Церебральная микроангиопатия (ЦМА)/болезнь мелких сосудов) (англ. — Cerebral Small Vessel Disease/Cerebral microangiopathy), ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска, является причиной до 45% сосудистых и смешанных с болезнью Альцгеймера когнитивных расстройств (КР), 25% ишемических и большинства геморрагических инсультов, ведущей причиной нарушений ходьбы и функции тазовых органов [1—4]. Особенностями заболевания являются длительный период скрытого течения с накоплением изменений в мелких сосудах и паренхиме мозга и развитие ближе к 60 годам клинически значимых проявлений [5]. Результаты проспективных исследований последних десятилетий указывают на эффективность профилактики КР у пожилых при ее начале в среднем возрасте и оптимизации здоровья мозга на протяжении всей жизни [5—7].

Ранняя ЦМА является малоизученным видом цереброваскулярной патологии. Диагностика заболевания на данном этапе ограничена. Согласно единичным исследованиям, клинические проявления, как и результаты скринингового тестирования общего когнитивного уровня с использованием стандартных шкал при ранних МРТ-признаках ЦМА, у значительной части пациентов могут отсутствовать, тогда как тестирование отдельных когнитивных функций часто выявляет нарушения в управляющих функциях мозга (УФМ) и в меньшей степени — памяти [8—10]. В связи с отсутствием у пациента жалоб и значимых отклонений в когнитивном статусе проведение МРТ головного мозга для выявления ранних признаков ЦМА считается нецелесообразным. В связи с этим раннее выявление и профилактика ЦМА ограничены и сведены к контролю классических сосудистых факторов риска, как правило, уже при развитии клинических проявлений. Следует отметить, что суммарная роль сосудистых факторов риска в вариабельности тяжести ЦМА является крайне низкой (≈2%) [1—12], а их модификация оказывает ограниченное влияние на развитие повторного инсульта, КР и прогрессирование гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) — основного МРТ-признака и суррогатного маркера тяжести клинических проявлений ЦМА [12]. Следовательно, существующие подходы к профилактике ЦМА на раннем этапе нуждаются в совершенствовании.

В качестве меры профилактики КР старшего и пожилого возраста группой ведущих исследователей была предложена стратегия повышения когнитивной устойчивости за счет формирования когнитивного резерва на более раннем этапе жизни [7]. Данное положение согласуется с наблюдениями в реальной клинической практике, когда у пациентов с разным уровнем образования и схожими изменениями мозга клинические проявления ЦМА значительно различаются. Когнитивный резерв может коррелировать с устойчивым и эффективным функционированием сетей мозга, которые в большей степени зависят от сохранности коры и менее подвержены повреждению при изменениях в белом веществе [13], что характерно для морфологии ЦМА. Хорошо известно, что повреждение белого вещества приводит к функциональному разобщению работы корковых и нижележащих структур мозга. В исследовании E. Quinque и соавт. [9] показана связь распространенных микроструктурных изменений белого вещества при ранней ЦМА с преимущественным нарушением фронтопариетальной исполнительной сети и замедлением мышления. Исследование A. Schaefer и соавт. [14, 15] у пациентов с ранней ЦМА установило зависимость между снижением связности узлов фронтопариетальной исполнительной сети и нарастанием ГИБВ.

Выявленная при ранней ЦМА корреляция когнитивной дисфункции с микроструктурными изменениями мозга и функциональной перестройкой ряда основных сетей покоя, эффективная работа которых обеспечивает формирование когнитивного резерва мозга [14, 15], обосновывает целесообразность использования методов функциональной нейромодуляции для коррекции КР при ранней ЦМА и профилактики тяжелых КР в пожилом возрасте. Перспективными методами нейромодуляции является биологическая обратная связь (БОС) по ЭЭГ — БОС-нейротренинг. Ранее нами было показано, что БОС-нейротренинг по инфранизким частотам приводит к усилению связности нейросетей покоя у здоровых людей, включая лиц старшего возраста [16, 17]. Исследований по БОС-нейротренингу, направленных на коррекцию КР при ранней ЦМА, не проводилось.

Цель исследования — сопоставить эффективность нейротренинга с использованием БОС по инфранизким и альфа-частотам в коррекции КР у больных ранней ЦМА.

Материал и методы

Пациенты были отобраны из клинической базы рабочей группы ФГБНУ НЦН по изучению ЦМА. В исследование были включены 2 группы: основная — пациенты с ранней ЦМА и контрольная — здоровые добровольцы. Исследование было построено по типу двойного слепого плацебо-контролируемого. Рандомизация осуществлялась методом слепых конвертов. Основную группу составил 71 пациент (средний возраст 52,8±6,3 года, 15% мужчин, 85% женщин) с ранней ЦМА [8—10].

Критерии включения: возраст 40—60 лет, МРТ-изменения, соответствующие ранней ЦМА (T2/FLAIR ГИБВ стадий Fazekas 1 и 2, асимптомные единичные лакуны, расширенные периваскулярные пространства), отсутствие микрокровоизлияний и атрофии, субъективные или умеренные КР, субклиническая или клинически выраженная тревога и депрессия, отсутствие лечения психотропными препаратами >3 мес, информированное согласие на проведение исследования и обработку персональных данных.

Критерии невключения: МРТ-патология, отличная от критериев включения, амнестический тип КР, деменция, артериальная гипертензия (АГ) 3-й степени и вторичная АГ, перенесенные клинические цереброваскулярные события, психические заболевания, эпилепсия, декомпенсированная и тяжелая соматическая и эндокринная патология, острое инфекционное заболевание.

Были сформированы 3 группы БОС-нейротренинга: по инфранизким волнам (n=25), альфа-волнам (n=22), имитации БОС по ЭЭГ (плацебо) (n=24). Курс БОС-нейротренинга включал 15 занятий по 30 мин с частотой от 2 до 5 раз в неделю. Контрольную группу составил 21 здоровый доброволец (средний возраст 53,2±4,8 года, 29% мужчин, 71% женщин) без клинических и МРТ-признаков сосудистой и дегенеративной патологии головного мозга.

Протокол обследования для всех участников включал оценку классических сосудистых факторов риска [18], неврологического статуса и когнитивного профиля, проведение МРТ головного мозга, запись ЭЭГ (у пациентов с ранней ЦМА). Когнитивное тестирование и ЭЭГ выполнялись до курса БОС-нейротренинга, после его окончания и отсроченно — через 6—8 нед. Тестирование проводилось в отдельные от сеансов БОС дни с интервалом не более 5 дней до и после курса нейротренинга.

Когнитивное тестирование включало оценку общего когнитивного уровня и отдельных доменов. Общий когнитивный уровень оценивался по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) [19] и анализу клинических данных. Субъективные КР (СубКР) диагностировались при наличии когнитивных жалоб и результатов шкалы MoCA ≥26 баллов; умеренные КР (УКР) — при MoCA <26 баллов и независимости от окружающих в повседневной жизни. Расширенное когнитивное тестирование проводилось с использованием тестов, ранее показавших высокую чувствительность у пациентов с ЦМА [20, 21] (табл. 1).

Таблица 1. Тесты для оценки когнитивных функций и их нормативные значения

Запись ЭЭГ проводилась на 24-канальном усилителе ЭЭГ производства MCS («Medical Computer Systems», Россия, Зеленоград, Москва) серии NVX, полоса пропускания от 0 Гц до 25 кГц. Для записи ЭЭГ использовались текстильные шлемы MCScap со съемными цельнопрессованными Ag/AgCl электродами. Наложение электродов осуществлялось по системе 10—20. Запись ЭЭГ проводилась в затемненной комнате в комфортном кресле в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами в течение 5 мин и далее с открытыми глазами в течение 5 мин. Для записи ЭЭГ от усилителя NVX использовалась программа NeoRec. Для последующего анализа и обработки ЭЭГ использовалось программное обеспечение EEG Studio (ООО «Мицар», Санкт-Петербург, Россия). Проводилась оценка амплитуды, мощности и частоты основных ЭЭГ-ритмов до и после сеансов БОС.

Нейротренинги проводились в индивидуальном кабинете с отсутствием отвлекающих стимулов, в удобном кресле перед экраном телевизора. БОС-нейротренинг по инфранизким частотам и в группе плацебо проводился на аппарате NEUROAMP II, интегрированном с программным комплексом Cygnet (компания «BEE Medic GmbH», Швейцария). Для проведения процедуры 2 электрода накладывались на правых височной и теменной областях (монтаж электродов T4-P4) и фиксировались с помощью пасты Ten 20. Пассивный электрод накладывался на лоб. Скорость движения и яркость изображения регулировались в реальном времени формой волны ЭЭГ-сигнала, ограниченного полосой инфранизких частот. БОС-нейротренинг по альфа-волнам проводился на аппарате Колибри-Кинезис (фирма «Нейротех», Таганрог). Для проведения процедуры ЭЭГ электрод накладывался на правую затылочную область (монтаж электродов O2). Под электроды вводилось 2—3 капли электродного геля Унимакс («Гельтек», Россия). Частотный диапазон составлял 9—12 Гц (с индивидуальной коррекцией в зависимости от частоты пика альфа-ритма). Перед пациентом ставилась задача повышения уровня альфа-ритма с опорой на звуковую обратную связь.

Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии», протокол №1-3/20 от 12.02.20. Все испытуемые подписали форму информированного согласия на участие в исследовании.

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения IBM SPSS 23.0 (IBM SPSS Statistics, версия 23.0, «IBM Corp.», Армонк, штат Нью-Йорк, США). Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и процентная доля, для количественных — среднее и стандартное отклонение или медиана и квартили. Качественные показатели по уровням группирующих переменных сравнивали при помощи критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Количественные несвязанные показатели сравнивали при помощи критерия Манна—Уитни или Краскела—Уоллиса, апостериорные попарные сравнения проводили с помощью критерия Манна—Уитни с последующим введением поправки Бонферрони на множественность сравнений. Для сравнения связанных выборок по количественному признаку использовали критерий Вилкоксона или Фридмана. Во всех случаях использовались двусторонние статистические критерии. Нулевая гипотеза отвергалась при p<0,05. В отношении показателей с установленными значимыми различиями с учетом поправки на множественные сравнения проводились межгрупповые сопоставления (p<0,017).

Результаты

Характеристики основной и контрольной групп представлены в табл. 2. Пациенты с ранней ЦМА не отличались от участников контрольной группы по возрасту, полу, наличию сосудистых факторов риска, результатам теста на память 10 слов отсроченное воспроизведение, но имели значимо более низкие общий когнитивный уровень и результаты тестов на УФМ (тест на фонематическую беглость, тест прокладывания пути, субтест А и В, тест Струпа), зрительно-конструктивных функций и невербальной памяти (тест копирования и отсроченного воспроизведения фигуры Рея—Остеррица). Межгрупповое сравнение пациентов трех групп нейротренинга показало отсутствие значимых различий по возрасту, полу, факторам риска, МРТ-признакам и когнитивному статусу.

Таблица 2. Характеристика пациентов основной группы и группы контроля

Примечание. * — p<0,05.

Проведенное сравнение результатов когнитивного тестирования в динамике пациентов каждой из групп показало значимое улучшение фоновых показателей ряда тестов (рис. 1).

Рис. 1. Результаты когнитивных тестов: беглости речи, буквы «С» (а) и «Б» (б), прокладывания пути (ТМТ-А) (в) до курса нейротренинга, сразу после него и отсроченно.

Установлено улучшение в беглости речи на буквы «Б», «С» и прокладывание пути А в группе нейротренинга по инфранизким частотам сразу после сеансов и через 6—8 нед после их завершения.

По тесту Струпа выявлено снижение показателя интерференции в группе тренинга по инфранизким частотам по окончании курса и через 6—8 нед, а в группе альфа-тренинга — в отсроченном периоде (рис. 2).

Рис. 2. Результаты теста Струпа, показатель интерференции до курса нейротренинга, сразу после него и отсроченно.

Показано улучшение фоновых результатов в тесте фигура Рея—Остеррица, отсроченное воспроизведение (через 30 мин), во всех группах нейротренинга сразу после курса и отсроченно (рис. 3).

Рис. 3. Результаты теста фигура Рея—Остеррица, воспроизведение через 30 мин до курса нейротренинга, сразу после него и отсроченно.

В тесте запоминания 10 слов, отсроченное воспроизведение через 60 мин, значимые улучшения были выявлены только в группе альфа-тренинга в виде увеличения количества воспроизводимых слов в отсроченном периоде по сравнению с результатом после окончания нейротренинга (рис. 4).

Рис. 4. Результаты теста запоминания 10 слов, воспроизведение через 60 мин до курса нейротренинга, сразу после него и отсроченно.

Проводилась оценка мощности основных ЭЭГ-ритмов в разных отделах мозга до и после сеансов БОС, значимые результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Мощность альфа-ритма в затылочных отделах мозга до и после сеансов БОС в разных группах

Сопоставление ЭЭГ-ритмов в разных отделах мозга до и после проведенного курса БОС установило значимые изменения мощности альфа-ритма в группе БОС-нейротренинга по инфранизким частотам. Мощность альфа-ритма (мкВ²) наросла в затылочных отделах после сеансов БОС как в правом (O2) (p=0,014), так и в левом (O1) (p=0,006) полушариях.

Обсуждение

В настоящем исследовании проводились оценка и сопоставление эффективности использования БОС-нейротренинга по инфранизким и альфа-частотам в коррекции когнитивных отклонений у пациентов с ранней ЦМА. Исследуемая группа ранней ЦМА по представленности сосудистых факторов риска соответствовала описанию группы пациентов с ЦМА и контроля в исследовании Л.А. Добрыниной и соавт. [20, 22]. Ранняя ЦМА характеризовалась преимущественно развитием СубКР (65%) и в меньшей степени — УКР (35%). Нейропсихологические тесты, направленные на оценку УФМ, зрительно-конструктивных функций и памяти, показали достоверные различия с группой контроля по всем показателям, кроме теста на память, которая соответствовала нормативному уровню. У пациентов с ранней ЦМА выявлены наиболее значимые отклонения в компонентах УФМ (переключение и ингибирование) и показателях невербальной памяти. Данные результаты совпадают с исследованиями на группах с ранней ЦМА [8—10, 20].

Нейротренинг по инфранизким волнам привел к улучшению показателей УФМ непосредственно после курса и в отсроченном периоде. Так, были выявлены изменения в тестах для оценки УФМ: беглости речи (буквы «С» и «Б»), Струпа (индекс интерференции), прокладывания пути (субтест А). БОС-нейротренинг по альфа-волнам оказал менее выраженный эффект на УФМ по сравнению с группой нейротренинга по инфранизким частотам. Так, в группе БОС-нейротренинга по альфа-волнам выявлены изменения только по результатам теста Струпа (индекс интерференции) в отсроченном периоде. В группе плацебо никаких влияний на УФМ не выявлено. Таким образом, нейротренинг по инфранизким волнам оказывает хорошее терапевтическое воздействие на дисрегуляторные симптомы у пациентов с ранней ЦМА. Следует отметить, что улучшение запоминания (тест 10 слов) отмечалось только в группе БОС-нейротренинга по альфа-волнам в отсроченном периоде. Однако данные результаты сложно интерпретировать, поскольку пациенты исходно имели нормальные показатели в тесте 10 слов. Во всех исследуемых группах БОС-нейротренингов выявлено улучшение показателей невербальной памяти после курса и в отсроченном периоде через 6—8 нед, тогда как изменений зрительно-конструктивных функций не произошло.

Отдельным фрагментом данного исследования было уточнение возможной прогностической ценности измененной мощности ритмов ЭЭГ до и после БОС-нейротренингов. Рядом авторов прослежена взаимосвязь сниженной мощности альфа-ритма среди пациентов с ЦМА и низкими результатами тестов на рабочую память, беглость речи и рассуждения [23, 24]. В нашем исследовании значимые изменения были выявлены в группе тренинга по инфранизким частотам в виде нарастания мощности (мкВ²) альфа-ритма в затылочных отделах (O2/O1) после сеансов БОС. Как известно, параметры альфа-ритма зависят от расслабления и внутреннего внимания, частота этих колебаний положительно коррелирует с умственной работоспособностью в любом возрасте [25]. Увеличение мощности альфа-ритма в группе БОС-нейротренинга по инфранизким частотам может использоваться в качестве показателя, указывающего на потенциальное улучшение когнитивных показателей. Поскольку в группе нейротренинга по инфранизким волнам увеличение мощности альфа-ритма в затылочных отделах сопровождалось улучшением показателей УФМ, а в группе тренинга по альфа-волнам не происходило увеличения мощности альфа-ритма и влияния на УФМ, мы можем предполагать, что увеличение мощности альфа-ритма в затылочных отделах является коррелятом улучшения когнитивных показателей, а именно УФМ.

Заключение

БОС-тренинг по инфранизким волнам эффективен в улучшении показателей УФМ в компонентах продуктивности, переключения и ингибирования сразу после курса и на протяжении не менее 6—8 нед после его окончания. БОС-тренинг по альфа-волнам не оказывал систематического влияния на дисрегуляторные нарушения, но улучшал бывшие нормальными до сеансов показатели отсроченного воспроизведения. Исследование обосновывает целесообразность использования БОС-нейротренинга по инфранизким частотам у пациентов с ранней ЦМА и ухудшением показателей УФМ в качестве метода коррекции когнитивных нарушений и создания когнитивного резерва.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.