Современные представления о шизофрении и расстройствах шизофренического спектра в значительной мере базируются на данных об относительной самостоятельности в их клинической картине позитивной и негативной симптоматики, когнитивных и иных нарушений, выявленных в результате дименсионального анализа [1—3]. Наличие дискретности наиболее важных из указанных дименсий в психопатологической палитре шизофрении подтверждается различием их нейробиологических механизмов, это касается, в частности, дофаминергической гиперактивности мезолимбической системы, определяющей продуктивную симптоматику (нарушения мышления, бред, галлюцинации и др.), снижения дофаминергической трансмиссии в мезокортикальной системе и префронтальной коре, ассоциированного с негативными расстройствами и нарушением когнитивных функций [4]. При этом в настоящее время специфические негативные проявления и когнитивный дефицит все чаще рассматриваются в качестве базисных расстройств шизофрении, что объясняется их наличием в продроме заболевания, межприступных периодах и ремиссиях [5].

Эти представления, а также успешное внедрение в лечебную практику в 1990—2000 гг. новых атипичных антипсихотических препаратов второго поколения, в меньшей степени имеющих побочные эффекты, характерные для типичных антипсихотиков (экстрапирамидные расстройства, поздние дискинезии, усиление негативной симптоматики и когнитивных нарушений), принципиально трансформировали прежнюю парадигму поиска новых препаратов, оптимальных для эффективной терапии шизофрении [6—8]. Стратегической целью их терапевтического применения становится редукция не только продуктивной симптоматики, но и симптоматики негативной и когнитивной, в большей мере определяющей долгосрочные функциональные исходы, социализацию и трудоспособность больных [4, 9]. При этом требования к современным антипсихотическим препаратам стали включать наряду с направленностью на позитивную симптоматику влияние на негативные проявления и когнитивные нарушения как на относительно самостоятельные терапевтические мишени. В этой связи остается актуальным поиск новых молекул и соединений для реализации современных направлений фармакологической регуляции разных проявлений и патофизиологических механизмов шизофренического процесса.

В настоящее время в качестве перспективных мишеней фармакологического воздействия при шизофрении наряду с дофаминовой, серотониновой, гистаминовой системами рассматриваются и находятся на разных этапах исследований и разработок, в том числе в клинических условиях глутаматные и ГАМК, альфа-7-никотиновые ацетилхолиновые (α7-nACh), глициновые и др. [7, 10, 11].

С позиций нового направления создания потенциально возможного антипсихотического агента в последние десятилетия анализируются результаты фундаментальных исследований о наличии у эндогенного нейропептида нейротензина нейролептикоподобных и прокогнитивных свойств, обусловленных дофаминергическими и глутаматергическими механизмами [12—15].

В Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова на основе методологии пептидного дизайна был синтезирован и фармакологически изучен дипептид N-капроил-L-пролил-L-тирозина метилового эфира (CH₃ (CH₂)₄ CO-Pro-Tyr-OCH₃), представляющий собой ß-изгиб активного участка нейротензина и имитацию структуры атипичного нейролептика сульпирида [15—17]. В доклинических исследованиях этот дипептид, получивший название «Дилепт», проявил нейролептическую активность в тестах апоморфиновой вертикализации и стереотипии, уменьшения стимулирующего эффекта амфетамина, устранения вызванного мадопаром дефицита экстраполяционного избавления, при устранении дефицита препульсового торможения, вызванного миметиками дофамина — апоморфином, фенамином и блокатором NMDA-рецепторов кетамином. Наряду с антипсихотическим у препарата выявлено прокогнитивное действие в виде положительного мнемотропного эффекта, улучшения выработки и воспроизведения в тесте условного рефлекса пассивного и активного избегания, водного лабиринта, показано вовлечение в механизм его антиамнестического действия усиления центральной глутамат- и холинергической передачи и установлено отсутствие каталептогенного, седативного и миорелаксантного эффектов [18, 19]. В исследованиях I фазы дилепта в клинических условиях у здоровых добровольцев установлено, что препарат обладает коротким периодом полувыведения (T½) от 0,4 до 3,4 ч и временем удерживания в организме от 1,2 до 4,9 ч. При этом у дилепта практически отсутствовали нежелательные и побочные эффекты [20].

Цель настоящей работы — оценка психотропного действия дилепта, реализующегося в клинических условиях, определение спектральных характеристик его специфической активности, поиск эффективных доз и получение предварительных данных о терапевтической эффективности при малопрогредиентной шизофрении.

Открытое пилотное исследование дилепта (IIа фаза) проведено в отделениях Московской психиатрической клинической больницы им. Ю.В. Каннабиха, являющейся клинической базой Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова, в соответствии с разрешением Минздрава Р.Ф. № 671 от 25.10.13, принципами GCP и Международной конвенцией, положительным решением Совета по этике Минздрава Р.Ф. № 68 от 10.09.13 и локального этического комитета.

При планировании данного исследования важен был выбор адекватной клинической мишени, представлявший определенные проблемы в связи с отсутствием надежных экспериментальных моделей психотических расстройств [21] и оптимальных подходов к определению терапевтически эффективных доз принципиально новых по химической структуре и фармакологическим свойствам пептидных препаратов. В этой связи начинать клинические исследования (IIа фаза) потенциального антипсихотического средства с указанными выше свойствами при психотических расстройствах и выраженных когнитивных и дефицитарных проявлениях, наиболее адекватных его характеристикам, в том числе с титрованием доз до эффективных, крайне рискованно из-за возможности получения отрицательных результатов при указанных жизнеопасных состояниях на первых поисковых этапах и дискредитацией препарата как неэффективного. При этом в первом пилотном исследовании дилепта для выявления у препарата терапевтически значимого психотропного действия и поиска эффективных доз представлялось адекватным его изучение при неглубоких расстройствах непсихотического уровня у больных псевдоневротической шизофренией со структурой психического состояния, позволяющей оценить основные прогнозируемые фармакологические свойства препарата.

Для настоящего исследования отбирали больных с неврозоподобными расстройствами, сочетающимися с нерезко выраженными нарушениями мышления и изменениями личности, проявлениями когнитивного дефицита. В соответствии с официальными стандартами при таких состояниях рекомендовано применение антипсихотических средств в сочетании с анксиолитиками [22]. При этом у больных малопрогредиентной шизофренией применение нейролептиков в монотерапии при неврозоподобных расстройствах, как правило, недостаточно эффективно, как и терапия только анксиолитиками [23, 24]. Оптимальный терапевтический эффект комплексного применения препаратов при таких состояниях достигается за счет взаимодополнения их суммарного спектра фармакологической активности и потенцирования анксиолитиками антипсихотического эффекта нейролептиков [25, 26]. Учитывая ограниченность эффекта анксиолитиков при сложных по структуре неврозоподобных расстройствах преимущественно влиянием на тревогу и аффективный компонент синдрома [25], представлялось возможным использование в исследовании схем комплексного применения препаратов, а терапевтические изменения неврозоподобной симптоматики и нарушений мышления при комплексной терапии оценивать в качестве обусловленных антипсихотическим действием дилепта.

В исследование включены 29 больных, из которых 25 полностью его завершили, и их результаты вошли в окончательный анализ. Выбыли из исследования 2 пациента в связи с нарушением протокола и 2 пациента из-за отзыва согласия на участие на первой неделе. Общая структура исследования представлена на рис. 1.

Всего исследовали 12 женщин и 13 мужчин (средний возраст 33,4±10,0 года) с малопрогредиентной неврозоподобной шизофренией, соответствующей диагностическим критериям шизотипического расстройства по МКБ-10 (F21.3), со средней продолжительностью заболевания 13,9±9,43 мес, без коморбидных психических расстройств, суицидального риска, неврологической и соматической патологии, требующей терапии, не принимавших психотропных средств на протяжении не менее 1 нед до назначения дилепта, подписавших информированное согласие.

Киническая картина у 13 больных была представлена небредовой ипохондрией с тревожно-ипохондрическими расстройствами (приступами пароксизмальной тревоги, достигающими панических атак с вегетативными проявлениями, навязчивой рефлексией и интроспекцией, моральной и сверхценной ипохондрией), у 5 больных — сенесто-ипохондрическими расстройствами (с устойчивыми гомономными и гетерономными телесными сенсациями, стойкой ипохондрией здоровья; аутодеперсонализационными и дереализационными расстройствами), у 7 больных — обсессивно-фобическими нарушениями с шизообсессивными расстройствами в виде аффективно насыщенных обсессий (контрастных навязчивостей, навязчивостей повторного контроля, мизофобией) и абстрактными фобиями различного содержания (идеообсессиями с навязчивыми воспоминаниями с рационализацией отношения к ним, компульсивными действиями). У больных имелись расстройства мышления (резонерство, ментизм, шперрунги) и когнитивные нарушения (нарушение концентрации и устойчивости внимания, повышенная отвлекаемость, снижение продуктивности целенаправленной деятельности и трудоспособности). Наряду с ними имелись негативные проявления заболевания в виде снижения психической активности, эмоционального уплощения и утрированного эгоизма, сужения круга интересов, ангедонией с социальной отгороженностью, явлениями нарастающей аутизации, психопатоподобными изменениями.

Схема исследования включала скрининговый этап и последующее 14-дневное применение дилепта в монотерапии с возможностью разовых назначений феназепама в дозах 0,5—2 мг при возникновении или усилении тревоги и нарушений сна и этап 14-дневного использования дилепта в сочетании с феназепамом в дозе 1—2 мг в сутки при его недостаточной эффективности в монотерапии. У больных с достаточной эффективностью препарата к 14-му дню терапии продолжали его применение без добавления феназепама.

Исследование начинали с поиска эффективной дозы препарата. Для этого предполагалось изучение эффективности дилепта и его сочетания с феназепамом по описанной схеме, последовательно у больных 3 групп, каждая из которых состояла из 5 человек, получавших дилепт в дозах 60, 120 и 200 мг в сутки. Дозу препарата считали эффективной, если к 28-му дню терапии дилептом и/или его сочетанием с феназепамом по одной из подшкал CGI («Терапевтический эффект» или «Общее улучшение») достигался терапевтический результат, превышающий «незначительный эффект», подтверждавшийся данными экспертного анализа о наличии у этих больных проявлений антипсихотического действия препарата. Все последующие больные должны были получать дилепт в эффективной дозе.

Для количественной оценки психотропной активности и терапевтической динамики психопатологической симптоматики использовали шкалу оценки выраженности симптоматики (ШОВС), составленную на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами» [27]. Для целенаправленной характеристики негативных и позитивных симптомов шизофрении применяли шкалу PANSS [28]. Эффективность терапии оценивали с использованием шкалы общего клинического впечатления (CGI) [29]. Для оценки влияния дилепта на когнитивные функции применяли тест интеллекта взрослых Векслера (WAIS-R) [30].

Статистический анализ проводили методами описательной статистики, с использованием пакета XLSTAT 2019.1.2. [31]. Результаты до и после применения препарата сравнивали методом Фридмана с последующим апостериорным попарным сравнением. Для анализа внутригрупповых различий качественных переменных в динамике применяли непараметрический метод McNemar. Во всех тестах статистически значимыми считали данные при двустороннем значении р<0,05.

При поиске эффективной дозы у больных, получавших дилепт в дозах 60 мг и 120 мг в сутки, не наблюдали принципиальных различий в терапевтическом действии препарата. У 4 из 10 больных при применении дилепта в монотерапии отмечено усиление тревоги и расстройств сна, потребовавшее одноразовых назначений феназепама (0,5—2 мг). У большинства больных уже в первые дни терапии наблюдали некоторое повышение уровня бодрствования и активности, редукцию астенических расстройств, пониженного настроения. Терапевтически значимые изменения состояния с уменьшением выраженности симптоматики обсессий, фобий, абстрактных навязчивостей, нарушений мышления, социальной дезадаптации и др. отмечены у 1 больного, получавшего в монотерапии дилепт в дозе 60 мг, и 1 больного — в дозе 120 мг в сутки. Включение в терапию у 8 больных наряду с дилептом феназепама до 2 мг в сутки (рис. 1) с 14-го по 28-й дни существенно не повлияло на результаты терапии, что соответствует данным о недостаточной эффективности бензодиазепинов при псевдоневротических процессуальных расстройствах [24], и свидетельствует о том, что эффективность терапии у обследованных больных определена действием дилепта.

В связи с недостаточной эффективностью дилепта в дозах 60 и 120 мг в сутки в следующей группе больных препарат применяли в дозе 200 мг. У 4 из 5 больных с первых дней терапии действие дилепта проявлялось в усилении тревоги, раздражительности и нарушений сна, остроты неврозоподобной симптоматики. Оценивая обострение состояния у больных неврозоподобной шизофренией при применении дилепта в монотерапии, следует отметить, что сходная терапевтическая динамика неврозоподобных расстройств (обсессивно-фобических, сенесто-ипохондрических и др.), в том числе у больных шизофренией, наблюдали при применении у них трифтазина, галоперидола [25] и рисперидона в малых дозах [24] без сочетания с другими препаратами. Развитие таких обострений, вероятно, можно объяснить наличием у указанных антипсихотических средств в малых дозах стимулирующего компонента («дезингибирующего» действия), как и у дилепта, и затруднением в реализации их антипсихотических свойств без корригирующего влияния на аффективный компонент синдрома (тревога, эмоциональная лабильность и эмоциональное напряжение). Обострение состояния приводило к необходимости разового применения феназепама. При этом в первые 14 дней терапии отчетливые терапевтические результаты с редукцией неврозоподобных расстройств, астенических проявлений, нарушений сна и аффективного компонента синдрома достигнуты у 2 из 5 больных. Последующую комбинированную терапию с добавлением феназепама назначали при низкой эффективности терапии и необходимости коррекции тревоги у 4 больных. В результате к 28-му дню терапии высокая терапевтическая эффективность была достигнута у 4 из 5 больных данной дозовой группы. Таким образом, эффективной дозой дилепта, в том числе применяемого в сочетании с феназепамом, оказалась доза 200 мг в сутки, в связи с чем остальным 10 больным препарат назначали в эффективной дозе.

Анализируя особенности действия дилепта, реализующиеся в клинических условиях в наиболее полно его отражающей эффективной дозе 200 мг в сутки, необходимо отметить, что у 7 из 15 больных в первые 14 дней терапии потребовалась коррекция однократными приемами феназепама (0,5—2 мг) усиления тревоги, расстройства сна, раздражительности и иной симптоматики.

Основные проявления терапевтического действия дилепта (у 15 больных), и в том числе с их коррекцией при необходимости (у 7 больных) однократными приемами феназепама, заключались прежде всего в редукции астенической симптоматики, пониженного настроения, апатичности, нарушений мышления, при оживлении интересов, повышения психической активности и продуктивности деятельности (табл. 1).

При продолжении терапии дилептом, в том числе у 11 из 15 больных в сочетании с феназепамом, начиная с 15-го дня происходила более интенсивная и выраженная позитивная динамика нарушений мышления и неврозоподобных расстройств (обстоятельность мышления, резонерство, повышенная отвлекаемость, сенестопатии, локализованные витальные ощущения, деперсонализация и дереализация, фобии, идеаторные навязчивости), наряду с уменьшением выраженности активирующего действия дилепта под влиянием феназепама, с усилением у некоторых больных астенической симптоматики, незначительной моторной заторможенности. К 28-му дню терапии дилептом и феназепамом отмечена статистически значимая редукция ипохондрической симптоматики (стремление к самолечению и коррекции физических недостатков).

Таким образом, дилепт в эффективной дозе 200 мг в сутки оказывает терапевтически значимое антипсихотическое действие, реализующееся у больных малопрогредиентной шизофренией в редукции нарушения мышления и неврозоподобных расстройств, сочетающееся со стимулирующим компонентом. Феназепам в комплексной терапии с дилептом дополнял его спектральные характеристики позитивным влиянием на показатели тревоги и расстройств сна, коррекцией чрезмерного стимулирующего эффекта и потенцированием антипсихотического действия, что является характерным для взаимодействия нейролептиков и бензодиазепинов [25, 26].

Указанные особенности терапевтического действия дилепта подтверждаются данными его оценки с использованием шкалы PANSS. При этом антипсихотический эффект препарата выявлялся по показателям этой шкалы в виде позитивной динамики нарушений мышления и критических возможностей, загруженности психическими переживаниями, уменьшения трудностей в общении и социальных контактах, редукции тревоги, ипохондрии и эмоциональной индифферентности (табл. 2).

Следует особо отметить, что важным компонентом психотропного действия дилепта является его влияние на негативную симптоматику у обследованных больных (см. табл. 2). При этом отчетливое усиление влияния дилепта на достаточно характерную для шизофрении симптоматику, регистрируемую по шкале PANSS в разделе общих симптомов, и особенно негативной симптоматики, при включении в терапевтический комплекс феназепама (14—28-й дни) подтверждает рабочую гипотезу исследования о том, что при таком алгоритме основные показатели эффективности определяются действием дилепта и взаимодействием с анксиолитиком, его потенцирующим, а не феназепамом, не оказывающим позитивного влияния на параметры мышления и негативные расстройства [32].

Особого внимания заслуживают результаты изучения влияния дилепта на когнитивные функции у обследованных больных, учитывая важную роль когнитивного дефицита в генезе шизофрении [1, 33]. Детальный анализ этих данных ранее опубликован [34], в настоящей статье приведены только наиболее общие из них.

Установлено позитивное влиние дилепта и его сочетания с феназепамом на вербальные и невербальные показатели теста Векслера при примении препарата во всем изученном диапазоне доз — 60 мг, 120 мг и 200 мг в сутки (табл. 3),

Достаточно высокая эффективность дилепта и его сочетания с феназепамом у больных неврозоподобной шизофренией, достигающая 73—80% (табл. 4),

Дилепт отличается от известных антипсихотических средств не только по спектру психотропного действия, но и по отсутствию характерных для них нежелательных и побочных эффектов (экстрапирамидных, седативных, миорелаксантных, метаболических) (см. табл. 1). В процессе исследования отмечено 11 нежелательных явлений, в том числе нарушения сердечного ритма у 2 больных, частоты сердечных сокращений у 2, острые респираторные заболевания у 2, диспептические проявления у 3, усиление депрессивной симптоматики у 1 и ипохондрической симптоматики у 1. Нежелательные эффекты преимущественно не были связаны с действием препарата, были незначительно выраженными, не требовали терапии и спонтанно редуцировались.

Таким образом, результаты пилотного клинического исследования дилепта свидетельствуют о наличии у препарата терапевтически значимой психотропной активности, реализующейся в виде сочетания антипсихотического действия со стимулирующим компонентом, позитивным влиянием на негативную симптоматику и когнитивные функции. Применение препарата в сочетании с бензодиазепином, действие которого ориентировано на оптимизацию спектральных характеристик дилепта при назначении у больных малопрогредиентной неврозоподобной шизофренией, позволяет полагать перспективным его использование в клинической практике и целесообразным продолжение клинического исследования препарата при расстройствах более тяжелых регистров и, особенно, у больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств.

Работа выполнена в рамках Государственного задания по теме № 0521−2019−0002 «Разработка новых средств и методов фармакотерапии тревожных расстройств и депрессивных состояний».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Незнамов Г.Г. — https://orcid.org/0000-0002-5659-0092

Богданова И.О.— https://orcid.org/0000-0001-9871-3575

Сюняков Т.С. — https://orcid.org/0000-0002-4334-1601

Дорофеева О.А. — https://orcid.org/0000-0001-5205-9547

Коваленок Т.В. — https://orcid.org/0000-0002-6307-7772

Чепелюк А.А. — https://orcid.org/0000-0001-7861-2558

Автор, ответственный за переписку: Богданова Илона Олеговна — e-mail: ilona.nefedeva@gmail.com