Болезни системы кровообращения, и в первую очередь ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт, являются основными причинами инвалидизации и смертности населения не только в Российской Федерации, но и во многих других экономически развитых странах [1, 2]. Опубликованные в 2015 г. данные международного проекта по изучению глобального бремени заболеваний (англ.: Global Burden Diseases — GBD) показали, что ежегодно регистрируется 10,3 млн случаев инсульта, из которых 6,5 млн заканчиваются смертью [3]. В последние десятилетия для выражения бремени инсульта также широко используется показатель преждевременно утраченных лет полноценной жизни (Disability-Adjusted Life Years — DALYs), который в мировом масштабе составляет 113 млн лет [4].
По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, ежегодно в России цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) диагностируются в 974,2 случая на 100 тыс. населения в возрасте 18 лет и старше, из них более 370 тыс. человек (около 80%) переносят ишемический инсульт (ИИ) [5].
По данным российского регистра ЛИС-2, риск смерти среди пациентов, перенесших инсульт, является высоким на протяжении длительного периода времени. Через 8 лет из 753 пациентов, выписанных из стационара, в живых осталось менее 1/3 пациентов. Более 1/3 смертей в отдаленном периоде после инсульта обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями [6].
В течение первых 2 лет после ИИ риск развития повторного инсульта составляет от 4 до 14% в год. Он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев после первого инсульта: у 2—3% выживших повторный инсульт наступает в течение 30 дней, у 10—16% — в течение первого года, затем частота повторного инсульта составляет не менее 5% в год [7, 8]. Наиболее частой причиной повторного инсульта (18,5%) является атеростеноз брахиоцефальных артерий [9]. Летальность в острой стадии ИИ значительно выше у пациентов с повторным инсультом по сравнению с первичным — 41 и 22% соответственно [10].
Проблема снижения риска развития повторного ИИ чрезвычайно сложна и многогранна. Сложность ее состоит в разнообразии патогенеза ИИ, многогранность — в необходимости изучения сосудистой патологии в самых различных аспектах с участием разных специалистов. Современная стратегия вторичной профилактики ИИ базируется на ранней диагностике подтипа инсульта, причин его развития и применении дифференцированной терапии в соответствии с современными междисциплинарными подходами, основанными на принципах доказательной медицины [1].
Подтипы ИИ
За внешним единообразием клинической картины ИИ просматривается неоднородность этиологических факторов и патогенеза его развития — гетерогенность причин и обусловленный ею полиморфизм клинической картины. Это позволило создать учение о патогенетических подтипах ИИ [1]. Согласно международным критериям TOAST выделяют инсульт, связанный с патологией экстра- и интракраниальных артерий (атеротромботический инсульт), кардиогенный эмболический инсульт, инсульт, обусловленный патологией мелких артерий (лакунарный инсульт), инсульт, обусловленный другой причиной (диссекция артерий, васкулиты, прием гормональных эстрогенсодержащих препаратов, мигрень, тромбофилии и др.), а также инсульт неустановленной этиологии или обусловленный двумя либо более возможными причинами (криптогенный инсульт) [11]. На основе изучения причин развития ИИ у больных, госпитализированных в Научный центр неврологии, выделены следующие подтипы этого вида нарушений мозгового кровообращения (НМК) [1,2]: атеротромботический (34%); кардиогенный эмболический (22%); лакунарный (20%); гемодинамический (15%); гемореологический (9%).
Атеросклероз — ведущая причина сосудистых заболеваний во всем мире
Одно из центральных мест среди проблем современной медицины занимает атеросклероз. Атеросклероз артерий, питающих мозг, является наиболее частой причиной развития ишемических НМК. Установлено, что примерно 40% случаев инфарктов мозга возникает при стенозе и тромбозе каротидного синуса. Стеноз внутренней сонной артерии (ВСА) на 70% и более считается гемодинамически и патогенетически значимым.
На основе сопоставления морфологического исследования бляшек, удаленных из синуса ВСА, с клинической симптоматикой и результатами дооперационного дуплексного сканирования ВСА установлено, что увеличение риска возникновения инфаркта связано с такими структурными особенностями бляшки, как изъязвление и неровность поверхности, что способствует ее разрушению, увеличивает риск возникновения атероэмболии и образования пристеночных и обтурирующих тромбов ВСА [1].
Аналогичные структурные особенности характерны также и для нестабильных атеросклеротических бляшек с высокой вероятностью тромбоза коронарных артерий [12].
Атеросклероз в одном сосудистом бассейне повышает риск развития ишемических осложнений в другом. Так, суммарный риск развития ИИ, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с атеросклерозом двух сосудистых бассейнов на 25% выше, а при вовлечении трех сосудистых бассейнов — на 51% выше по сравнению с атеросклерозом одного сосудистого бассейна [13]. Согласно данным регистра REACH, каждый четвертый пациент из более чем 40 тыс. пациентов с атеросклерозом коронарных артерий имеет атеросклероз сосудов головного мозга и артерий нижних конечностей [14].
Таким образом, сочетанная патология артерий мозга при атеросклерозе увеличивает риск развития ИИ. Гетерогенные атеросклеротические бляшки с участками разной эхогенности, гипоэхогеные бляшки с плотным материалом и неровной поверхностью считаются нестабильными и могут быть источником артериальной атеро- или тромбоэмболии, а также повышенного риска развития повторного ИИ.
Повторный ИИ и основные направления профилактики
Отчетливая тенденция к постарению населения и повышению удельного веса лиц пожилого возраста может способствовать увеличению частоты повторных НМК. Важность проблемы профилактики повторного инсульта подчеркивается следующими обстоятельствами: повторный инсульт в контралатеральном по отношению к первому пораженному полушарию уменьшает функциональные возможности пациента; повторный инсульт в ипсилатеральном полушарии, как правило, углубляет имеющуюся неврологическую симптоматику; при повторном инсульте наблюдается более высокая летальность.
Несомненно, что первостепенное значение в развитии повторного ИИ занимают факторы риска. Наиболее значимыми среди них являются артериальная гипертония, атеросклероз брахиоцефальных артерий, заболевания сердца, сахарный диабет, нарушения липидного обмена, предшествующие транзиторные ишемические атаки (ТИА) и ИИ, инвалидизация после перенесенного первичного инсульта [1, 2].
При развитии ИИ, обусловленного артериальной атеро- или тромбоэмболией, возможны следующие направления профилактики: коррекция факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; проведение каротидной эндартерэктомии; применение антитромботической терапии; применение статинов, эзетимиба и ингибиторов PCSK-9; проведение антигипертензивной терапии. Абсолютными показаниями к операции каротидной эндартерэктомии являются ТИА или перенесенный ИИ с негрубыми остаточными неврологическими нарушениями при атеростенозе ВСА 70% и более. Рекомендовано раннее выполнение этой операции после НМК, в идеале — в течение первых 7 дней [15].
Анализ факторов риска и подходов к профилактике атеротромботического инсульта предусматривает необходимость обсуждения проблемы атеротромбоза при атеросклерозе артерий мозга. Атеротромбоз — внезапное увеличение объема атеросклеротической бляшки вследствие кровоизлияния в нее или разрушения покрышки атеросклеротической бляшки с последующим образованием тромбов на ее поверхности. Тромбы, возникающие в области бляшек, могут быть пристеночными или обтурирующими, локальными или продолженными. Существенное влияние на развитие атеротромбоза может оказывать коагуляционный и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Это свидетельствует о необходимости его эффективной коррекции [1].
Роль коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в развитии атеротромбоза и артерио-артериальной тромбоэмболии
В настоящее время полагают, что в основе атерогенеза и атеротромбоза лежат повреждение сосудистой стенки, активация тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза [16]. Белки свертывающей системы крови (тканевой фактор, тромбин, факторы X и XII) не только участвуют в образовании фибрина и активации тромбоцитов, но и опосредуют различные биологические и патофизиологические процессы через рецепторы, активируемые протеазами [17].
При атеротромботическом инсульте по сравнению с кардиогенным эмболическим инсультом степень стеноза и частота прогрессирующих атеросклеротических изменений в ипсилатеральном артериальном церебральном бассейне оказались больше (58 против 30%; p<0,05 и 18 против 83%; p<0,05), при этом тромбы на поверхности атеросклеротических бляшек были в 3 раза меньше по величине (2,9 против 9,0 мм2). Иммуногистохимическое исследование показало, что тромбы на поверхности атеросклеротических бляшек при обоих подтипах инсульта состояли из фибрина, тромбоцитов и эритроцитов, однако при схожей площади фибрина отношение площади фибрина к площади тромба при атеротромботическом инсульте было в 3 раза больше, чем при кардиогенном эмболическом инсульте. Фибрин имел рыхлую структуру при кардиогенном эмболическом инсульте и плотную — при атеротромботическом инсульте. Площадь эритроцитов и отношение площади эритроцитов к суммарной площади тромбов были больше при кардиоэмболическом инсульте. Разницы между площадью тромбоцитов и отношением площади тромбоцитов к общей площади тромбов при атеротромботическом и кардиогенном эмболическом инсульте выявлено не было. Значительное преобладание тромбоцитарных агрегатов и фибрина в тромбах на поверхности симптомных атеросклеротических бляшек подтверждает их участие в развитии атеротромбоза и образовании эмбологенного материала, который. является реальной причиной возникновения инфарктов мозга [18].
Современные стратегии лечения и профилактики рецидивирующего атеротромбоза включают применение антитромбоцитарных препаратов, двойной антиагрегантной терапии, комбинированной терапии антикоагулянтными и антиагрегантными препаратами [17].
Антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК) — ведущее направление в профилактике повторного некардиоэмболического ИИ
Одним из важнейших самостоятельных направлений профилактики некардиоэмболического ИИ и ТИА стало применение антиагрегантов, что связано с универсальностью активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в развитии очаговых изменений мозга при всех подтипах инсульта.
К настоящему времени выполнено несколько сотен рандомизированных контролируемых исследований по профилактике повторного инсульта с использованием антиагрегантов. В рамках этих исследований рассматривались различные аспекты проблемы, в том числе эффективность разных классов антиагрегантов; зависимость результата от дозы препарата; эффективность сочетанного применения препаратов; сравнительный анализ эффективности медикаментозной и хирургической профилактики.
Наиболее изученным антиагрегантом является АСК, влияющая на каскад арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1 тромбоцитов. Метаанализ 46 рандомизированных клинических исследований показал, что назначение АСК пациентам с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний снижает суммарный риск развития инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин на 27% и смерти от всех причин на 17% [19]. В метаанализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration, опубликованном в 2009 г., было установлено, что назначение АСК пациентам, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт, для вторичной профилактики снижает суммарный риск основных сердечно-сосудистых осложнений на 19%, ИИ — на 22%, смертность от сердечно-сосудистых причин — на 9% [20].
Эффективность и безопасность назначения АСК в остром периоде ИИ показана в исследованиях IST [21] и CAST [22]. В исследовании IST наблюдалось уменьшение частоты повторного инсульта (2,8 и 3,9% соответственно для леченных и нелеченных; p<0,001), а также летальности (11,3 и 12,4% соответственно для леченных и нелеченных; p=0,02) у пациентов, получавших АСК (300 мг/сут в течение 14 суток), по сравнению с пациентами, не получавшими АСК. Риск развития интрацеребральных гематом в группе пациентов, принимающих АСК, и в группе контроля был сопоставимым (0,9% против 0,8%). В исследовании CAST пациенты, поступившие в стационар в первые 48 ч от начала инсульта, в течение 4 недель получали АСК в дозе 160 мг в сутки; в группе сравнения пациенты принимали плацебо. Согласно результатам исследования, через 30 дней в группе пациентов, находившихся на терапии АСК, отмечалось снижение показателей летальности (3,3% против 3,9%; p=0,04) и частоты повторного ИИ (1,6% против 2,1%; p=0,01).
Антиагрегантная терапия должна начинаться с первого дня ИИ и проводиться в течение длительного времени [15]. АСК в дозе 160—300 мг/сут, назначенная в период до 48 ч от начала ИИ, снижает риск развития повторного инсульта на 25% без большого риска ранних геморрагических осложнений и улучшает прогноз [20]. Следует воздержаться от назначения АСК перед проведением тромболитической терапии и рекомендовать ее прием через 24 ч после проведения [15].
АСК для вторичной профилактики ИИ в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг в сут [15]. Антиагрегантный эффект развивается уже в первые часы после приема препарата. Назначение АСК пациентам, перенесшим кровоизлияние в глубокие отделы полушарий большого мозга, не увеличивает риск развития повторных гематом мозга, что позволяет сделать заключение о безопасности ее применения у пациентов с церебральной микроангиопатией [23].
Первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК при лечении больных с НМК, обусловленными артериальной гипертонией, осуществленный в Научном центре неврологии, показал быстрое и стойкое снижение повышенной агрегации тромбоцитов [24]. АСК должна применяться неограниченно долго у всех больных, не имеющих противопоказаний (аллергия, обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, геморрагический диатез). Желудочно-кишечные кровотечения приводят к отказу от этой терапии примерно у 1% больных. Для предотвращения побочного действия АСК предложены и используются ее лекарственные формы с кишечнорастворимой оболочкой, которые повышают приверженность к терапии АСК и эффективность профилактики ИИ [25].
Антиагрегант клопидогрел ингибирует связывание аденозиндифосфата с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую аденозинфосфат-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов IIb/IIIa, что приводит к подавлению функции тромбоцитов. В исследовании CAPRIE [26] клопидогрел (75 мг/сут) сравнивали с АСК (325 мг/сут) у больных с инсультом (давность инсульта — от 1 недели до 6 мес), инфарктом миокарда в анамнезе или атеростенозом периферических артерий. На фоне клопидогрела частота случаев повторного инсульта через 1,9 года от начала терапии не снижалась (7,15% против 7,71%; p=0,26), однако отмечалось уменьшение частоты событий комбинированной конечной точки (ИИ, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых причин) на 8,7%. Кроме того, у пациентов в исследуемых группах выявлялась одинаковая частота развития геморрагических осложнений.
Результаты исследования SOCRATES [27] показали, что тикагрелор (90 мг 2 раза в день), назначенный в первые 24 ч с момента неинвалидизирующего ИИ/ТИА, оказался сопоставим с АСК по влиянию на риск развития инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин в течение 90 дней, а также по частоте кровотечений.
В соответствии с рекомендациями AHA/ASA (2019 г.) АСК остается основой профилактики повторного инсульта и стандартом длительной антитромботической терапии у пациентов с некардиоэмболическим ИИ [15].
Усиление антиагрегантной терапии у пациентов с ИИ
Результаты исследования МАТСН [28] показали, что у пациентов, перенесших некардиоэмболический ИИ или ТИА, сочетание АСК (75 мг/сут) с клопидогрелом (75 мг/сут) не уменьшает риск развития ССЗ и смерти от болезней системы кровообращения по сравнению с монотерапией клопидогрелом, но сопровождается повышением риска развития больших кровотечений.
В исследовании SPS3 [29] длительная (в течение 3,4 года) терапия клопидогрелом (325 мг/сут) в сочетании с АСК (75 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (325 мг/сут) у пациентов с лакунарным инсультом не сопровождалась снижением риска развития повторного инсульта, однако была ассоциирована с более высокой частотой желудочно-кишечных кровотечений (97%). Следует также отметить, что смертность пациентов, находившихся на двойной антиагрегантной терапии, была выше, чем в группе пациентов, принимавших АСК (113 случаев смертельных исходов против 17; p=0,004).
В настоящее время терапия клопидогрелом в сочетании с АСК для профилактики ССЗ применяется при наличии специфических показаний (нестабильная стенокардия, не-Q-образующий острый коронарный синдром, установка коронарного стента), однако только АСК можно назначать в течение длительного времени. Данные, полученные в ходе исследования CHARISMA [30], подтвердили целесообразность этой рекомендации. В ходе двухлетнего наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин) составила 6,8% при двойной терапии и 7,3% при монотерапии АСК (p=0,22).
В исследовании CHANCE [31] показано, что сочетание АСК с клопидогрелом является допустимым вариантом стартовой антиагрегантной терапии (назначенной в первые 24 ч и продолжающейся в течение 21 сут) у больных с малым инсультом. Риск развития повторного инсульта через 3 мес. снижается на 32%, однако длительная комбинированная антиагрегантная терапия (более 90 сут) связана с высокой частотой кровотечений.
В исследовании POINT [32] анализировалась эффективность и безопасность комбинации клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК (50—325 мг в сутки), проводимых в течение 3 мес. после ИИ. Результаты исследования свидетельствовали об эффективности двойной антиагрегантной терапии, тем не менее через 3 мес. отмечено увеличение риска развития больших кровотечений на 132% (p=0,02).
По данным метаанализа, опубликованного в 2016 г., терапия АСК в сочетании с клопидогрелом, назначенная в первые 24 ч с момента инсульта, уменьшает частоту повторного ИИ на 41% и суммарный риск основных сердечно-сосудистых осложнений — на 30% без увеличения риска развития интрацеребральных гематом [33]. Тем не менее длительная комбинированная терапия уменьшает отношение рисков [ОР] развития повторного ИИ на 12% и сердечно-сосудистых осложнений на 10% на фоне увеличения частоты больших кровотечений и интрацеребральных гематом.
В исследовании THALES изучалась эффективность и безопасность антиагрегантной терапии тикагрелором (90 мг 2 раза в сутки) в сочетании с АСК (75—100 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (75—100 мг/сут). Сочетание тикагрелора с АСК оказалось эффективнее в снижении риска развития инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин (5,5% против 6,6%; p=0,02), но значимо увеличивает частоту тяжелых кровотечений (0,5% против 0,1%; p=0,001) [34].
Последний метаанализ, включающий 16 рандомизированных клинических исследований по двойной антитромбоцитарной терапии, назначенной в течение 72 ч с момента некардиоэмболического ИИ или ТИА, охвативший 28 032 пациента, подтвердил уменьшение риска развития повторного ИИ, инфаркта миокарда и смерти от сердечно- сосудистых причин по сравнению с монотерапией АСК. Риск геморрагических осложнений не различался между группами [35]. Однако вопросы безопасности продолжительной двойной антитромбоцитарной терапии инициируют дальнейший поиск оптимальных режимов ее применения.
Следует подчеркнуть, что проведенные исследования по оценке безопасности и эффективности комбинированной антиагрегантной терапии показали противоречивые результаты и, как следствие, в рекомендациях AHA/ASA подчеркивается, что основой терапии у пациентов с некардиоэмболическим ИИ является АСК. АСК как наиболее доступный, эффективный, относительно безопасный препарат сохраняет свой статус эталонного антиагреганта. В качестве альтернативы АСК и стартовой антиагрегантной терапии (назначенной в первые 24 ч и продолжающейся в течение 21 сут) у больных с малым инсультом следует рассматривать сочетание АСК с клопидогрелом [15]. Тем не менее остаточные риски развития повторного ИИ являются высокими, что обосновывает дальнейшую разработку рациональных комбинаций антитромботических препаратов.
Комбинированная антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия
В настоящее время опубликовано большое количество клинических исследований и метаанализов, в которых подтверждают преимущества использования пероральных антикоагулянтов неантагонистов витамина К перед варфарином в длительной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с фибрилляцией предсердий в сочетании со стабильным течением ИБС [36]. Недостаточная эффективность монотерапии антиагрегантами у пациентов с ИБС/атеросклерозом периферических артерий способствовала поиску альтернативных решений и привела к появлению гипотезы о возможных положительных эффектах при дополнительном использовании низких доз антикоагулянтов нового поколения. Эта гипотеза была основана на том, что тромбин — ключевой фактор свертывания крови и тромбоза — превращает фибриноген в фибрин-мономер, активирует факторы свертывания V, VIII и XI, а также агрегацию тромбоцитов. Ингибиторы Xa-фактора свертывания крови, ограничивая образование тромбина, подавляют не только каскад коагуляции, но и препятствуют активации тромбоцитов через систему PAR-рецепторов [16]. Результаты исследования ATLAS ACS2-TIMI 51, показавшие эффективность сочетания ривароксабана (2,5 мг) с антиагрегантной терапией у пациентов с острым коронарным синдромом [37], стали основанием для проведения исследования COMPAS [38].
Перспективы применения комбинированной антитромботической терапии в профилактике повторного ИИ
Дизайн исследования COMPASS. Исследование COMPASS было посвящено оценке эффективности и безопасности сочетанного приема ривароксабана и АСК или монотерапии ривароксабаном по сравнению с монотерапией АСК для профилактики основных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний. Это международное рандомизированное, двойное слепое исследование было выполнено в 602 центрах 33 стран [38]. В период между мартом 2013 г. и маем 2016 г. в него включено 27 395 пациентов (средний возраст 68,2±7,9 года) со стабильным течением ИБС и/или атеросклерозом периферических артерий (сонные артерии и артерии нижних конечностей). В общей когорте пациентов мужчин было 21 375 (78%), женщин — 6020 (22%). Пациенты с фибрилляцией предсердий, перенесенным геморрагическим или лакунарным инсультом в исследование не включались. Для включения пациентов с ИБС в возрасте моложе 65 лет требовалось подтверждение атеросклероза или реваскуляризации 2 и более коронарных артерий или наличие 2 и более дополнительных факторов риска развития ССЗ (курение, сахарный диабет, нарушение функции почек — скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, хроническая сердечная недостаточность, перенесенный нелакунарный ИИ в течение ≥1 месяца)
У 24 985 (90,6%) пациентов была диагностирована ИБС, у 7470 (27,3%) атеросклероз периферических артерий. 1448 пациентов были включены в исследование в течение 4—14 дней после операции коронарного шунтирования. Перенесенный инсульт (в течение более 1 месяца до рандомизации) отмечался у 1032 (4%) пациентов. Стеноз сонной артерии, составляющий 50% и более, или хирургическое вмешательство на сонных артериях выявлены у 1919 (7,1%) пациентов.
Гиполипидемическую терапию в момент включения в исследование получал 24 601 (90%) пациент, адекватную антигипертензивную терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами ангиотензиновых рецепторов — 19 518 (71%) пациентов. Средний уровень артериального давления составил 136/78 мм рт.ст., уровень холестерина — 4,2 ммоль/л.
Все испытуемые случайным образом путем рандомизации (1:1:1) были отнесены к одной из групп сравнения: прием комбинации ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки (n=9152), либо ривароксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки (n=9117), либо АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки (n=9126). В исследовании использовалась АСК в кишечнорастворимой оболочке. Первичная конечная точка эффективности была комбинированной и включала смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда. Первичная конечная точка безопасности соответствовала модифицированным критериям больших кровотечений ISTH (МОСТГ — международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу), включающим кровотечения со смертельным исходом; кровоизлияния в жизненно важные органы; кровотечения после хирургических вмешательств, требующие повторных операций; кровотечения. Кроме того, учитывались любые кровотечения, которые приводили к госпитализации, в том числе кровотечения, которые при выполнении других исследований по антитромботической терапии не считались тяжелыми [39]. Дополнительными точками эффективности являлись суммарная частота основных сердечно-сосудистых осложнений (ИИ, инфаркт миокарда, острая ишемия конечностей или смерть от ИБС); суммарная частота ИИ, инфаркта миокарда, острой ишемии конечностей или смерти от сердечно-сосудистых причин; частота смертельных исходов от любых причин. Частота неблагоприятных исходов («чистая клиническая выгода») складывалась из случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, а также случаев инсульта, инфаркта миокарда, смертельной кровопотери, кровотечений с нарушением функций жизненно важных органов [40].
Средняя длительность наблюдения составила 23 мес (максимальная длительность 47 мес) в момент досрочного завершения исследования [38]. Исследование было прекращено приблизительно за 1 год до запланированного срока в связи с выявлением преимущественной эффективности ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК в дозе 100 мг 1 раз в сутки.
Эффективность и безопасность комбинированной антитромботической терапии в исследовании COMPASS. Частота событий первичной конечной точки, характеризующей эффективность антитромботической терапии, в группе ривароксабана и АСК составила 4,1% и оказалась ниже по сравнению с группой пациентов, получавших только АСК, где данный показатель составил 5,4% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,66—0,86; p<0,001; z= –4,126). По сравнению с монотерапией АСК риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда при приеме ривароксабана в сочетании с АСК уменьшился на 24%. В группе ривароксабана снижение частоты событий первичной конечной точки составило 10% и было статистически незначимым при сравнении с группой АСК (4,9 и 5,4% соответственно; ОР 0,90; 95% ДИ 0,79—1,03; p=0,12; z= –1,575) [41].
Основные сердечно-сосудистые осложнения (ИИ, инфаркт миокарда, острая ишемия конечностей или смерть от ИБС) среди пациентов, получающих ривароксабан в сочетании с АСК, отмечались значительно реже, чем в группе монотерапии АСК (3,6 и 4,9% соответственно; ОР 0,72; 95% ДИ 0,63—0,83; p<0,001).
Суммарная частота ИИ, инфаркта миокарда, острой ишемии конечностей или смерти от сердечно-сосудистых причин в группе комбинированной терапии составила 4,3%, в группе АСК — 5,7% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65—0,85; p<0,001).
В группе ривароксабана в сочетании с АСК частота смертельных исходов от любых причин составила 3,4%, в группе АСК — 4,1% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71—0,96; p=0,01). По сравнению с монотерапией АСК риск развития смерти от любых причин при приеме ривароксабана в сочетании с АСК уменьшился на 18%. Применение комбинированной терапии также сопровождалось снижением частоты смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64—0,96; p=0,02).
Частота кровотечений во всех сравниваемых группах была невысокой. При приеме комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК большие кровотечения регистрировались чаще (3,1% против 1,9%; ОР 1,7; 95% ДИ 1,40—2,05; p<0,001), в основном за счет случаев желудочно-кишечных кровотечений, которые приводили к обращению пациентов за медицинской помощью и госпитализации в стационар. Частота геморрагического инсульта, кровотечений со смертельным исходом и кровоизлияний в жизненно важные органы не различалась. При монотерапии ривароксабаном большие кровотечения также выявлялись чаще, чем в группе АСК (2,8% против 1,9%, ОР 1,51; 95% ДИ 1,25—1,84; p<0,001) [38].
Суммарная частота неблагоприятных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт, инфаркт миокарда, смертельная кровопотеря, кровотечения с нарушением функций жизненно важных органов), включенных в комбинированный показатель «чистая клиническая выгода», в группе ривароксабана в сочетании с АСК была на 20% ниже, чем в группе АСК (4,7% против 5,9%; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70—0,91; p<0,001) и подтверждает клинические преимущества комбинированной терапии [42].
Принимая во внимание, что для неврологов исключительно важным аспектом является оценка влияния комбинированной терапии на риск развития первичного и повторного ИИ, особый интерес представляют данные субанализа исследования COMPASS.
Профилактика первичного и повторного инсульта. В течение 23 мес наблюдения (максимальная продолжительность 47 мес) в группе ривароксабана в сочетании с АСК частота развития инсульта была ниже по сравнению с АСК (83 [0,9%] против 142 [1,6%]; ОР 0,52; 95% ДИ 0,44—0,76; p<0,0001). Различий в частоте развития инсульта в группах монотерапии ривароксабаном и АСК не обнаружено. Частота ИИ в группе комбинированной терапии была в 2 раза ниже, чем в группе АСК (64 [0,7%] против 125 [1,4%]; ОР 0,51; 95% 95% ДИ 0,38—0,69; p<0,0001).
Комбинированная терапия по сравнению с АСК обеспечила снижение риска развития инсульта на 42%. Этот эффект был обусловлен снижением риска развития ИИ на 49%. На фоне терапии ривароксабаном в сочетании с АСК по сравнению с АСК выявлено уменьшение частоты случаев инвалидизирующего и фатального инсульта (оценка по модифицированной шкале Рэнкина 3—6 баллов) — 32 [0,3%] против 55 [0,6%]; ОР 0,58; 95% ДИ 0,37—0,89; p=0,01.
Общее число пациентов с инсультом в анамнезе составило 1032 человека. В ходе исследования в 47 случаях зарегистрирован повторный инсульт, в 295 случаях — первичный инсульт. Частота развития повторного ИИ в группе комбинированной терапии была 1,1% в год, в группе АСК — 3,4% в год. По сравнению с монотерапией АСК риск развития повторного инсульта в группе комбинированной терапии уменьшился на 67% (ОР 0,33; 95% ДИ 0,14—0,77; p=0,01). Показатель NNT (англ.: number needed to treat — число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить один повторный инсульт в год) при назначении ривароксабана в сочетании с АСК составил 43 [42]. Суммарная частота инсульта или инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых причин среди пациентов с перенесенным инсультом составила 6,5% в год в группе АСК и снизилась до 3,7% в год в группе ривароксабана в сочетании с АСК (ОР 0,57; 95% ДИ 0,34—0,96; p=0,04). При этом число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить один комбинированный неблагоприятный исход при назначении ривароксабана в сочетании с АСК составило 36. Риск возникновения геморрагического компонента в инфарктах мозга в случаях перенесенного в ходе исследования ИИ на фоне комбинированной терапии по сравнению с АСК был ниже на 65% (0,03 и 0,08 случаев в год соответственно; ОР 0,35; 95% ДИ 0,13—0,99; p=0,04) [42].
Таким образом, схема двойного пути ингибирования тромбоза с помощью ривароксабана в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с подтвержденными атеросклеротическими болезнями системы кровообращения продемонстрировала: снижение суммарного риска инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда на 24% и риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 22%; снижение риска развития инсульта на 42%; снижение риска развития повторного инсульта на 67%; ожидаемое повышение частоты больших кровотечений без увеличения риска развития смертельных кровотечений, интракраниальных и интрацеребральных гематом.
Применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК (100 мг/сутки) у пациентов с ИБС или атеросклерозом периферических артерий одобрено Министерством здравоохранения Российской Федерации. Алгоритм отбора пациентов для длительной антитромботической терапии, направленной на предупреждение развития повторных острых НМК у пациентов с некардиоэмболическим ИИ, приводится на рисунке. Ривароксабан может быть доступен пациентам бесплатно в рамках всех льготных лекарственных программ (обеспечения необходимыми лекарственными препаратами (ОНЛП), регионального льготного обеспечения (РЛО), а также в рамках Программы по вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Алгоритм отбора пациентов для длительной антитромботической терапии.
Заключение
Наиболее распространенным и тяжелым по своим последствиям, приводящим к инвалидизации больных, среди разных видов НМК является ИИ. Одной из ведущих причин ИИ остается атеротромбоз артерий мозга и артериальная атеро- или тромбоэмболия. Современные рекомендации по применению антитромботической терапии в неврологической практике ограничены, несмотря на очевидную потребность в ее интенсификации. Появление новой возможности комбинированной терапии АСК (100 мг/сут) в сочетании с ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) через месяц после ИИ на фоне синусового ритма открывает новые возможности вторичной профилактики острых НМК и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Статья подготовлена при поддержке компании «БАЙЕР».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.