Рудакова И.Г.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва

Власов П.Н.

ГБУЗ МО "Московский областной НИИ акушерства и гинекологии", Москва

Липатова Л.В.

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург

Воронкова К.В.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета

Лакосамид (вимпат). Перспективы клинического применения

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(9): 147-152

Просмотров : 384

Загрузок : 4

Как цитировать

Рудакова И. Г., Власов П. Н., Липатова Л. В., Воронкова К. В. Лакосамид (вимпат). Перспективы клинического применения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(9):147-152. https://doi.org/10.17116/jnevro201711791147-152

Авторы:

Рудакова И.Г.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва

Все авторы (4)

Достижения эпилептологии последних десятилетий характеризуются значительными успехами, важнейшим из которых явилось принятие в 2015 г. Ассамблеей ВОЗ резолюции по эпилепсии, согласно которой большинство больных могут быть избавлены от эпилептических приступов, если их надлежащим образом лечить с помощью доступных противоэпилептических препаратов (ПЭП) [1]. Особое клиническое значение имеет увеличение спектра ПЭП, значительно расширяющих возможности эффективного контроля эпилептических приступов.

Основными проблемами, негативно изменяющими жизнь пациента, были и остаются неконтролируемые эпилептические приступы и нежелательные явления антиэпилептической терапии (АЭТ). Внедрение новых ПЭП не привело к существенному снижению числа пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии, однако наблюдается существенное повышение качества жизни и социальной активности пациентов, связанное с улучшением эффективности и переносимости лечения.

Новые ПЭП, в отличие от предыдущих, позволяют решать проблемы, связанные с переносимостью АЭТ и межлекарственными взаимодействиями, которые существенным образом влияют на эффективность контроля как самой эпилепсии, так и сопутствующих заболеваний, порой оказывающих друг на друга негативное и даже разрушительное воздействие.

Новые ПЭП расширили возможности выбора оптимальной тактики лечения, позволив использовать не только режимы монотерапии, но и рациональной политерапии уже в ранних схемах АЭТ. Незыблемым остается принцип стартовой монотерапии, позволяющей достигать контроля приступов у 60% пациентов [2—6]. При этом несомненным достижением является возможность применения новых высокоэффективных и хорошо переносимых ПЭП уже на старте АЭТ [2].

Появление новых ПЭП позволило существенным образом изменить саму стратегию лечения эпилепсии: определить в качестве приоритета не достижение контроля над эпилептическими приступами любой ценой, а обеспечение высокого качества жизни и социальной активности пациента.

Лакосамид (ЛКМ) — один из ярких представителей генерации новых ПЭП, имеющий уникальную химическую структуру (R-энантиомер 2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) и оригинальный механизм действия (селективное усиление медленной инактивации вольтажзависимых натриевых каналов, в сотни раз увеличивающее время рефрактерности нейрона к восприятию нового возбуждения) [7—9], которые обеспечивают препарату высокую эффективность и новые возможности в контроле эпилептических приступов [10].

ЛКМ (вимпат, «UCB Pharma») одобрен к применению в Российской Федерации для терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией у взрослых и подростков (16—18 лет) с эпилепсией в режимах дополнительной терапии (с 2010 г.) и в монотерапии (с марта 2017 г.).

ЛКМ кардинально отличается от других ПЭП — блокаторов быстрых натриевых каналов: фенитоина (ФТН), карбамазепина (КБЗ), окскарбазепина (ОКС) и ламотриджина (ЛТД) — не только механизмом действия, но и фармакокинетическим профилем. В процессе ранжирования ПЭП по показателям фармакокинетического профиля проведено сравнение каждого ПЭП с гипотетическим ПЭП, имеющим наилучшие показатели фармакокинетического профиля. ЛКМ получил наивысшую оценку — 96 баллов из 100 возможных, ОКС и ЛТД — 77 и 73 соответственно, КБЗ и ФТН — по 50 баллов [11]. Следовательно, не случайно в исследованиях ЛКМ демонстрирует аддитивную эффективность в комбинации со всеми основными ПЭП, не оказывая влияния на их плазменную концентрацию [12—15]. КБЗ и вальпроевая кислота существенно не влияют на плазменную концентрацию ЛКМ [14—17]. Не отмечено существенных межлекарственных взаимодействий между ЛКМ и препаратами других фармакологических групп, имеющих потенциал межлекарственного взаимодействия, в частности с дигоксином, метформином, варфарином, омепразолом, этинилэстрадиолом и левоноргестрелом [4].

Политерапия ЛКМ

Впервые эффективность и хорошая переносимость ЛКМ были доказаны в двух контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) II/III фазы, включавших 1300 пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии. Опыт, полученный в этих исследованиях, показал, что ЛКМ усиливает эффективность политерапии при добавлении к любому из базовых ПЭП [18, 19].

В последующих исследованиях [20—23], проведенных в условиях клинической практики, уточнялись наиболее эффективные комбинации ЛКМ, переносимость, влияние на когнитивные и психические функции, возможность применения в особых группах пациентов. Наиболее крупные международные исследования разных лет Relacova, Vitoba, Laco, Really установили наилучшую эффективность и переносимость комбинаций ЛКМ с ПЭП, имеющими механизмы действия, отличные от блокаторов натриевых каналов, и лучший уровень ответа при применении ЛКМ в ранней политерапии сразу после неудачи первой монотерапии.

ЛКМ продемонстрировал лучшую эффективность и переносимость по сравнению с другими блокаторами натриевых каналов в процессе сравнительного исследования IIIb фазы, целью которого была оценка эффективности ЛКМ у пациентов, не достигших эффективного контроля эпилептических приступов при применении других ПЭП — блокаторов быстрых натриевых каналов. Дополнительная ремиссия получена у 14% больных при общем снижении частоты нежелательных явлений в исследуемой популяции [24].

При применении ЛКМ зарегистрированы высокие показатели удержания на терапии. В российском исследовании [25], включавшем 181 пациента с фармакорезистентными формами эпилепсии из 14 центров, к концу года наблюдения ЛКМ продолжали принимать 89,5%.

В аналогичных исследованиях показатели ретенции при применении ЛКМ составили через 12 мес 69,6—88,9% [19, 24, 26, 27], через 12, 24, 36, 48 и 60 мес — 74,5, 61,6, 52,9, 47,6 и 40,6% соответственно [26], при этом показатели отмены терапии вследствие нежелательных явлений не превышали 9—11% [23, 26].

Монотерапия ЛКМ

В крупномасштабном РКИ III фазы NCT01243177 [24], проведенном в соответствии с рекомендациями EMA и ILAE [11, 12], изучены эффективность и переносимость ЛКМ в качестве монотерапии первой линии для пациентов с недавно диагностированной эпилепсией в возрасте 16 лет и старше из 185 центров. Больные эпилепсией (n=888) были рандомизированы в 2 группы, принимающие ЛКМ или КБЗ с контролируемым высвобождением (КБЗ-КВ) дважды в день в соотношении 1:1. Стартовая доза ЛКМ составила 100 мг/сут, КБЗ-КВ — 200 мг/сут, с последующим титрованием до 200 и 400 мг/сут соответственно, в течение 2 нед.

После периода стабилизации (1 нед) больные переходили к периоду оценки (6 мес). При возникновении эпилептических приступов дозу повышали до следующего уровня (ЛКМ — до 400 или 600 мг/сут, КБЗ-КВ — до 800 или 1200 мг/сут) в течение 2 нед с недельным периодом стабилизации и повторным началом 6-месячного периода оценки. Пациенты, которые закончили 6-месячный период лечения без эпилептических приступов, переходили в поддерживающий период (6 мес на этой же дозе).

Совокупный анализ эффективности с применением метода Каплана—Мейера установил, что показатели контроля приступов через 6 и 12 мес лечения сходны для ЛКМ и КБЗ-КВ: через 6 мес свободы от приступов достигали 75 и 72% пациентов, через 12 мес — 59 и 59% соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительные результаты достижения свободы от приступов при применении ЛКМ и КБЗ-КВ через 6 и 12 мес терапии.

Анализ результатов в группах пациентов с вторичными генерализованными тонико-клоническими приступами без выраженного фокального начала свидетельствует о том, что ЛКМ и КБЗ-КВ также имеют сходную эффективность по уровню достижения свободы от приступов: 72 и 74% пациентов соответственно.

В исследуемых группах не зарегистрировано различий в частоте нежелательных явлений (74 и 75%) и серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением (7 и 10%), за исключением более значимого изменения лабораторных параметров в группе КБЗ-КВ (клинически значимые изменения аланинаминотрансферазы, γ-глутамилтрансферазы и тиреоидных гормонов), вероятно, связанных с индукцией ферментов печени [28].

Данное исследование соответствует критериям доказательности 1-го класса и свидетельствует о том, что ЛКМ не уступает КБЗ-КВ в контроле эпилептических приступов и может быть использован в качестве ПЭП первой линии в стартовой монотерапии фокальной эпилепсии у взрослых.

В 2014 г. опубликованы результаты контролируемого РКИ SP92 (NCT00520741) [29], где была приведена оценка эффективности и безопасности перевода с поли- на монотерапию ЛКМ в дозе 300—400 мг/сут у взрослых с фокальной эпилепсией. В это исследование были включены 425 больных 16—70 лет с продолжающимися эпилептическими приступами, получающих 1—2 ПЭП в стабильных дозах.

В группах больных, получающих монотерапию ЛКМ в дозе 400 и 300 мг/сут, редукция частоты эпилептических приступов 50% и более отмечена у 60,7 и 62,9; 75% и более — у 34,3 и 44,3%; 100% — у 14,9 и 12,9% соответственно.

Наиболее частыми нежелательными явлениями были головокружение (24,0%), головная боль (14,4%), тошнота (13,4%), судороги (11,5%), сонливость (10,4%) и утомляемость (10,1%); 74,1% из них были умеренной выраженности, 4% — серьезными, 16,9% пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений [30]. Результаты этого исследования свидетельствуют о позитивном влиянии монотерапии ЛКМ у больных с фокальной фармакорезистентной формой эпилепсии.

Длительность удержания на монотерапии ЛКМ продемонстрирована в двухлетнем открытом исследовании SP94 (NCT00530855), куда вошли 322 больных эпилепсией, которые завершили обследование по протоколу SP902. Для оптимизации переносимости и снижения частоты эпилептических приступов исследователи могли корректировать дозу ЛКМ (100—800 мг/сут) и добавить до двух ПЭП. В результате ЛКМ получали 1 год и более — 80,1% пациентов, 2 года и более — 67,1%, при этом большинство из них достигали монотерапии ЛКМ: в течение 12 мес — 69,4%, 24 мес — 58,3%. Средняя длительность монотерапии ЛКМ составила 587 (2—791) дней, средняя доза — 500 мг/сут. По сравнению с исходным уровнем исследования SP902 отмечены снижение эпилептических приступов 50% и более у 74,2%, ремиссия в течение 24 мес — у 5,6% больных. Профиль безопасности ЛКМ был аналогичен данным исследований дополнительной терапии.

Применение ЛКМ у пожилых

ПЭП для лечения пожилых больных эпилепсией должны соответствовать требованиям минимальной токсичности, обладать благоприятным фармакокинетическим профилем и низким потенциалом межлекарственных взаимодействий, отсутствием значимого влияния на соматические, психоневрологические, когнитивные и поведенческие функции. Оптимально применение тактики монотерапии [30, 31]. В этой связи выбор ЛКМ для этой категории больных представляется не только оправданным, но и предпочтительным.

В РКИ III фазы [24] по сравнению эффективности и переносимости стартовой монотерапии ЛКМ и КБЗ-КВ были получены результаты по достижению свободы от приступов в группе 119 пожилых старше 65 лет. Результаты эффективности у пожилых пациентов были сравнимы с общей популяцией в исследовании: 75% больных, получавших ЛКМ, достигли в течение 6 месяцев свободы от приступов, против 64%, принимавших КБЗ-КВ (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительные результаты достижения свободы от приступов при применении ЛКМ и КБЗ-КВ у пациентов 65 лет и старше через 6 мес терапии.

Большая часть пациентов в группе ЛКМ достигала эффекта при более низких дозах, чем пациенты в группе КБЗ-КВ. На лучший уровень переносимости при применении ЛКМ, по сравнению с КБЗ-КВ, у пожилых пациентов с впервые выявленной эпилепсией указывал низкий уровень серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, и нежелательные явления, приводящие к прерыванию терапии: серьезные в группе ЛКМ отмечались у 12,9% больных, в группе КБЗ-КВ — у 21,1%.

В базовых и последующих исследованиях эффективность и переносимость ЛКМ в политерапии у пожилых не отличалась от таковой у молодых [18, 19, 21, 32]. Имеются сообщения о хорошей переносимости ЛКМ пожилыми пациентами при длительном приеме, однако осторожность требуется при выявлении нарушений сердечной проводимости: удлинении интервала PR на электрокардиограмме c развитием атриовентрикулярной блокады 2—3-й степени, фибрилляции и трепетания предсердий [31, 32]. Лечение ЛКМ ассоциировано с низким риском развития когнитивных нарушений у больных эпилепсией [20, 33], сопоставимым с таковым при лечении ЛТД и меньшим, чем при приеме топирамата, в том числе и по уровню влияния на исполнительные функции, по данным сравнительных исследований. На фоне лечения ЛКМ пациенты отмечали снижение раздражительности, улучшение настроения и повышение работоспособности [34, 35].

Таким образом, применение ЛКМ у пожилых пациентов является обоснованным для старта монотерапии фокальной эпилепсии и может стать препаратом выбора для создания благоприятных режимов политерапии.

Обсуждение

Блокада натриевых каналов — наиболее распространенный и хорошо известный механизм действия современных ПЭП, которые проявляют оптимальную эффективность в лечении фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее [36]. Они являются базовыми ПЭП первоочередного выбора для лечения фокальных приступов при симптоматической фокальной эпилепсии [37]. Осторожность при применении блокаторов натриевых каналов следует соблюдать, когда эпилептические приступы развиваются по механизму вторичной билатеральной синхронизации, более свойственному для симптоматической фокальной эпилепсии с лобным очагом, а также при генетических формах генерализованной и фокальной эпилепсии, при которых блокаторы натриевых каналов могут провоцировать аггравацию припадков и негативную эволюцию эпилепсии [37, 38].

Максимально широкое распространение в ряду классических блокаторов натриевых каналов занимает КБЗ. Этот ПЭП, вошедший в клиническую практику в 70-х годах прошлого века, до настоящего времени остается «золотым стандартом» клинической эффективности в лечении симптоматической фокальной эпилепсии, являясь эталоном в cравнительных исследованиях («head-to-head») для оценки эффективности новых ПЭП. Проведение этих исследований является необходимым условием для регистрации нового ПЭП в качестве препарата для стартовой терапии симптоматической фокальной эпилепсии. К 2017 г. линейка средств для стартовой терапии симптоматической фокальной эпилепсии, доказавших свою не меньшую эффективность в сравнительных исследованиях, включает, кроме КБЗ также ФНТ, леветирацетам, зонисамид, ЛКМ и эсликарбазепин (ЭСЛ) (у взрослых), ОКС (у детей), габапентин (у взрослых) [39, 40].

Ряд негативных свойств КБЗ создает определенные проблемы в клинической практике: индукция и самоиндукция, высокий потенциал клинически значимых межлекарственных взаимодействий с ПЭП и препаратами других групп [40], высокая нейро-, кардио-, гепато- и гематотоксичность, потенциал нейроэндокринных и репродуктивных расстройств, максимальный потенциал аггравации эпилептических приступов [41, 42] и смертности вследствие кардиологических причин [43]. Все это предопределяет поиск ПЭП с сопоставимой эффективностью, но меньшим потенциалом негативных эффектов, который ведется в нескольких направлениях: структурная модификация молекулы КБЗ (ОКС и ЭСЛ), синтез структурно и функционально новых блокаторов натриевых каналов (ЛКМ) и др.

Из всех перечисленных групп особо следует выделить ЛКМ, в исследованиях продемонстрировавший не меньшую эффективность и переносимость в стартовой монотерапии симптоматической фокальной эпилепсии у взрослых и подростков с 16 лет (уровень доказательности А) и, в то же время, обладающий наилучшими фармакокинетическими характеристиками по сравнению с другими ПЭП, в том числе блокаторами натриевых каналов [11], исключающими межлекарственные взаимодействия с препаратами любых групп, включая ПЭП [20, 23, 26, 28]. Нежелательные явления, связанные с фармакодинамическими взаимодействиями, отмечены лишь при комбинации ЛКМ с блокаторами быстрых натриевых каналов, которые признаны наихудшими [33, 39].

Сочетание этих свойств выгодно отличает ЛКМ среди прочих блокаторов натриевых каналов как при применении в режиме стартовой монотерапии, так и в режимах последующей политерапии — тактики, которая успешно применяется у 1 из 2—3 пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией. В этих случаях стартовая монотерапия с применением блокаторов натриевых каналов становится платформой для создания режимов комбинированной терапии, эффективность которой во многом определяется фармакокинетическими параметрами ПЭП и потенциалом негативных межлекарственных взаимодействий. Выбор блокаторов натриевых каналов для стартовой монотерапии с учетом потенциала межлекарственных взаимодействий определяет перспективу длительного эффективного контроля приступов. С этой точки зрения рейтинг выбора блокаторов натриевых каналов может быть представлен следующим образом: КБЗ и ФТН (максимальный риск межлекарственных взаимодействий) [40], ОКС, ЭСЛ, ЛТД (риск клинически значимых межлекарственных взаимодействий возможен) [40, 44, 45], ЛКМ (риск межлекарственных взаимодействий отсутствует)​1​᠎.

Выбор первого ПЭП, в том числе среди блокаторов натриевых каналов, должен проводиться с учетом возможности его длительного применения и, в случае необходимости, возможности сочетания с другими ПЭП без потери эффективности и ухудшения переносимости. Такой подход должен способствовать прогнозированию наилучшей перспективы для пациента с эпилепсией с позиции достижения устойчивой ремиссии как можно раньше, улучшения качества жизни и уменьшения социального бремени заболевания, что является основной целью лечения эпилепсии сегодня, регламентированной ВОЗ [46].

Таким образом, ЛКМ представляет собой ПЭП новой генерации для лечения фокальной эпилепсии с уникальными характеристиками механизма действия и фармакокинетики, хорошим профилем клинической эффективности, переносимости и уровнем удержания на терапии, возможностью применения в режимах инициальной монотерапии и последующей политерапии, обладает высокой эффективностью в лечении неконтролируемых эпилептических приступов. ЛКМ, несомненно, является эталоном в линейке ПЭП группы блокаторов натриевых каналов и имеет высокие перспективы клинического применения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1Инструкция по препарату вимпат, таблетки, ЛСР-009187/09, http://grls.rosminzdrav.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail