Ежегодно в мире около 15 млн детей рождаются недоношенными (до завершения полных 37 нед гестации), что составляет более 10% всех новорожденных [1]. Большинство (>80%) недоношенных детей рождаются на сроках от 32 до 37 нед гестации, тогда как примерно 10% — с 28 до 32 нед гестации (сильно недоношенные), 5% — до 28 нед гестации (крайне недоношенные) [1].

С недоношенностью связан высокий риск перинатальных поражений ЦНС (церебральная гипоксия—ишемия, пери- и интравентрикулярные кровоизлияния, перивентрикулярная лейкомаляция), заболеваний легких (бронхолегочная дисплазия), нарушений зрения и слуха (ретинопатия недоношенных, тугоухость), при этом величина риска тем выше, чем меньше гестационный возраст и ниже масса тела при рождении [2—5].

Использование современных технологий и методов интенсивной терапии в неонатологии приводит к тому, что в развитых странах выживают дети со все меньшим гестационным возрастом и все более малой массой тела, в том числе экстремально низкой (ЭНМТ) — 500—999 г, очень низкой (ОНМТ) — 1000—1499 г. Если в 1990 г. выживали немногие из детей, рожденных раньше 25 нед гестации, то в 2010 г. — 95% рожденных на сроке до 28 нед и более 50% — до 25 нед [1].

Однако у многих из этих детей формируются патологические состояния, в том числе инвалидизирующего характера, которые включают детский церебральный паралич (ДЦП), общую интеллектуальную недостаточность, отставание в двигательном, речевом, когнитивном, психоэмоциональном развитии и расстройства поведения [2—5].

Формирование этих нарушений связано с ранними поражениями ЦНС, а также с тем, что у недоношенных важные процессы развития ЦНС происходят не внутриутробно, а в сложных условиях постнатальной адаптации. В ЦНС недоношенного ребенка в период, когда он находится в отделении реанимации и интенсивной терапии, должны протекать те же процессы, что и в III триместре нормального внутриутробного развития: глобальные изменения в коре головного мозга, рост дендритов и аксонов, пролиферация и дифференциация глиальных клеток, синаптогенез и миелинизация, в результате которых в 4—5 раз увеличивается объем мозговой коры и белого вещества [5]. Таким образом, при глубокой недоношенности период постнатальной адаптации оказывается очень продолжительным, часто сопровождается инфекционными и соматическими осложнениями, что усугубляет неврологические нарушения.

Все это создает предпосылки для формирования нарушений нервно-психического развития, проблем поведения и трудностей школьного обучения у детей, рожденных глубоко недоношенными.

Цель исследования — оценка нарушений нервно-психического развития у детей 5—8 лет, родившихся недоношенными с ЭНМТ или ОНМТ.

Проведено обследование 72 пациентов в возрасте от 5 до 8 лет, рожденных недоношенными: 36 (16 мальчиков и 20 девочек) детей с ЭНМТ (1-я группа) и 36 (16 мальчиков и 20 девочек) — с ОНМТ (2-я группа). Группу контроля составили 30 (16 мальчиков, 14 девочек) здоровых, сопоставимых по возрасту (табл. 1).

Критериями включения в исследование являлись ЭНМТ или ОНМТ при рождении; гестационный возраст при рождении 33 нед и менее; возраст на момент обследования от 5 до 8 лет.

Критериями исключения были несоответствие показателей физического развития при рождении (масса и длина тела, окружность головы) гестационному возрасту, в том числе наличие у ребенка признаков задержки внутриутробного развития; врожденная и генетическая патология; перенесенные тяжелые поражения ЦНС (внутрижелудочковое кровоизлияние IV степени, постгеморрагическая гидроцефалия); сенсоневральная тугоухость III—IV степени; ретинопатия недоношенных V стадии (тотальная отслойка сетчатки).

Общеобразовательную школу посещали 25 детей, рожденных с ЭНМТ, 18 — с ОНМТ, некоторые из них (5 с ЭНМТ и 2 с ОНМТ) были приняты в общеобразовательные школы в соответствии с современными принципами инклюзивного образования для детей с ограниченными возможностями здоровья. Различия по числу школьников между группами пациентов, родившихся с ЭНМТ и ОНМТ, были связаны с тем, что в 1-ю группу вошло больше детей школьного возраста, чем во 2-ю (средний возраст в 1-й группе составил 84,9±1,7 мес, во 2-й — 78,3±2,2 мес, p>0,05). Специальное (коррекционное) образовательное учреждение VIII уровня (для детей с общим отставанием интеллектуального развития) посещал 1 пациент, рожденный с ЭНМТ. В группе контроля все дети 7—8 лет посещали общеобразовательную школу.

Всем пациентам 1-й и 2-й групп и детям контрольной группы было проведено обследование по шкале Гриффитс для оценки нервно-психического развития детей от 2 до 8 лет (Griffiths Mental Development Scales, Extended Revised: 2 to 8 years — GMDS-ER 2—8, 2006) [6]. Субшкалы шкалы GMDS-ER 2—8 позволяют определить уровень развития ребенка по 6 областям: двигательная активность (А); личностно-социальная (Б); речь (В); зрительно-моторная координация (Г); выполнение действий (Д); практическое мышление (Е) (табл. 2).

Результаты тестирования фиксировались в индивидуальной карте, после чего рассчитывались суммарные баллы по отдельным субшкалам. Затем с использованием центильных таблиц определялась оценка по каждой из 6 субшкал — возрастной эквивалент развития в месяцах, а также стандартизованный показатель (Z). На завершающем этапе индивидуальной оценки результатов на основе оценочных баллов по отдельным субшкалам определялись два итоговых показателя:

— общий показатель уровня нервно-психического развития (General Quotient — GQ), который рассчитывался как средняя величина значений возрастного эквивалента развития по 6 субшкалам;

— Z — мера относительного разброса измеренного значения, которая показывает, сколько стандартных отклонений составляет его разброс относительного среднего значения в норме.

Величины Z от –2 и ниже соответствуют значительному отставанию в развитии, от –1 до –2 — умеренному отставанию [7].

При статистической обработке результатов использовались непараметрические методы, в частности U-тест Манна—Уитни (для независимых выборок). Расчеты проводились с помощью компьютерной программы SPSS Statistics, версия 23 (2015). Значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты обследования с помощью шкалы GMDS-ER 2—8 [7] приводятся в табл. 3.

Значения GQ нервно-психического развития оказались статистически значимо более низкими у пациентов, рожденных с ЭНМТ (73,4±2,1), по сравнению со здоровыми (80,9±2,1; р=0,036). В группе пациентов с ОНМТ GQ также имел тенденцию к снижению и составил 73,1±3,0 (р=0,101). Что касается отставания от нормальных возрастных показателей при дифференцированном анализе по 6 областям, то в 1-й группе снижение показателей достигало статистически значимых различий по субшкалам «двигательная активность» и «выполнение действий», во 2-й группе — по субшкалам «выполнение действий», «практическое мышление». При этом не было обнаружено значимых различий между группами пациентов, родившихся с ЭНМТ и ОНМТ, как по величинам GQ, так и оценкам по всем 6 сферам.

Результаты обследования по шкале GMDS-ER 2—8 также были проанализированы с позиций гендерных различий. При этом мальчики с ЭНМТ и ОНМТ показали гораздо более низкие результаты по сравнению с контролем, чем девочки (см. табл. 3). В частности, значения GQ нервно-психического развития были значимо более низкими (80,5±2,8) по сравнению с группой контроля у мальчиков с ЭНМТ (70,5±3,4, р=0,034) и ОНМТ (65,4±4,6, р=0,022). Одновременно у пациентов мужского пола существенно более низкими оказались оценки по шкале GMDS-ER 2—8, а статистически значимое снижение балльных оценок было выявлено в 1-й группе по субшкалам «двигательная активность» и «речь», во 2-й группе — по субшкалам «речь», «зрительно-моторная координация», «практическое мышление».

В отличие от мальчиков, родившихся с ЭНМТ, девочки продемонстрировали результаты, менее отличавшиеся от соответствующих показателей у здоровых. Статистически значимое снижение балльных оценок у них было выявлено только по шкале «выполнение действий». У девочек, родившихся с ОНМТ, все показатели были близкими к таковым в контрольной группе.

Следует отметить, что в контрольной группе какие-либо существенные различия между мальчиками и девочками по изученным с помощью GMDS-ER 2—8 показателям отсутствовали; наблюдалась лишь тенденция к опережению у мальчиков формирования навыков по субшкале «двигательная активность», а у девочек — по субшкале «выполнение действий».

У пациентов с ЭНМТ значение общего показателя GQ у девочек было выше, чем у мальчиков, и одновременно прослеживалась тенденция к отставанию мальчиков в формировании навыков по 5 областям из 6 (кроме сферы «выполнение действий»), хотя эти различия не достигали значимого уровня.

Среди пациентов, родившихся с ОНМТ, девочки по сравнению с мальчиками показали статистически значимо более высокие результаты по субшкалам «речь» (р=0,045), «зрительно-моторная координация» (р=0,011), «практическое мышление» (р=0,009) и GQ (р=0,021). В некоторой степени это могло быть связано с неравномерным возрастным распределением во 2-й группе, где девочки были на 10,3 мес старше мальчиков. Тем не менее гендерные различия в балльных оценках, которые отражают возрастной эквивалент развития по сферам в месяцах, были более значительными по субшкалам: «речь» — 12,7, «зрительно-моторная координация» — 17,2, «практическое мышление» —13,2, GQ — 13,8.

Эти результаты позволяют предполагать формирование у недоношенных мальчиков, рожденных с ЭНМТ и ОНМТ, более тяжелых когнитивных и моторных нарушений по сравнению с девочками. Этот факт подтверждает существование ранее описанных гендерных различий в формировании перинатальных поражений ЦНС и их последствий, связанных с более высокой уязвимостью развивающегося головного мозга мальчиков [8].

Поскольку значения балльных показателей по шкале GMDS-ER 2—8 в группах детей с ЭНМТ и ОНМТ варьировали, важен не только анализ средних величин, но также их индивидуальная оценка у обследованных пациентов.

У 12 пациентов исследование по субшкалам шкалы GMDS-ER 2—8 выявило общее отставание нервно-психического развития (величина Z для GQ составила —2 и ниже по сравнению с возрастными нормативами, что соответствует значительному отставанию): 6 (16,7%) детей в 1-й группе, 6 (16,7%) — во 2-й. Из них на основании результатов проведенного клинического обследования и с учетом результатов тестирования с помощью шкалы GMDS-ER 2—8 у пациентов, рожденных с ЭНМТ, были диагностированы общее отставание интеллектуального развития (2 девочки), ранний детский аутизм (1 мальчик, у которого также наблюдался ДЦП в форме спастической диплегии), атипичный аутизм (1 мальчик и 2 девочки). Среди 6 пациентов, рожденных с ОНМТ и имеющих значения общего показателя GQ ниже возрастных нормативов, были подтверждены общее отставание интеллектуального развития (1 мальчик с сопутствующей фокальной эпилепсией и 4 девочки, из них 1 с ДЦП в форме спастической диплегии), ранний детский аутизм (1 мальчик).

ДЦП (спастическая диплегия) без общего отставания интеллектуального развития наблюдался у 3 мальчиков 2-й группы. Значения GQ у них соответствовали норме, хотя оценки по субшкалам «двигательная активность» и «зрительно-моторная координация» у них были очень низкими, у 1 — также по субшкале «выполнение действий».

В качестве основного диагноза синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) был подтвержден у 13 (36,1%) пациентов 1-й группы и 11 (30,6%) — 2-й группы. Среди детей с СДВГ не было пациентов со значениями GQ ниже нормы, но у некоторых они находились в диапазоне «умеренное отставание» (при величинах Z от –1 до –2), в том числе у 4 мальчиков в 1-й группе, 2 мальчиков и 1 девочки во 2-й группе. Одновременно умеренное отставание определялось у ряда пациентов с СДВГ по субшкалам «двигательная активность» (5 детей в 1-й группе, 4 — во 2-й), «личностно-социальная» (3 и 2 — в 1-й и 2-й группах соответственно), «речь» (5 — в 1-й группе), «зрительно-моторная координация» (7 и 5), «выполнение действий» (4 и 3), «практическое мышление» (3 и 3).

Высокофункциональный аутизм наблюдался у 5 (13,9%) пациентов 1-й группы и 3 (8,3%) —2-й. Из них у большинства (5 детей в 1-й группе, 1 — во 2-й) значения GQ были в диапазоне «умеренное отставание» (при величинах Z от –1 до –2), как и балльные оценки по субшкалам «двигательная активность» (4 и 3 — в 1-й и 2-й группах соответственно), «зрительно-моторная координация» (2 и 3), «выполнение действий» (4 и 3), «практическое мышление» (4 — в 1-й группе).

У многих пациентов с СДВГ и всех детей с высокофункциональным аутизмом наблюдались клинические проявления статико-локомоторной недостаточности (диспраксии развития), сопровождающейся низкими индивидуальными оценками по субшкалам «двигательная активность», «зрительно-моторная координация», «выполнение действий».

Следует отметить, что ценность шкалы GMDS-ER 2—8 состоит в том, что при индивидуальной оценке особенностей нервно-психического развития пациента на основе полученных результатов можно делать вывод не только о его глобальном отставании, но и о парциальных нарушениях по отдельным сферам. Диагностика и оценка степени парциальных отклонений в развитии ребенка позволяют давать родителям дифференцированные рекомендации по их коррекции, формировать индивидуальные программы наблюдения за ребенком и его реабилитации.

Согласно полученным данным, в группах детей, рожденных с ЭНМТ и ОНМТ, обнаруживалась значительно более высокая (по сравнению со средними по популяции) встречаемость таких форм нарушений нервно-психического развития, как общее отставание интеллектуального развития, расстройства аутистического спектра (РАС), СДВГ.

Механизмы патогенеза РАС и СДВГ полностью не раскрыты. В них участвуют и сложным образом взаимодействуют генетические и внешние факторы, в связи с чем эти патологические состояния рассматриваются как мультифакторные.

Результаты нескольких исследований [7—10] показали, что недоношенность и низкая масса тела при рождении ассоциированы с высоким риском развития СДВГ у детей, и прежде всего это относится к недоношенным детям с ЭНМТ и ОНМТ. В большом популяционном исследовании [11] было подтверждено, что любое, даже незначительное по отклонению от нормальных сроков преждевременное рождение, является фактором риска СДВГ, и величина данного риска возрастает с каждой неделей уменьшения сроков гестации.

Недоношенность рассматривается также как фактор риска РАС [12—14]. При этом обсуждается [15], связано ли развитие РАС непосредственно с недоношенностью или сопутствующими ей патологическими состояниями, поскольку для новорожденных, у которых развиваются РАС, характерна высокая частота перинатальных осложнений. По-видимому, с развитием РАС ассоциированы недоношенность, перинатальная асфиксия и низкая масса тела при рождении, что подтверждает роль раннего повреждения ЦНС в патогенезе заболевания [16].

Во внутриутробном периоде нейрогенез и нейрональная миграция, формирующие неокортекс, продолжаются до окончания II триместра беременности. Образование извилин, синаптогенез и миелинизация у глубоко недоношенных младенцев продолжаются после рождения, что может сопровождаться коннектопатиями (нарушения связей), расстройствами миелинизации, гибелью клеток головного мозга и лежать в основе развития СДВГ и других нарушений нервно-психического развития (РАС, специфические трудности обучения) [17, 18].

Следует учитывать, что сами преждевременные роды могут быть обусловлены такими механизмами, как заболевания и стресс у матери, инфекция и воспаление, маточно-плацентарная ишемия или кровоизлияние, иммуно-опосредованные процессы, которые способны запускать каскад событий, влияющих на развитие головного мозга плода и приводящих к формированию СДВГ, особенно при наличии генетической предрасположенности.

Некоторые авторы [19] придают значение роли внутриматочного воспаления как связующего звена между недоношенностью и РАС. Бактериальная инфекция во время беременности может приводить к воспалительной реакции и запускать спонтанные роды. Одновременно воспалительная реакция через влияние на формирование ЦНС плода может обусловливать РАС.

Поскольку рождаются и выживают все больше недоношенных детей, накапливаются новые данные об особенностях их нервно-психического развития [2, 4, 5]. Результаты настоящего исследования подтверждают, что глубоко недоношенные новорожденные имеют высокий риск заболеваемости и последующих неблагоприятных психоневрологических и поведенческих отклонений. Также следует отметить гендерные различия в показателях, определявшихся с помощью шкалы GMDS-ER 2—8, и клинических исходах, которые подтверждают, что мужской пол выступает в качестве фактора риска в отношении нарушений нервно-психического развития детей, родившихся с ЭНМТ и ОНМТ.

Таким образом, необходимо как можно раньше выявлять детей из групп риска по развитию этих патологических состояний. Е.С. Сахарова и Е.С. Кешишян [20] рекомендуют оказывать помощь детям, родившимся глубоко недоношенными, на базе амбулаторных центров «последующего наблюдения», в задачи которых должны входить оценка психомоторного развития и динамический контроль состояния здоровья недоношенных детей в течение первых 3 лет жизни; дифференциация диагностики у недоношенных детей органической патологии и функциональных расстройств; коррекция выявленных отклонений, лечение и обследование с учетом особенностей созревания нервной системы. Отмечается актуальность разработки и применения дифференцированных моделей медико-психолого-педагогического сопровождения этих детей на протяжении всего периода детства [20].

Учитывая высокую частоту формирования у детей, родившихся с ЭНМТ и ОНМТ, клиники СДВГ и РАС, при назначении фармакотерапии следует отдавать предпочтение ноотропным препаратам с подтвержденной эффективностью в лечении этих расстройств, к числу которых относится гопантеновая кислота [21, 22]. Недавно опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [22] гопантеновой кислоты (пантогам) в фармакотерапии СДВГ у детей 6—12 лет продолжительностью 4 мес. Пантогам назначали в таблетках по 250 мг в терапевтической дозе 30 мг/кг массы тела ребенка, разделенной на 2 приема. За 4 мес терапии пантогамом у пациентов статистически значимо снижалась тяжесть проявлений СДВГ по шкале общего клинического впечатления. Исходно тяжесть СДВГ оценивалась в диапазоне от 4 (умеренная) до 5 (выраженная степень тяжести) баллов, но уже через 1 мес лечения пантогамом — в диапазоне 2—3 балла (2 балла — минимальная, 3 — легкая), а также не оставалась в том же диапазоне через 2, 3 и 4 мес лечения. Одновременно эффективность пантогама была продемонстрирована неуклонным ростом доли пациентов с положительным ответом на терапию: с 44,4% через 1 мес лечения до 66,7% к окончанию 2-го месяца терапии и 72,2% — 3-го и 4-го месяцев. Значимый регресс основных симптомов СДВГ по шкале СДВГ—DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) отмечался через 1 мес терапии пантогамом и продолжался на протяжении 2—4 мес лечения, сопровождаясь уменьшением по сравнению с исходными показателями (p<0,01) всех трех оценок: общего балла, баллов по симптомам «нарушения внимания» и «гиперактивность—импульсивность». Кроме того, за 4 мес лечения пантогамом в сравнении с плацебо снижалась выраженность функциональных нарушений по шкале функциональных нарушений (Weiss functional impairment rating scale — parent repor WFIRS-P), особенно по разделам «самооценка ребенка» и «поведение, сопряженное с риском».

Л.С. Чутко и соавт. [23] приводят данные о высокой эффективности и безопасности применения пантогама при лечении задержек психического развития у детей 5—7 лет, которым препарат назначался в форме 10% сиропа по 7,5 мл/сут в течение 60 сут. После курса лечения положительная динамика была достигнута у 39 (65,0%) из 60 детей. После завершения курса лечения отмечались увеличение речевой активности, улучшение памяти и внимания, координации движений, тонкой моторики. Одновременно у пациентов снижались выраженность астении (утомляемость, эмоциональная лабильность) и гиперактивности. Результаты повторного электроэнцефалографического исследования показали уменьшение признаков функциональной незрелости головного мозга после курса терапии пантогамом.

Таким образом, дети, родившиеся глубоко недоношенными с ЭНМТ и ОНМТ, должны находиться под динамическим наблюдением специалистов для своевременного выявления признаков нарушений нервно-психического развития, что является показанием для проведения комплекса коррекционных мероприятий, включающих медикаментозную терапию с применением препаратов ноотропного ряда. Ранняя диагностика и определение характера отставаний в развитии детей, родившихся глубоко недоношенными, определяет эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий, при этом необходимы индивидуальный подход и комплексное медико-психолого-педагогическое сопровождение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: zavadenko@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0103-7422