расстройствами, проходивших лечение в геронтопсихиатрическом стационаре ФГБНУ «НЦПЗ» и повторно обследованных через 1 и 3 года. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании. Работа проводилась с одобрения локального Этического комитета ФГБНУ «НЦПЗ» (протокол №408 от 26.12.17) с соблюдением этических норм и правил биомедицинских исследований (Хельсинкское соглашение Всемирной медицинской ассоциации в редакциях 1975/2013 гг.).

Во время прохождения стационарного лечения по поводу депрессивного эпизода больные были обследованы с применением клинического, психометрического, иммунологического и статистического методов. Применялись психометрические шкалы оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale — HAMD-17) и тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale — HARS). Проводилось определение активности воспалительных и аутоиммунных маркеров в сыворотке крови больных: энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ), уровня аутоантител к нейроспецифическим антигенам S-100B и основному белку миелина (ОБМ). Проведенный кластерный анализ показателей иммунных маркеров в периферической крови позволил выявить разные иммунофенотипы заболевания. Иммунофенотипы пациентов с депрессией характеризуются умеренным повышением активации иммунной системы, оцениваемой по активности острофазного белка (α1-ПИ). Вместе с тем эти иммунофенотипы различались по активности ЛЭ и клиническим характеристикам.

1-я группа больных (n=20) отличалась повышенной активностью ЛЭ (иммунофенотип А) и преобладанием сложных депрессий с коморбидными тревожными и сенесто-ипохондрическими нарушениями. Во 2-й группе (иммунофенотип В — с пониженной активностью ЛЭ) (n=31) чаще встречались больные с затяжными апатико-адинамическими депрессиями, с более ранним началом и большей продолжительностью заболевания, неполными ремиссиями и большей отягощенностью сердечно-сосудистыми заболеваниями (p<0,05) [14].

Повторное клиническо-катамнестическое наблюдение этих групп больных было проведено с интервалом в 1 и 3 года. Всего в катамнестическую группу наблюдения вошел 51 человек (о 4 больных сведения получить не удалось, эти больные были исключены из дальнейшего анализа).

В группу катамнестического наблюдения с иммунофенотипом А (1-я группа) вошли 20 человек, из них 6 (30,0%) мужчин и 14 (70,0%) женщин, медиана возраста (Me) и 25% и 75% квартили ([Q25; Q75]) составили 68 [62,5; 76,5] лет. В соответствии с классификацией МКБ-10 у 13 (65,0%) больных был диагностирован депрессивный эпизод (ДЭ) в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР: F33), у 7 (35,0%) больных — в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР: F31).

В группе с иммунофенотипом В (2-я группа), включающей 31 человека, в том числе 10 (32,3%) мужчин и 21 (67,7%) женщину, медиана возраста составила 68 [64,0; 72,0] лет. У 20 (64,5%) больных был диагностирован ДЭ в рамках РДР, у 9 (29,0%) больных — в рамках БАР, у 2 (6,5%) больных — однократный ДЭ.

Статистический анализ результатов проводился в программе Statistica 10.0 for Windows. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовали медиану (Me) и верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили (интерквартильный размах). Для сравнения независимых выборок использовали непараметрический U-критерий Манна—Уитни, для сравнения частоты отдельных показателей — критерий χ².

Сравнительная характеристика групп больных с различными иммунофенотипами представлена в табл. 1. Как видно из таблицы, группы больных сопоставимы по основным клиническим параметрам. Статистически значимые межгрупповые различия отмечались в представленности клинических типов депрессий.

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных с депрессиями позднего возраста с различными иммунофенотипами на момент включения в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены как медиана и квартили: Me [Q₂₅; Q₇₅]; * — сравнение межгрупповых показателей с использованием χ², статистически значимые различия по χ² (p<0,05).

Сравнительное изучение как ближайших (1 год), так и отдаленных (3 года) исходов депрессий в группах больных с различными иммунофенотипами показало статистически значимое преобладание благоприятных исходов у больных с иммунофенотипом А по сравнению с больными с иммунофенотипом В (табл. 2).

Таблица 2. Исходы поздневозрастных депрессий через 1 и 3 года наблюдения у больных с различными иммунофенотипами

Примечание. ** — сравнение межгрупповых показателей с использованием χ², статистически значимые различия по χ² (p<0,001).

Следует отметить, что в 1-й год наблюдения рецидив депрессии отмечался в обеих изучаемых группах больных, при этом в 1-й группе рецидив депрессии имел место только в 5% случаев (у 1 больного) на фоне благоприятного течения заболевания (на фоне полной ремиссии), в то время как во 2-й группе рецидив отмечался в 61,3% случаев (у 19 человек), причем у всех больных повторная депрессивная фаза развивалась на фоне неполных ремиссий по типу двойных депрессий (p=0,001). Повторная госпитализация в 1-й группе больных потребовалась в 5% случаев (1 больному), а во 2-й группе — в 41,9% случаев (13 больным) (p=0,023).

К 3-му году наблюдения во 2-й группе в 61,3% случаев (у 19 больных) отмечалось течение заболевания с формированием неполных ремиссий, а в 25,8% случаев (у 8 человек) произошла хронификация депрессии. Различия между группами статистически значимы (p<0,05).

Рецидивы депрессий в 1-й группе отмечались в 15% случаев (у 3 больных), из них в 10% случаев (у 2 больных) депрессивные фазы развивались на фоне полной ремиссии, а в 5% случаев (у 1 больного) — на фоне неполной ремиссии.

Во 2-й группе рецидив депрессии отмечался в 51,6% случаев (у 16 человек), в 48,4% случаев (у 15 больных) депрессивная фаза развивалась по типу двойных депрессий, в 3,2% случаев (у 1 больного) — на фоне полной ремиссии (с межгрупповыми различиями p<0,05). К 3-му году наблюдения повторная госпитализация отмечалась только во 2-й группе больных и потребовалась в 35,5% случаев (11 больным) (p<0,05).

Сравнительное изучение когнитивного функционирования в двух группах больных через 1 год наблюдения показало наличие субъективных жалоб на снижение памяти в 15% случаев (у 3 больных) в 1-й группе и в 45,2% случаев (у 14 больных) во 2-й группе. Развитие легкого когнитивного расстройства амнестического типа отмечалось в 29,0% случаев (у 9 человек) и только у больных 2-й группы (p=0,021).

Через 3 года наблюдения в 1-й группе в 25% случаев (у 5 больных) отмечались только субъективные жалобы на снижение памяти. Во 2-й группе у большинства больных имели место нарушения когнитивных функций разной степени выраженности: с одинаковой частотой — в 35,5% случаев (у 11 человек) — отмечались субъективные жалобы на снижение памяти и легкое когнитивное расстройство. В 9,7% случаев (у 3 больных) произошла манифестация деменции. Таким образом, как случаи легкого когнитивного снижения, так и случаи его перехода в деменцию отмечались только во 2-й группе больных (см. рисунок). Исходы в деменцию отмечались на фоне неблагоприятного течения заболевания у больных с мягким когнитивным расстройством (на 1-м году наблюдения). К окончанию 3-летнего периода наблюдения 3 больных 2-й группы умерли от сопутствующей соматической патологии.

Динамика когнитивного функционирования у больных с различными иммунофенотипами на протяжении 1 и 3 лет катамнестического наблюдения.

В работе впервые было проведено изучение течения депрессивных расстройств в позднем возрасте с учетом их клинико-биологических особенностей, в частности иммунофенотипических характеристик. Сравнение результатов течения и исходов депрессий как ближайших (1 год), так и отдаленных (3 года), в группах больных с различными иммунофенотипами показало преобладание благоприятного течения заболевания у больных с иммунофенотипом А по сравнению с больными с иммунофенотипом В (p<0,05). У большинства больных 1-й группы (в 95% случаев) отмечалось благоприятное течение заболевания через 1 год и через 3 года наблюдения (χ²=10,44; p=0,001 и χ²=11,97; p=0,001 соответственно). У большинства больных 2-й группы, напротив, преобладало неблагоприятное течение заболевания (χ²=11,32; p=0,001 к 1-му году катамнеза и χ²=11,77; p=0,001 к 3-му году катамнеза), которое характеризовалось более частым (p<0,05) формированием ремиссий низкого качества с сохранением резидуальных депрессивных расстройств, развитием на их фоне повторных депрессивных фаз по типу двойных депрессий, а также случаями хронификации депрессии к 3-му году наблюдения. Именно в этой группе больных отмечались случаи формирования деменции и летальные исходы.

Современные исследования, направленные на поиск связей между клиническими подтипами поздневозрастных депрессий, отдельными депрессивными симптомами, нейровоспалением и течением депрессий в позднем возрасте, зачастую имеют противоречивые результаты, что может объясняться различными связями между специфическими депрессивными симптомами и воспалением. В некоторых исследованиях были предприняты попытки поиска корреляций между наличием воспалительных маркеров и клиническими подтипами депрессий у больных пожилого и старческого возраста и показана связь процессов воспаления с последующим неблагоприятным течением заболевания [15].

Предметом многочисленных исследований остается поиск взаимосвязи между депрессивными симптомами, мягким когнитивным расстройством и деменцией у пожилых людей. Считается, что у значительной части больных депрессивные симптомы и деменция связаны между собой. Депрессия может являться фактором риска развития деменции или продромальным симптомом деменции, а у больных с депрессией с умеренными когнитивными расстройствами риск развития деменции увеличивается в 1,28 раза [16, 17]. Как показало проведенное исследование, ухудшение когнитивного функционирования, как легкое когнитивное снижение, так и его переход в деменцию, статистически значимо преобладает в группе больных с иммунофенотипом В.

Следует отметить, что исследование является пилотным и интерпретация полученных результатов носит ограниченный характер в связи с относительно небольшим объемом материала. Однако полученные в работе данные представляют определенный интерес и демонстрируют вовлеченность процессов нейровоспаления в дальнейшее течение заболевания. Выявленные различия течения и исходов поздневозрастных депрессий у больных с разными иммунофенотипами могут служить дополнительным важным прогностическим маркером течения депрессивных расстройств в позднем возрасте, а изучение клинико-иммунологического статуса больных может являться важным объективным показателем для дальнейшей предикции течения депрессивных расстройств в позднем возрасте, что подтверждается в исследовании значимыми различиями течения заболевания в группах больных с различными иммунофенотипами.

Как было показано в предыдущих работах [14], иммунофенотипы пациентов с депрессией характеризуются умеренным повышением активации иммунной системы, оцениваемой по активности острофазного белка (α1-ПИ). Вместе с тем эти иммунофенотипы различаются по активности ЛЭ. ЛЭ — сериновая протеаза, содержащаяся в азурофильных гранулах нейтрофилов, активация которых является важнейшим звеном воспалительных реакций и сопровождается высвобождением ЛЭ во внеклеточное пространство. Субстратом ЛЭ являются белки внеклеточного матрикса, включая эластин, протеогликаны, коллаген и фибронектин стенок кровеносных сосудов в зоне патологического процесса; при заболеваниях мозга — стенок сосудов гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [18]. «Физиологическое» воспаление, направленное на восстановление нарушенного гомеостаза, как правило, сопровождается повышением активности как ЛЭ, так и ее ингибитора α1-ПИ, являющегося одновременно и острофазным белком. Вместе с тем исследованиями последних лет установлено, что хроническое воспаление, ассоциированное с длительным повышением уровня воспалительных факторов, способствует нарушению проницаемости ГЭБ и трансмиграции форменных элементов крови, включая и нейтрофилы, в мозг [19]. В научной литературе приводятся документированные свидетельства проникновения нейтрофилов в мозг, полученные на экспериментальных моделях, а также на пациентах с инсультом и нейродегенеративными заболеваниями [20—22]. В настоящее время уже доказана прямая связь между притоком нейтрофилов в мозг и тяжестью его повреждения, что позволяет рассматривать нейтрофилы в связи со вторичными необратимыми повреждениями головного мозга [23].

Результаты проведенного катамнестического наблюдения за больными с поздневозрастными депрессиями свидетельствуют, что варианты дальнейшего течения заболевания тесно связаны с иммунологическими особенностями. Больные с более благоприятным течением заболевания (более короткими депрессивными фазами и ремиссиями высокого качества в анамнезе) характеризовались иммунофенотипом с повышенной активностью как ЛЭ, так и α1-ПИ. Иммунофенотип, ассоциированный с низкой активностью ЛЭ на фоне высокой активности α1-ПИ, являлся маркером менее благоприятного течения заболевания с депрессиями апатико-адинамической структуры, неполными ремиссиями в анамнезе и отягощенностью сердечно-сосудистыми заболеваниями (p<0,05). Предположительно, такой профиль анализируемых иммунных маркеров может быть связан с критическим нарушением пронимцаемости ГЭБ и/или функциональной истощенностью нейтрофилов вследствие длительно текущего воспалительного процесса [24].

Больные, имеющие менее благоприятный иммунофенотип, нуждаются в длительном наблюдении и разработке дополнительных методов психофармакологической коррекции с целью профилактики не только рецидивов депрессии, но и прогрессирования когнитивного дефицита.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.