Управляющие функции мозга — УФМ (англ.: executive functions, в отечественной литературе — исполнительные, регулирующие) являются ведущими в структуре высших психических функций (ВПФ) человека [1]. Единого общепринятого определения УФМ в настоящее время нет [2]. Большинством авторов они рассматриваются как совокупность психических процессов, обеспечивающих осознанное, целенаправленное и релевантное поведение и деятельность человека. Определяющими свойствами УФМ являются управление иными ВПФ и произвольность, предполагающая последовательные этапы осознания, целеполагания, программирования и реализации программы, контроля за протеканием и конечным результатом процессов с повторением всех этапов при несовпадении реального результата и предварительного образа.

Формирование представлений об УФМ относится к концу XIX — началу XX века и связано с уточнением регулирующей роли лобных долей в психической деятельности (лобные функции) [3, 4], которые позднее в предложенной А.Р. Лурия [5, 6] структурно-функциональной модели мозговой локализации ВПФ были обозначены как третий (регуляторный) блок. Дальнейшая систематизация и внедрение в клиническую практику метода тестирования ВПФ позволили выявить нарушение регуляторной функции мозга при различных неврологических заболеваниях вне связи с поражением лобных долей [7—9]. С конца XX века наметилась тенденция к замене обозначения данных нарушений — с лобной (префронтальной) дисфункции на нарушение управляющих функций мозга («executive dysfunction») [7]. Доказательством неэквивалентности понятий лобных функций мозга и УФМ стали данные функциональной МРТ (фМРТ). Использование задач для исследования лобных функций приводило к активации структур не только лобной, но и теменной коры, базальных ганглиев, таламусов и мозжечка [10—12], а также к их объединению в функциональные сети. При значительном многообразии их обозначений и расхождении во включении структур признается наличие сети выявления значимости (англ.: salience network), связанной с оценкой новых и значимых стимулов передними отделами островка и цингулярной извилины вне зависимости от их модальности; сети управляющего контроля (англ.: executive-control network, равноценно используемый синоним — frontoparietal network, frontoparietal control system и др.), обеспечивающей мобильный контроль с переключением внимания к значимым стимулам и принятие решений в соответствии с целями и ожидаемыми результатами посредством взаимодействия структур лобной и нижней теменной коры [13—15]. Повторяющееся вовлечение в выполнение разных задач, связанных с УФМ, дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК), нижней лобной извилины, дополнительной моторной коры (ДМК), нижней теменной дольки, передней цингулярной коры (ПЦК) и передней оперкулярной коры явилось основанием для обозначения данных ведущих зон активации сетью многокомпонентных задач (multiple-demand network) [16, 17], что по сути является подтверждением теории системной динамической организации ВПФ, стоявшей у истоков формирования русской нейропсихологической школы [5, 18, 19]. Исследование функциональных механизмов психических процессов УФМ стало приобретать особое значение с началом разработок поиска «горячих» точек активации нейрональных сетей в качестве адекватных мишеней лечебной навигационной транскраниальной магнитной стимуляции (нТМС) у больных с когнитивными нарушениями [20]. Одним из подходов к повышению эффективности данных исследований мог бы стать выбор тестов фМРТ по его соответствию преобладающим дефицитарным компонентам УФМ (рабочая память, торможение, переключение и продуктивность; англ.: working memory, inhibition, set shifting, fluency) [7] при исследуемой патологии.

Наиболее актуальной представляется разработка теста для исследования УФМ у больных церебральной микроангиопатией (ЦМА)^​1​᠎, связанной с возрастным старением и сосудистыми факторами риска. По данным зарубежных исследований [21—23], ЦМА является причиной почти 45% всех когнитивных нарушений в популяции, уступая лишь болезни Альцгеймера, а нарушение УФМ с замедлением нейродинамики психических процессов служит ее ведущим клиническим проявлением. В качестве задания фМРТ для исследования нейродинамики психических процессов с преимущественной опорой на переключение был выбран серийный счет про себя в модификации с пропуском чисел, кратных 3. Операция серийного счета была предложена А.Р. Лурия [3, 5] как наиболее подходящая для исследования подвижности психических процессов. Соответствие предложенного задания тесту (парадигме) фМРТ УФМ оценивалось по сопоставимости выявленных сетей активации с таковыми в модифицированном тесте Струпа, который является одновременно классической нейропсихологической методикой исследования регуляторных функций с преимущественным компонентом торможения и наиболее востребованным тестом фМРТ УФМ [24, 25]. Для уточнения функциональных механизмов, соответствующих доминирующим компонентам УФМ в используемых тестах фМРТ, и возможности применения задания серийного счета про себя в качестве теста фМРТ для оценки нейродинамики психических процессов с преимущественной опорой на переключение проводилась оценка связности ведущих структур УФМ — ДЛПФК, ДМК, ПЦК.

Обследованы 12 здоровых добровольцев, из них 10 женщин, медиана возраста 57 лет [1-й и 3-й квартили 55,5; 59,5]. Всем испытуемым проводилось две фМРТ с блоковым дизайном с интервалом не менее 48 ч. Каждое задание состояло из попеременно предъявляемых 4 активных блоков и 4 блоков покоя длительностью по 30 с каждый (суммарно 8 блоков). В первом исследовании периоды покоя — фиксация взгляда на кресте, выводимом в центре экрана, — чередовались с периодами задания теста Струпа, при котором на экран пациента проецировались изображения с названием цвета. Цвет шрифта совпадал либо не совпадал со значением слова (1,5 с/изображение), чередование изображений носило случайный характер. Перед пациентом ставилась задача реагировать про себя словом «да», если цвет шрифта совпадал со значением. Во втором исследовании с фМРТ периоды покоя, во время которых испытуемый спокойно лежал в томографе с закрытыми глазами, чередовались с периодами счета. После голосовой команды испытуемый выстраивал про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные 3. В обоих случаях перед исследованием проводился тренинг выполнения задания.

Нейровизуализационное обследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio 3 Тл и включало исследование головного мозга в режимах Т2-спинового эхо в аксиальной проекции для оценки вещества мозга: время повторения (TR — time repetition) 4000 мс, время эхо (TE — time echo) 118 мс, толщина среза 5 мм, межсрезовый интервал 1,5 мм; продолжительность 2 мин 2 с; Т2^​*​-градиентное эхо в аксиальной проекции для получения данных функциональной МРТ (TR 3000 мс, TE 30 мс; толщина среза 3,0 мм; продолжительность 4 мин 08 с); 3D Т1_mpr в сагиттальной проекции для получения изотропных анатомических данных с целью последующего наложения на них функциональных данных (TR 1900 мс, TE 2,5 мс; толщина среза 1,0 мм; межсрезовый интервал 1 мм; продолжительность 4 мин 16 с).

Все испытуемые подписали информированное согласие на проведение обследования. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦН.

Для обработки данных фМРТ использовались пакеты программ SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) и CONN17. а [26] на базе MATLAB 2013a (8.1.0.604).

Применялся стандартный протокол предобработки данных отдельно для каждого испытуемого для каждого теста: коррекция движений, корегистрация функциональных и анатомических данных, нормализация данных относительно стандартного пространства координат MNI (Montreal Neurological Institute) [27] и сглаживание [28] с последующим групповым анализом.

Статистические параметрические карты были сформированы на основании повоксельного сравнения при помощи общей линейной модели [29]. Для каждого обследуемого были получены данные о зонах активации в виде цветных карт, наложенных на анатомические данные, а также в цифровом формате с указанием уровня статистической значимости зоны активации, ее объема и координат центра кластера в стереотаксическом пространстве MNI [27]. Последующий анализ группы проводился с применением одновыборочного критерия Стьюдента (one-samplet-test) c порогом статистической значимости p≤0,05 без коррекции на множественные сравнения, T>4,5. Для сравнительного анализа активации при применении разных парадигм применялся двухвыборочный критерий Стьюдента для зависимых выборок (paired t-test) c порогом статистической значимости p≤0,05 без коррекции на множественные сравнения, T>4,5. В дальнейшем для локализации зон интереса по полям Бродмана, просмотра и представления полученных данных использовался xjView 9.0 (Human Neuroimaging Lab, Baylor College of Medicine) на базе SPM8.

Для исследования функциональных связей в программе CONN 17. a проводился корреляционный анализ Пирсона с последующим применением трансформации Фишера для каждого испытуемого, а затем групповой анализ также посредством одновыборочного критерия Стьюдента (one-samplet-test) с порогом статистической значимости р<0,005 с коррекцией на множественные сравнения (эффект множественных сравнений был оценен по частоте ложных обнаружений FDR (False Discovery Rate).

Общая активация при выполнении тестов фМРТ. Полученные данные фМРТ при выполнении теста серийного счета про себя и теста Струпа представлены в табл. 1 и 2

Зоны активации у здоровых, наложенные на 3D-изображения головного мозга, при выполнении теста серийного счета про себя (а), теста Струпа (б) и теста Струпа > теста серийного счета (в) представлены на рис. 1 (см.).

Визуальный анализ зон активации показал большую активацию в ПМК и ДМК при выполнении теста серийного счета про себя, а ДЛПФК и затылочной коры — при тесте Струпа (см. рис. 1, а, б; рис. 3).

Сравнительный анализ выявил достоверные различия в большей активации в затылочных долях (поле Бродмана 19, T=11,68 слева, Т=21,7 справа) и правой ДЛПФК (поле Бродмана 9, T=7,64) при выполнении теста Струпа (р=0,000) в отсутствие статистически значимых различий в отношении иных зон (см. рис. 1, в).

Функциональная связность при выполнении тестов фМРТ. Результаты оценки функциональных связей ведущих структур УФМ — ДМК, ДЛПФК и ПЦК при выполнении теста серийного счета про себя и теста Струпа представлены на рис. 4 и в

ДМК в тесте серийного счета про себя функционально была связана со всеми ранее описанными зонами активации полушарной локализации и между своим правым и левым представительством (см. рис. 4; табл. 3).

Функциональные связи ДМК в тесте Струпа, кроме двусторонних связей правой и левой ПМК, были ограничены правым полушарием и включали парацентральную дольку, ростральную префронтальную кору, теменные отделы оперкулярной коры (см. рис. 4; табл. 3).

Функциональные связи правой и левой ДЛПФК в тесте серийного счета про себя были ограничены средней лобной извилиной для каждой со своей стороны, а в тесте Струпа, помимо аналогичных тесту счета, межполушарной связью — между собой и с нижней теменной долькой для каждой со своей стороны (см. рис. 4; табл. 4).

Распространенные функциональные связи ПЦК в тесте серийного счета про себя в основном совпадали с таковыми в тесте Струпа (см. рис. 4; табл. 5).

Одним из способов повышения эффективности фМРТ для клинической практики может стать разработка релевантных тестов для компонентов УФМ и последующее их использование в целях выявления дефицитарного звена при определенной патологии. Уточнение соответствующих им функциональных механизмов позволило бы выбирать ведущие распределительные узлы активации в качестве мишени лечебной нТМС для перестройки сетевой активации с целью оптимизации ее работы. Мы провели с помощью фМРТ оценку задания серийного счета про себя, ассоциированного с нейродинамикой психических процессов с преимущественной опорой на переключение, и сопоставили с тестом Струпа, преимущественно основанном на торможении, для уточнения возможности использования первого в качестве теста фМРТ УФМ и сопоставления функциональных механизмов, соответствующих доминирующим компонентам УФМ в разных тестах.

Выявление при выполнении обоих заданий сопоставимой активации структур ведущих сетей УФМ — сети выявления значимости (передние отделы островка и ПЦК) и сети управляющего контроля (ДЛПФК, ДМК и ПМК с обеих сторон, нижние теменные дольки, оба полушария мозжечка) свидетельствует о соответствии предложенного задания тесту фМРТ УФМ с расширенной возможностью использования при нарушениях зрения. Различия включали в тесте Струпа активацию затылочных долей (обусловлена использованием зрительного анализатора) и медиальных отделов лентикулярных ядер; в тесте серийного счета про себя — надкраевых и угловых извилин и нижней лобной извилины слева. Для уточнения связи особенностей фМРТ с доминирующими компонентами УФМ в тестах была проведена их формализованная оценка (табл. 6)

Концепция выполнения программы в тесте Струпа построена таким образом, что произвольная регуляция требуется преимущественно на этапе усвоения инструкции и вхождения в задание. Стереотипность выполнения теста (ограниченное использование рабочей памяти) и регулирование перехода от этапа к этапу появлением нового изображения (ограниченная продуктивность) предполагают быстрый переход к автоматизации процессов. Ведущим регуляторным компонентом его выполнения является торможение нерелевантных стимулов. В связи с этим выявленная активация лентикулярных ядер может быть связана с текущей автоматизацией в условиях установленного целенаправленного фронтостриарного торможения в процессе многократных повторений [31]. Это подтверждается и полученными данными о доминировании связности правой ДМК со структурами правого полушария и противоположной ДМК в данной группе. Ранее I. Obeso и соавт. [32] была установлена ведущая роль правой пре-ДМК в ингибиторном контроле действий. По данным ПЭТ с заданием стоп-сигнал (классический тест на ингибирование), ритмическая ТМС правой пре-ДМК значительно повышала эффективность ингибирующего контроля над ответами с одновременным увеличением мозгового кровотока в левой пре-ДМК, правой ПМК и правой нижней теменной дольке [32]. Наличие активации пре-ДМК в составе единого выделяемого кластера лобной доли было показано нами путем его формализованного разделения на субкластеры (см. рис. 2). Выявленные связи правой ДМК с ростральной префронтальной корой (поле 10) могут быть объяснены выбором правильного ответа из альтернативных и удержанием намерений [33], а с правыми задними (теменными) отделами оперкулярной коры и задними отделами верхней височной извилины — процессами раннего научения визуального распознания стимулов [34]. При данных особенностях активации выявление связности ДЛПФК между собой, а также с теменной долькой отдельно в левом и правом полушариях является свидетельством контроля и произвольного внимания в реализации программы структурами сети управляющего контроля. Анализ связности ПЦК показал вовлечение многочисленных структур, что согласуется с установленным для нее значением в инициации и поддержании когнитивных процессов посредством соподчинения на основе обратной связи сенсорных, вегетативных и эмоциональных ответов на внешние и внутренние события с высшим корковым контролем исполнения поставленных задач [35].

Выполнение теста серийного счета про себя сопряжено с постоянным вниманием и мобилизацией всех регуляторных компонентов УФМ. Ведущим среди них является переключение — больной самостоятельно выбирает стратегию выполнения (деление на 3; 2 числа с пропуском 3-го и др.) и переходит от этапа к этапу при использовании внутренней речи. Его продуктивность определяется заданной им же самим скоростью счета. Привлечение рабочей и долговременной памяти определяется необходимостью удержания изначальной задачи и промежуточных результатов. В актуализации прошлого опыта и принятии решения относительно каждого числа участвуют нижние лобные и надкраевые извилины [36, 37], а в интеграции восприятия текущей инструкции — ангулярная кора [38], что обусловливает выявляемую активацию данных структур при выполнении теста. Выполнение инструкции, требующей сличения каждого последующего числа с задачей («пропускать число, кратное 3/каждое 3-е число») существенно зависит от исходного уровня образования и общего интеллекта, является более сложным и практически исключающим автоматизацию процессом по сравнению с тестом Струпа. В связи с этим особый интерес представляет связность ведущих структур УФМ при его выполнении. Многочисленные связи ПЦК были сопоставимы с таковыми в тесте Струпа, подтверждая универсальность ее функций в оценке разномодальных стимулов. В то же время связи ДМК и ДЛПФК существенно отличались от таковых в тесте Струпа. Не были выявлены связи ДЛПФК с нижней теменной корой, что может соответствовать отсутствию доминирующего контроля в реализации программы и произвольного внимания структурами сети управляющего контроля. Имеющиеся изолированные связи ДЛПФК внутри средней лобной извилины правого и левого полушарий, очевидно, соответствуют участию рабочей памяти в удержании необходимой последовательности событий и результатов своих предыдущих действий [39]. В то же время выявление распространенных связей ДМК позволяет предполагать ее ведущую роль в выборе и переключении активности структур, обеспечивающих внимание и контроль произвольной деятельности, для протекания во времени (переключении) этапов когнитивных операций при выполнении задания. Данные предположения подтверждаются результатами экспериментов M. Isoda, О. Hikosaka [40], установивших ведущую роль пре-ДМК в переключении с автоматического на произвольное (осознанное) действие на макаках-резус. Предположения о роли ДМК соответствуют и утверждениям А.Р. Лурия [3, 5] о роли ПМК, в целом обозначенной им как фактор «подвижности—инертности» нервных процессов, отражающей нейродинамику психических функций. Предположения о роли ДМК поддерживаются наблюдением R. Roberts и M. Husain [41] больного с изолированным поражением пре-ДМК, проявлявшегося избирательным нарушением реакций на смену действий в отсутствие нарушений в когнитивном контроле в целом. Ранее M. Ruchworth и соавт. [42] было продемонстрировано вовлечение структур медиальной лобной коры при фМРТ с заданием на переключение. В свете ранее упоминавшегося исследования I. Obeso и соавт. [32] можно предположить, что ведущая роль пре-ДМК в переключении в целом достигается в том числе при ингибиторном контроле нерелевантных ответов правой пре-ДМК.

Таким образом, анализ особенностей сопоставляемых тестов фМРТ — теста Струпа, связанного с торможением и предполагающего автоматизацию процессов, и теста серийного счета про себя, отражающего нейродинамику с опорой на переключение и ограничение однообразного научения, — позволил выделить соответствующие им функциональные механизмы, связанные с разной ролью ДМК и ДЛПФК и их связей в обеспечении контроля, реализации программы и произвольного внимания при выполнении заданий. Полученные результаты позволяют следующее: 1) расценивать серийный счет про себя в качестве релевантного теста фМРТ УФМ в оценке нейродинамики с опорой на переключение; 2) рекомендовать тест для обследования больных с нарушениями УФМ с преимущественной дефицитарностью данного компонента, например при ЦМА; 3) рассматривать ДМК как потенциальную мишень воздействия нТМС у больных с данным типом нарушений с выбором «горячей» точки до данному тесту.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dobrla@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-9929-2725