По информации Росстата, в 2018 г. зарегистрированы 19,2 млн пациентов с различными болевыми синдромами [1—3]. Традиционно для их купирования применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — «золотой стандарт» терапии боли [4]. НПВП — группа препаратов, имеющих выраженные противовоспалительные, жаропонижающие и анальгезирующие свойства. Механизм действия НПВП заключается в ингибировании активности ферментов циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) и подавлении выработки простагландинов — простациклина и тромбоксана, что в свою очередь обеспечивает фармакологическое действие и одновременно развитие побочных эффектов [4]. Большинство токсических эффектов НПВП связано со способностью блокировать синтез простагландинов, необходимых для обеспечения гомеостаза в почках, желудке и тромбоцитах за счет ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [5, 6]. Канал связывания с ЦОГ-2 значительно шире, чем с ЦОГ-1, что позволяет ингибиторам ЦОГ-2 связываться с большим количеством субстратов. Он является гидрофобным у большинства НПВП, однако у некоторых открывается еще боковой гидрофобный канал, что повышает выраженность противовоспалительных и анальгезирующих эффектов и обеспечивает уменьшение побочных реакций [7]. Еще один аспект, связанный с безопасностью и требующий особого внимания при назначении препарата, — это наличие в молекуле функциональной карбоксильной группы. С ней сопряжено развитие гастро- и нефротоксичности НПВП [8]. Карбоксильную группу содержит большинство НПВП, включая аспирин, индометацин, диклофенак, профеновые производные (кетопрофен, флурбипрофен, напроксен и ибупрофен).

Пациенты с болевыми синдромами, как правило, имеют большое количество коморбидных патологий (кардиологические и пульмонологические заболевания, сахарный диабет, поражения желудочно-кишечного тракта), что затрудняет выбор медикаментозного обезболивания [5, 6]. Особое внимание уделяется проблеме кардиобезопасности НПВП. В то же время вопрос о том, увеличивает ли прием НПВП в целом и ингибиторов ЦОГ-2 в частности риск тромботических осложнений, остается открытым. Обсуждается антиатерогенное действие НПВП, которое может быть связано с подавлением ЦОГ-2-зависимого компонента воспалительного процесса, играющего важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и дестабилизации бляшки [7, 8].

Поиски НПВП с равномерно сбалансированными фармакологическими эффектами привлекли внимание к классу оксикамов в связи отсутствием у них карбоксильной группы и возможностью образования новой позиции связывания в активном центре ЦОГ [9]. В 1982 г. в США был разработан первый препарат этого класса, пироксикам, который сразу стал на несколько лет одним из 50 наиболее часто назначаемых [9]. После пироксикама были синтезированы другие оксикамы — изоксикам, мелоксикам, теноксикам и лорноксикам. В РФ традиционно более 52,5% неврологов чаще всего назначают НПВП из класса оксикамов (мелоксикам, теноксикам, лорноксикам) [10]. Однако эти препараты, имея общие фармакологические характеристики, различаются по ряду признаков.

Общая характеристика класса оксикамов

Оксикамы структурно связаны с классом эноловых кислот 4-гидрокси-1,2-бензотиазинкарбоксамидов [9]. Они отличаются тем, что их 4-гидроксильная группа в тиазиновом кольце взаимодействует с аминокислотами Ser-530 через водородные связи, в то время как две координированные молекулы воды опосредуют полярное взаимодействие между оксикамом и ЦОГ [11]. Вращение аминокислоты Leu-531 вокруг боковой цепи оксикамов формирует новую конформацию — «гидрофобный карман», состоящий из 8 аминокислотных остатков: Met-113, Val116, Leu-117, Ile-345, Val-349, Leu-531, Leu-534 и Me535. Формирование этого пространственного комплекса присуще только оксикамам [12]. Оксикамы являются мощными ингибиторами микросомальной простагландин-синтазы. Клиническое значение этих стереохимических структурных особенностей проявляется в наличии более выраженного и длительного противовоспалительного эффекта у препаратов данного класса.

В экспериментальных исследованиях показано, что оксикамы проявляют мощный нейропротективный эффект против индуцированной 1-метил-4-фенилпиридинием токсичности в клетках дофаминергической нейробластомы человека SH-SY5Y, а также способствуют замедлению гибели дофаминергических нейронов у мышей с моделью болезни Паркинсона, вызванной введением 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина [13, 14]. В обоих случаях эти НПВП действовали через фосфатидилинозитол-3-киназный/Akt путь в дополнение к известному механизму ингибирования ЦОГ. Показано, что оксикамы способны подавлять активацию каспазы-3 и апоптоз клеток, снижать уровень деполяризации потенциала митохондриальной мембраны, выполняя функцию митохондриального протектора. Однако молекулярный механизм, посредством которого обеспечивается цитопротекция, остается до конца не ясным [15].

Оксикамы имеют продолжительный период полувыведения, что позволяет снизить частоту приема препаратов при увеличении продолжительности действия. Несмотря на структурное сходство, препараты этого класса имеют различия. Оксикамы по механизму действия подразделяют на неселективные ингибиторы ЦОГ-1 (пироксикам) [9]; неселективные с равноценным ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (лорноксикам, теноксикам); селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам). По частоте назначения в клинической практике лидирует мелоксикам, затем теноксикам и лорноксикам [10].

Мелоксикам

Эффективность препарата при различных заболеваниях (анестезиологическая практика, послеоперационная боль, острые и хронические заболевания суставов и позвоночника, острые и хронические болевые синдромы) доказана более чем в 230 клинических исследованиях [16]. Широкое внедрение в клиническую практику объясняется фармакокинетическими характеристиками и высоким анальгетическим и противовоспалительным эффектами при низкой частоте побочных реакций.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеет высокую биодоступность: таблетки — 89%, инъекции — 100% [17]. Одновременный прием пищи не изменяет всасывание. Связывание с белками плазмы составляет 99%. Мелоксикам проникает через гистогематические барьеры, концентрация в синовиальной жидкости достигает 50% максимальной концентрации препарата в плазме, что является принципиально важным в терапии воспалительных заболеваний суставов. Способность мелоксикама проникать через гематоэнцефалический барьер обеспечивает двойной механизм действия — подавление воспаления и купирование боли путем воздействия на патологический очаг (периферический механизм) и центральные структуры, отвечающие за формирование болевого сигнала, в частности задние рога спинного мозга (центральный механизм) [18]. Именно центральное воздействие, присущее мелоксикаму, снижает степень хронизации болевого синдрома при курсовом применении.

Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием четырех фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5’-карбокси-мелоксикам (60% от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5’-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей (9% от величины дозы) степени. Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух других метаболитов (составляющих соответственно 16 и 4% от величины дозы препарата) принимает участие пероксидаза, активность которой индивидуально варьирует. Мелоксикам в равной степени выводится через кишечник и почки, преимущественно в виде метаболитов. Через кишечник в неизмененном виде выводится менее 5% от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Период полувыведения (T_1/2) составляет 15—20 ч. Плазменный клиренс — в среднем 8 мл/мин. Печеночная или почечная недостаточность средней степени тяжести не оказывает существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама. Возраст, пол и раса также не оказывают существенного влияния на фармакокинетику. Назначение не требует возрастной корректировки дозы.

Препарат замедляет апоптоз хондроцитов, подавляет синтез матриксных металлопротеиназ, стимулирует образование протеогликанов гиалинового хряща [19, 20]. У мелоксикама отсутствует негативное влияние на суставной хрящ, поэтому он рекомендован для лечения остеоартрита, анкилоизирующего спондилоартрита, ревматоидного артрита и других воспалительных и дегенеративных заболеваний мышечно-суставной системы [17]. Препарат имеет один из наиболее низких показателей риска развития побочных эффектов [16, 21].

Основным преимуществом следует считать хорошую переносимость, что, вероятно, связано с особенностями его химической структуры — с наличием сульфаниламидных фрагментов, определяющих предпочтительный механизм связывания с ЦОГ-2. Мелоксикам по селективности ингибирования ЦОГ-2 является умеренно-селективным по сравнению с неселективными и высокоселективными НПВП (коксибами). ЦОГ-2-селективность не определяет эффективность, но влияет на токсичность [16]. Хорошо известно, что применение неселективных НПВП сопряжено с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ. Способность мелоксикама селективно ингибировать ЦОГ-2, присутствующую только в структурах, вовлеченных в воспалительный процесс, позволяет уменьшить развитие гастропатий и обеспечить лучшую переносимость. Это свойство доказано в крупномасштабном двойном слепом рандомизированном проспективном исследовании MELISSA, включившем 9323 пациентов [22]. Полученные результаты продемонстрировали более хорошую гастроитенстинальную переносимость и более выраженный анальгетический эффект по сравнению с диклофенаком при длительной терапии пациентов с остеоартритом: инъекционное введение мелоксикама приводило к более быстрому обезболиванию (через 30 мин) по сравнению с диклофенаком (через 60 мин). Уменьшение выраженности болевого синдрома, связанного с двигательной активностью, имело место через 30 мин после введения первой дозы мелоксикама. Другое исследование (SELECT, 8656 пациентов, в качестве сравнения использовался пироксикам) также показало достоверное преимущество мелоксикама в отношении риска развития тяжелых осложнений в виде органических и функциональных нарушений ЖКТ [23].

Дальнейший рост селективности в отношении ЦОГ-2 не сопровождается значимым увеличением безопасности в отношении ЖКТ, что было показано по результатам метаанализа, включившего 36 рандомизированных клинических исследований (n=11 2351) [24]. В проведенной работе сравнивались эффекты применения коксибов, умеренно селективных и неселективных НПВП; было показано, что существенных различий частоты язвенных осложнений между коксибами и мелоксикамом нет [24]. Также было показано, что мелоксикам безопаснее в отношении риска развития кардиоваскулярных (по сравнению с рофекоксибом и целекоксибом) и почечных (по сравнению с рофекоксибом, напроксеном) осложнений [25, 26].

Клинический анализ результатов российского исследования КАРАМБОЛЬ подтвердил безопасность и эффективность препарата при острой люмбалгии [27]. Безопасность применения мелоксикама при наличии коморбидной патологии была оценена в реальной клинической практике у пациентов с сакроилеитом и COVID-19 [28, 29].

Высокая эффективность и безопасность мелоксикама отечественного производства (Артрозан) была продемонстрирована в клиническом исследовании у пациентов с коксартрозом и сопутствующими эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ при курсовом применении 15 мг/сут в течение 4 нед [30]. Результаты другого исследования показали эффективность Артрозана при лечении пациентов с цервикогенной головной болью, характеризующейся высокой интенсивностью болевого синдрома и хроническим течением, а также полипрагмазией, обусловленной полиморбидностью [31]. В исследовании применялась ступенчатая терапия: вначале по 15 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в/м (6 мг/мл/2,5 мл в ампуле) в течение 3 дней с последующим переходом на таблетированную форму приема препарата по 15 мг/сут до конца 3-й недели терапии. Артрозан биоэквивалентен оригинальному мелоксикаму и сопоставим по клинической эффективности и безопасности.

Дисфункция тромбоцитов и повышенный риск кровотечения опосредуются ингибиторами ЦОГ-1, поскольку они предотвращают образование тромбоксана А2, мощного активатора тромбоцитов. Напротив, ингибиторы ЦОГ-2 снижают уровень простагландина I, который сам по себе является ингибитором агрегации тромбоцитов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают минимальное влияние на функцию тромбоцитов [32]. Исследование на здоровых показало, что мелоксикам в терапевтических дозах не оказывает значимого ингибирующего влияния на агрегацию тромбоцитов и время свертывания крови [32]. Напротив, неселективные ингибиторы ЦОГ (например, индометацин, напроксен, кеторолак) значительно подавляли этот процесс [32—34]. Мелоксикам — первый изученный оксикам в России у пациентов с болевыми синдромами после перенесенной инфекции COVID-19 [35]. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что препарат не влияет на систему тромообразования у пациентов, склонных к гиперкоагуляции вследствие COVID-19, что проявляется в отсутствии отрицательной динамики изменений активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового индекса, тромбинового времени и фибриногена.

Мелоксикам благодаря своей химической структуре не вступает в конкурентное взаимодействие с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) и не имеет клинически значимого межлекарственного взаимодействия с ней [36]. При совместном приеме не уменьшается антитромбоцитарный эффект АСК [37]. Противоположная тенденция прослеживалась при назначении ибупрофена и АСК: на фоне снижения антитромботического эффекта АСК риск развития острого инфаркта миокарда оказался несколько выше, чем при монотерапии ибупрофеном. Еще одно подтверждение этому феномену дали результаты открытого пилотного исследования НПВП, в котором проведена оценка эффективности мелоксикама при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST [38]. Пациенты были рандомизированы на две группы: 1-я — получала АСК и гепарин, 2-я — АСК, гепарин и мелоксикам; затем 1-я группа получала АСК, а 2-я — АСК и мелоксикам в течение 30 дней. Во время пребывания в кардиореанимационном отделении рецидив стенокардии, инфаркт миокарда или смерть (первичная конечная точка) были значительно реже у пациентов, получавших мелоксикам (15,0 против 38,3%, p=0,007). Процедуры реваскуляризации коронарных артерий, инфаркт миокарда и смерть (вторичная конечная точка) также встречались значительно реже у получавших мелоксикам (10,0 против 26,7%, p=0,034). Через 90 дней первичная конечная точка достигалась значительно ниже в группе мелоксикама (21,7 против 48,7%, p=0,004), как и вторичная (13,3 против 33,3%, p=0,015). Неблагоприятных осложнений, связанных с лечением мелоксикамом, не наблюдалось. Таким образом, назначение мелоксикама в сочетании с гепарином и АСК было ассоциировано со значительным снижением частоты неблагоприятных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Мелоксикам в ампулах содержит раствор, готовый к введению, не требуется дополнительного разведения. Удобство введения повышает приверженность терапии.

Теноксикам

Теноксикам — тиенотиазиновое производное оксикама, неселективный ингибитор ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [39]. Отличительная особенность теноксикама — низкий системный клиренс и длительный (72 ч) период полувыведения. Препарат быстро и полностью всасывается из ЖКТ, прием пищи замедляет скорость абсорбции. Биодоступность 100%, что позволяет достичь пика концентрации в плазме крови при в/м введении через 20—25 мин и через 2 ч при пероральном приеме [39]. Низкая липофильность и значительная гидрофобность делают поступление теноксикама в ткани постепенным и плавным [40]. pH теноксикама больше 5, т.е. он является очень слабой кислотой, при проникновении в стенку желудка не вызывает раздражающего эффекта. В крови связывается с белками на 99%. В печени гидроксилируется, образуя 5-гидрокситеноксикам. Легко проходит через гистогематические барьеры. Основная часть выводится в виде неактивных метаболитов с мочой, остальная — с желчью. Хорошо проникает в синовиальную жидкость, снижает накопление лейкоцитов в очаге воспаления, активность протеогликаназы и коллагеназы в хрящевой ткани человека.

Отличия от других оксикамов также связаны с особенностями химической структуры. Теноксикам имеет кольцо из пятичленных гетероатомов, представляет собой бидентатный лиганд (т.е. связанный с центральным атомом двумя связями), может связываться с ионами металлов атомами кислорода и азота амидного кольца пиридила, благодаря чему обладает антиоксидантными свойствами, блокирует образование реактивных форм кислорода, супероксид-анионов, подавляет синтез оксида азота [41].

Теноксикам имеет меньшее количество побочных эффектов по сравнению с пироксикамом и сопоставимое с мелоксикамом [41]. Теноксикам уменьшает поствоспалительное склерозирование тканей, активность коллагеназы и протеогликаназы. Эти свойства и одноразовый прием делают возможным применение у пациентов с хроническими болевыми синдромами, с ревматоидным артритом, остеоартритом, подагрой. Эффективность теноксикама при остром подагрическом артрите была оценена в плацебо-контролируемом исследовании [41]. В другом клиническом исследовании сравнивался анальгетический эффект комбинаций бупивакаин+морфин и бупивакаин+теноксикам при внутрисуставном введении у 240 больных, перенесших артроскопические операции на коленном суставе [42]. В группе, получавшей бупивакаин+теноксикам, пациенты отмечали меньшую выраженность боли и меньше побочных реакций по сравнению с группой с внутрисуставным введением бупивакаина+морфин [42]. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и таблеток для приема внутрь.

Лорноксикам

Лорноксикам также ингибирует неселективно обе изоформы ЦОГ, не влияя при этом на синтез лейкотриенов из арахидоновой кислоты, угнетает высвобождение активных форм кислорода, кининовую систему [43]. Особенностью лорноксикама является короткий период полувыведения — около 4 ч, за счет чего отсутствует кумуляция и уменьшается риск передозировки, при этом должна быть увеличена частота приема лорноксикама.

Лорноксикам быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь и из места введения при в/м инъекции. C_max в плазме достигается примерно через 1—2 ч после приема внутрь и через 15 мин после в/м введения. Абсолютная биодоступность составляет 90—100%. Связывание с белками плазмы составляет 99%, не зависит от концентрации активного вещества, полностью метаболизируется. В плазме крови присутствует в основном в неизмененном виде и в меньшей степени в форме гидроксилированного метаболита, который не обладает фармакологической активностью. Примерно ¹/₃ его метаболитов выводится из организма почками, и ²/₃ — через печень с желчью. У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не обнаружено значимых изменений фармакокинетических параметров лорноксикама [44].

Безопасность препарата изучена в 50 клинических исследованиях (n=10 520) [45]. Низкий риск возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ связан с особенностями фармакокинетики (короткий период полувыведения, способность восстанавливать протекторный уровень простагландинов ЖКТ) [45].

Лорноксикам выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, таблеток для приема внутрь и таблеток с быстрым высвобождением — период достижения максимальной концентрации — 30 мин и 90 мин при использовании стандартных таблеток [46].

Заключение

Принципы выбора НПВП должны базироваться не только на особенностях дозирования, связанных с возрастом, функцией почек и печени, но и на тщательном анализе клинико-фармакологических характеристик каждого препарата. Все препараты класса оксикамов обладают выраженными обезболивающим и противовоспалительным эффектами, но вследствие различий в стереохимической структуре отличаются по селективности воздействия на ЦОГ, фармакокинетике и профилю безопасности. Знание этих особенностей необходимо для эффективной и безопасной фармакотерапии, а главное, делает возможной индивидуализацию стратегии терапии болевых синдромов [47].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.