Исследование эффективности и безопасности новой формы Бетагистина с модифицированным высвобождением в лечении вестибулярного головокружения и болезни Меньера

Лечение вестибулярного головокружения основывается на терапии вызвавшего его заболевания; в качестве лекарственной терапии при болезни Меньера и некоторых других заболеваниях, сопровождающихся центральным и периферическим вестибулярным головокружением, наиболее часто применяется бетагистин [1—6].

Бетагистин — частичный агонист гистаминовых H1-рецепторов и антагонист гистаминовых H3-рецепторов, он применяется в качестве лекарственного средства, способствующего вестибулярной компенсации и предотвращающего рецидивы различных заболеваний периферической и центральной вестибулярной системы, которые проявляются приступообразным головокружением [7]. Эффективность бетагистина в лечении болезни Меньера и профилактике приступов вестибулярного головокружения была продемонстрирована в большом количестве исследований [8—11]. Бетагистин рекомендован в качестве средства для профилактики приступов вестибулярного головокружения и обострений болезни Меньера как европейскими [12], так и последними американскими клиническими рекомендациями [13].

Лечение большинства вестибулярных заболеваний требует длительного назначения бетагистина, что ставит вопрос о выборе более удобных лекарственных форм, в том числе форм с пролонгированным высвобождением, которые могут повысить приверженность пациентов лечению [14, 15].

Препарат Бетагистин модифицированного высвобождения (МВ) 48 мг является новой лекарственной формой бетагистина с двухфазным высвобождением, характеризующимся начальной фазой с быстрым высвобождением для достижения необходимой терапевтической концентрации бетагистина с последующим продолжительным плато, обеспечивающим фазу пролонгированного высвобождения. Предполагается, что применение Бетагистина МВ 48 мг, предназначенного для приема 1 раз в день, может повысить приверженность пациентов лечению, что является особенно важным при длительной терапии.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности Бетагистина модифицированного высвобождения (МВ) 48 мг, принимаемого 1 раз в сутки, в сравнении с Бетасерком 24 мг, принимаемым 2 раза в сутки, у пациентов с болезнью Меньера или вестибулярным головокружением.

Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, сравнительное клиническое исследование проводили в 18 клинических центрах в Российской Федерации. Спонсором исследования выступала компания-разработчик акционерное общество Исследовательский институт химического разнообразия РФ, по заказу «Abbott Products Operations AG», Швейцария.

В исследование включали пациентов мужского и женского полов в возрасте от 18 до 75 лет с диагнозом вестибулярного головокружения на основании наличия вестибулярной дисфункции, в том числе достоверный, вероятный или возможный синдром/болезнь Меньера согласно критериям Американской академии офтальмологии, оториноларингологии, хирургии головы и шеи (AAO-HNS), которые имели минимум 2 приступа головокружения в течение 4 нед, предшествующих включению в исследование, а также общую оценку по шкале оценки головокружения (ШОГ, Dizziness handicap inventory) не менее 31 балла. Пациентов рандомизировали в одну из двух групп лечения и назначали терапию в двойном слепом режиме. Пациенты одной группы принимали утром 1 таблетку Бетагистина МВ 48 мг и 1 таблетку плацебо, идентичную Бетасерку 24 мг, вечером — 1 таблетку плацебо, идентичную Бетасерку 24 мг. Пациенты другой группы утром принимали 1 таблетку плацебо, идентичную Бетагистину МВ 48 мг, и 1 таблетку Бетасерка 24 мг, вечером — 1 таблетку Бетасерка 24 мг. С момента начала скрининга и на протяжении 12 нед терапии исследуемым препаратом не допускалось проведение вестибулярной гимнастики, а также прием препаратов для лечения головокружения, за исключением дименгидрината как терапии спасения.

Были рандомизированы 264 пациента (по 132 в каждой группе), из которых 255 завершили исследование по протоколу, в том числе 126 (95,5%) пациентов, получавших лечение Бетагистином МВ и 129 (97,7%) — Бетасерк. Обе группы лечения были сопоставимы по демографическим и другим исходным характеристикам (табл. 1). Среди пациентов преобладали (76,0%) женщины, медиана возраста составляла 56 лет, болезнь Меньера диагностирована у 35,6 и 34,1% пациентов из группы Бетагистина МВ и Бетасерка соответственно, другие вестибулярные нарушения — у 64,4 и 65,9%.

Таблица 1. Демографические и другие исходные характеристики обследуемых пациентов

Примечание. * — среднее значение ± стандартное отклонение.

Исследование включало период скрининга длительностью 4 нед, период лечения исследуемым препаратом в течение 12 нед и период наблюдения длительностью 4 нед. На визитах (через 4, 8 и 12 нед с момента начала терапии) оценивали параметры эффективности и безопасности проводимой терапии, производили учет и выдачу препарата. Первичной переменной эффективности являлось изменение общего балла по ШОГ (0—100 баллов) за 12 нед терапии по сравнению с исходным уровнем. Вторичными параметрами эффективности были изменение оценки по функциональной, эмоциональной и физикальной подшкалам ШОГ, изменение интенсивности головокружения по ВАШ, изменение частоты, интенсивности и длительности приступов головокружения на основании данных дневников пациентов и оценка по шкале общего клинического впечатления о динамике состояния (Clinical Global Impression — CGI-I). Оценка безопасности включала регистрацию нежелательных явлений (НЯ) и оценку результатов физикального обследования, лабораторных тестов и ЭКГ.

В отношении первичной конечной точки предварительно установленная граница не меньшей эффективности (non-inferiority margin) была выбрана на основании минимально значимого различия с плацебо при сохранении не менее 50% эффекта [10] и равнялась 9 баллам по ШОГ. При одностороннем уровне значимости α=0,025 и статистической мощности 90% была протестирована гипотеза не меньшей эффективности путем расчета одностороннего 97,5% доверительного интервала (ДИ) для разницы средних изменений общего балла ШОГ в двух группах. Изменения сравнивали между двумя группами, используя смешанную модель с исследовательским центром в качестве случайного фактора и исходной общей оценкой по ШОГ в качестве ковариаты. Сравнение вторичных параметров эффективности между двумя группами выполняли с использованием смешанной линейной модели, аналогично анализу первичной переменной. Значимость внутригрупповых изменений тестировали с помощью парного t-теста Стьюдента или теста Вилкоксона.

Исходно среднее значение общего балла по ШОГ составляло 57,8±15,6 в группе Бетагистина МВ и 57,5±16,2 в группе Бетасерка. Уже через 4 нед терапии наблюдалось существенное достоверное снижение общего балла по ШОГ в обеих группах (p<0,001), которое сохранялось до конца лечения (рис. 1). У 72,7% пациентов в группе Бетагистина МВ и 72,0% пациентов в группеБетасерка снижение общего балла по ШОГ после 12 нед терапии достигло 18 и более. Среднее снижение оценки по ШОГ составило 32,0±20,7 балла в группе Бетагистина МВ, аналогичное снижение наблюдалось в группе Бетасерка — 31,8±19,8 балла.

Рис. 1. Динамика общего балла по ШОГ.

Данные представлены для популяции оценки эффективности (n=264) в виде средних значений ± стандартное отклонение. * — p<0,001 при сравнении средних значений на неделях 4, 8 и 12 с исходным значением внутри каждой группы.

Скорректированная по исходным значениям разность изменений средних оценок по ШОГ в группе Бетагистина М (и группе Бетасерк) с односторонним 97,5% ДИ составила 0,9 (--; 5,3) балла. Поскольку правая граница доверительного интервала (+5,3) не превышала заданную границу сопоставимости, равную 9 баллам, была установлена не меньшая эффективность Бетагистина МВ 48 мг при приеме 1 раз в сутки по отношению к Бетасерку 24 мг при приеме 2 раза в сутки. Результаты экспериментального анализа в подгруппах пациентов с болезнью Меньера и вестибулярным головокружением продемонстрировали не меньшую эффективность и в этих подгруппах. У пациентов с болезнью Меньера скорректированная разница изменений средних значений оценки по ШОГ составила –2,2 с 97,5% ДИ (-; 6,4) и у пациентов с другим вестибулярным головокружением — 2,4 с 97,5% ДИ (-; 7,2).

Среднее снижение оценки по функциональной подшкале ШОГ после 12 нед терапии составило 12,1±8,3 и 12,1±8,8 балла, по эмоциональной — 8,9±8,4 и 9,2±8,0 балла и по физикальной — 10,1±7,3 и 10,7±7,1 балла у пациентов, принимавших Бетагистин МВ или Бетасерк соответственно (p<0,001 внутри каждой группы). При этом между группами не было установлено статистически значимой разницы по изменению в каждой из подшкал ШОГ (p>0,05).

Исходно средняя частота эпизодов головокружения в течение 4 нед скринингового периода составляла 7,8±5,8 приступа в группе Бетагистина МВ и 7,0±4,9 приступа в группе Бетасерка. После 12 нед терапии среднее количество приступов за предшествующие 4 нед уменьшилось до 2,7±4,6 в группе Бетагистина МВ и 2,4±4,2 в группе Бетасерка (p<0,001 внутри каждой группы). Отмечалось также статистически значимое снижение частоты приступов умеренной и высокой интенсивности по сравнению с исходными значениями, частота приступов снизилась на 4,3±5,6 в группе Бетагистина МВ и 3,3±3,4 в группе Бетасерка (p<0,001 внутри каждой группы) (табл. 2). Средняя частота приступов, зарегистрированных в течение 4 нед после завершения периода лечения, составила 2,3±2,9 в группе Бетагистина МВ и 2,4±4,0 в группе Бетасерка, что указывает на продолжительный эффект обоих препаратов, сохраняющийся после прекращения терапи.

Снижение оценки интенсивности головокружения по ВАШ у пациентов, принимавших Бетагистин МВ, за 12 нед терапии достигло 32,5±26,7 мм, а у пациентов, принимавших Бетасерк, — 35,9±25,1 мм (p<0,001 внутри каждой группы, p=0,152 при межгрупповом сравнении) (рис. 2).

Таблица 2. Оценка количества приступов головокружения за 4 нед на основании данных дневников пациентов

Примечание.⁺ — p<0,001 при сравнении внутри группы с исходными данными.

Рис. 2. Динамика интенсивности головокружения по ВАШ.

Данные представлены для популяции оценки эффективности (n=264) в виде средних значений ± стандартное отклонение. p<0,001 при сравнении средних значений на неделях 4, 8 и 12 с исходным значением внутри каждой группы.

Доля пациентов, сообщавших о выраженных или очень выраженных симптомах во время приступов головокружения, снизилась с 67,5% исходно до 17,5% на 12-й неделе среди пациентов в группе Бетагистина МВ и с 69,7 до 17,4% пациентов в группе Бетасерка (табл. 3). Общее количество тяжелых и очень тяжелых приступов за последние 4 нед снизилось с 270 исходно до 56 на 12-й неделе и с 226 до 61 приступа при приеме Бетагистина МВ и Бетасерка соответственно. На фоне лечения наблюдалось снижение длительности приступов головокружения (табл. 4). Исходно приступы длительностью от 11 до 60 мин отмечались у 59,8% пациентов из группы Бетагистина МВ и 62,1% пациентов из группы Бетасерка, длительностью от 1 до 6 ч — у 43,9 и 34,8% пациентов соответственно. На 12-й неделе приступы длительностью от 11 до 60 мин регистрировали у 20,5% пациентов, принимавших Бетагистин МВ, и у 15,2% пациентов, принимавших Бетасерк, длительностью от 1 до 6 ч — у 15,2 и 11,4% пациентов соответственно.

Таблица 3. Оценка интенсивности приступов головокружения на основании данных дневников пациентов

Примечание. Здесь и в табл. 4: Оценку проводили на основании информации, внесенной в дневник пациента в течение 4 нед, предшествующих визиту; данные представлены для популяции оценки эффективности в виде X (%)/Y, где X — число пациентов, имевших как минимум одно явление данной группы, % — процент пациентов, имевших как минимум одно явление данной группы, Y — общее количество явлений.

Таблица 4. Оценка длительности приступов головокружения на основании данных дневников пациентов

После 12 нед терапии выраженное или значительное улучшение наблюдалось у 67,4% пациентов из группы Бетагистина МВ и у 72,0% пациентов из группы Бетасерка. Незначительное улучшение наблюдалось у 22,0 и 14,4% пациентов, в то время как отсутствие изменений отмечалось у 5,3 и 8,3% пациентов. Незначительное ухудшение отмечалось у 3,0 и 3,8% пациентов соответственно. В группе Бетагистина МВ 1 (0,8%) пациент сообщил о значительном ухудшении.

За время исследования было зарегистрировано 140 НЯ у 44 (33,3%) пациентов, принимавших Бетагистин МВ, и 160 НЯ у 43 (32,6%) пациентов, принимавших Бетасерк. Большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и, по мнению исследователей, не связаны с приемом исследуемого препарата. Связанные с препаратом НЯ развились у 7 (5,3%) и 13 (9,8%) пациентов в группах Бетагистина МВ и Бетасерка соответственно. В 3 случаях НЯ привели к досрочному завершению исследования пациентами. В группе Бетагистина МВ к досрочному завершению исследования привели 2 НЯ, которые развились у 2 (1,5%) пациентов: тошнота и диспепсия. Оба НЯ были умеренной степени тяжести и полностью разрешились. В группе Бетасерка к досрочному завершению привело 1 НЯ у 1 (0,8%) пациента — боль в верхней части живота умеренной степени тяжести, разрешилось полностью. Значимых различий лабораторных показателей между группами не было зарегистрировано. В целом профиль безопасности Бетагистина МВ и Бетасерка был сопоставим.

Терапия многих вестибулярных заболеваний требует длительного назначения Бетагистина. При болезни Меньера Бетагистин иногда используется месяцами и даже годами (рекомендован курс терапии 3—6 мес) [16]. Все это ставит вопрос о выборе более удобных лекарственных форм, в том числе пролонгированных, что может способствовать улучшению приверженности пациентов лечению (комплаентность, исполнительность, постоянство) и, следовательно, повышению эффективности терапии. Кроме того, длительная комбинация лекарственной терапии с когнитивно-поведенческой терапией и вестибулярной реабилитацией также может улучшить клинические результаты.

Основной целью исследования являлась оценка эффективности Бетагистина МВ 48 мг по сравнению с зарегистрированным препаратом Бетасерк 24 мг у пациентов с болезнью Меньера или вестибулярным головокружением. Первичным параметром для оценки эффективности было изменение общего балла ШОГ по сравнению с исходным уровнем. Данная шкала валидирована для количественной оценки физикальных, функциональных и эмоциональных аспектов головокружения и широко применяется в клинических исследованиях [17]. После 12 нед терапии наблюдалось значительное достоверное снижение общего балла ШОГ по сравнению с исходным у пациентов, принимавших как Бетагистин МВ, так и Бетасерк, сопровождавшееся достоверным снижением общего балла по каждой из трех подшкал ШОГ. Для статистического сравнения двух режимов лечения была предложена гипотеза не меньшей эффективности (non-inferiority). Не меньшая эффективность в отношении изменения общей оценки по ШОГ на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем была установлена между двумя группами лечения в общей популяции исследования и в отдельных подгруппах пациентов с болезнью Меньера и вестибулярным головокружением.

Клиническая эффективность бетагистина у пациентов с вестибулярным головокружением и болезнью Меньера была продемонстрирована в сравнительных контролируемых исследованиях с плацебо и активным контролем [9, 10, 18, 19], метаанализах [8, 20], а также в наблюдательных исследованиях [11, 21, 22]. По результатам рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования E. Mira и соавт., выраженность симптомов по ШОГ у пациентов с вестибулярным головокружением (n=144) после 12 нед лечения Бетагистином снизилась на 65%, в то время как в группе плацебо — всего на 35% [10]. В международном наблюдательном исследовании OSVaLVD (2005—2006 гг.) у пациентов с вестибулярным головокружением (n=1898) общий балл по ШОГ через 12 нед лечения бетагистином уменьшился на 37,2±22,7 по сравнению с исходным уровнем (p<0,001) [22], при этом в российской популяции (n=204) — на 39,2±17,6 (p<0,001) [21].

В обеих группах лечения наблюдалось статистически значимое снижение количества приступов и их интенсивности по ВАШ. По данным, полученным на основании дневников пациентов, значительно снизилась доля пациентов, имеющих выраженные и очень выраженные симптомы во время приступов, а также длительные приступы головокружения. По шкале CGI-I большинство пациентов при завершении периода лечения отмечали выраженное или значительное улучшение. При этом динамика показателей была сопоставима в обеих группах лечения. Эффективность Бетагистина в отношении уменьшения частоты, интенсивности и длительности приступов подтверждена ранее проведенными исследованиями, в том числе при длительном применении [9—11, 20, 23]. В открытом исследовании M. Strupp и соавт. у пациентов с болезнью Меньера (n=112) среднее количество приступов головокружения снизилось с 7,6 до 4,4 при приеме бетагистина в течение 12 мес в дозе 16 или 24 мг 2 раза в сутки и еще более значительно — с 8,8 до 1,0 — при его приеме на протяжении 12 мес в дозе 48 мг 2 раза в сутки [9].

В обеих группах лечения эффекты бетагистина в отношении снижения частоты, интенсивности и длительности приступов головокружения сохранялись после прекращения терапии во время 4-недельного периода наблюдения. Подобное наблюдение было сделано ранее у пациентов с вестибулярным головокружением в наблюдательной программе VIRTUOSO (n = 309), по результатам которой частота приступов не только не увеличилась во время 2-месячного периода наблюдения, но и продолжала снижаться, достигнув статистически значимой разницы по сравнению с визитом завершения лечения (p<0,001), что позволило предположить наличие продолженного эффекта терапии после ее прекращения [11].

Значимого влияния бетагистина на лабораторные параметры, показатели жизненных функций или параметры ЭКГ не было выявлено. В данном исследовании не было выявлено значимых различий профиля безопасности Бетагистина МВ 48 мг, принимаемого 1 раз в сутки, по сравнению с Бетасерком 24 мг, принимаемым 2 раза в сутки.

Бетагистин модифицированного высвобождения 48 мг, принимаемый 1 раз в сутки, не менее эффективен, чем Бетасерк, принимаемый 2 раза в сутки, у пациентов с болезнью Меньера или вестибулярным головокружением в отношении снижения симптомов по ШОГ через 12 нед терапии. В целом профиль безопасности Бетагистина МВ 48 мг при приеме 1 раз в сутки сопоставим с профилем безопасности Бетасерка 24 мг при приеме 2 раза в сутки. Бетагистин МВ 48 мг рекомендован к приему 1 раз в сутки, что более удобно для пациента и может способствовать большей приверженности назначаемой терапии.

Исследование проведено при поддержке ООО «ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ».