Динамика моторных симптомов болезни Паркинсона на фоне хронической двусторонней электростимуляции субталамического ядра с использованием двух методик верификации структуры мишени

Хроническая двусторонняя электростимуляция субталамического ядра (ЭС СТЯ) является эффективным и безопасным методом лечения болезни Паркинсона (БП) [1—6]. Клиническая эффективность ЭС СТЯ во многом связана с точностью имплантации электродов в субталамическое ядро. Стереотаксическая навигация основана на способности современных станций планирования совмещать нейровизуализационные данные и четко визуализировать мишень путем создания трехмерных реконструкций. Другим используемым при имплантации электродов для нейростимуляции методом является технология микроэлектродной регистрации (МЭР). Запись электрической активности субталамического ядра и прилежащих структур одновременно по нескольким каналам в сочетании с интраоперационной мультиканальной стимуляцией позволяет электрофизиологически верифицировать ядро, функционально значимые зоны внутри него и пороги возникновения побочных эффектов электростимуляции для оптимальной имплантации постоянного электрода [7, 8].

Целесообразность использования интраоперационной МЭР с целью повышения точности стимуляции глубоких отделов мозга на данный момент оставляет открытым ряд вопросов. Часть клиник используют для стереотаксического планирования только высокоразрешающую магнитно-резонансную томографию (МРТ). По их мнению, микроэлектродная нейронография увеличивает риск геморрагических осложнений, продолжительность операции, частоту послеоперационных осложнений, а также существенно увеличивает стоимость лечения. В противоположность им сторонники МЭР настаивают на регистрации электрической активности нейронов в качестве безусловного метода верификации структуры мишени.

Цель настоящего исследования — установление клинической эффективности ЭС СТЯ с использованием различных методик верификации структуры мишени у пациентов с БП на основании оценки динамики моторных симптомов.

В исследовании принимали участие пациенты с БП, удовлетворяющие клинико-диагностическим критериям Банка головного мозга Общества болезни Паркинсона Великобритании [9, 10] и последней версии клинических критериев диагностики Б.П. Общества расстройств движения (MDS-PD) [11]. Отбор пациентов для хирургического вмешательства осуществлялся на базе двух неврологических отделений и консультативной поликлиники Городской клинической больницы им. С.П. Боткина, Национального научно-практического центра нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко в соответствии с существующими критериями отбора для ЭС СТЯ при БП [12].

В ходе исследования была проанализирована когорта пациентов из 90 человек, разделенная на три группы.

Основную группу составили 30 пациентов с БП на развернутой стадии заболевания, которым во время операции по имплантации электродов для ЭС СТЯ проводили многоканальную МЭР и интраоперационную стимуляцию.

Группу сравнения составили 30 пациентов с БП на развернутой стадии заболевания, которым во время операции по имплантации электродов для ЭС СТЯ МЭР не проводили. Все пациенты были прооперированы в Национальном научно-практическом центре нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с 2011 по 2014 г.

Контрольная группа состояла из 30 пациентов с БП на развернутой стадии заболевания, получавших только медикаментозную терапию. Все три группы больных были сопоставимы по возрасту, клинической форме и продолжительности заболевания (табл. 1).

Перед операцией всем участникам исследования проводили клинико-нейропсихологическое обследование: общий клинический и неврологический осмотр и тестирование, специально подобранное для данного исследования. В послеоперационном периоде (сразу после операции, спустя 6, 12 и 24 мес) проводили повторные осмотры с оценкой динамики симптомов заболевания, а также коррекцию фармакотерапевтического лечения и параметров нейростимуляции.

Клинико-неврологическое исследование с количественной оценкой двигательных нарушений проводили при помощи шкалы Хен и Яра (M. Hoehn, M. Yahr) [13] в модификации O. Lindvall и соавт. [14], шкалы равновесия и двигательной активности (англ. Tinetti Balance and Mobility Scale — TBMS) [15], унифицированной рейтинговой шкалы БП (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale — UPDRS)[16]. Тестирование по шкалам осуществляли в состояниях наилучшей (on-медикаментозное состояние) и наихудшей (off-медикаментозное) двигательной активности.

Оценку показателей качества жизни поводили при помощи самоопросника качества жизни больных БП, шкалы РDQ-39 (Parkinson´s Disease Quality of Life-39 Scoring System) [17] и шкалы повседневной активности Шваба и Ингланда [18].

Оценку выраженности флюктуаций и дискинезий проводили с использованием IV части унифицированной рейтинговой шкалы БП UPDRS [19].

Эффективность противопаркинсонической терапии оценивали по динамике показателей UPDRS II, III в off- и on-медикаментозных состояниях. Отдельное внимание уделяли уменьшению длительности off-медикаментозного состояния с соответствующим увеличением продолжительности on-периода, а также динамике выраженности моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Эквивалентную суточную дозу леводопы (LEDD) [20] рассчитывали отдельно для каждого исследуемого случая по общепринятой схеме.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 10.0 (StatSoft, USA). Анализ данных осуществляли с помощью методов описательной статистики, вычисляли математическое ожидание (среднее) и стандартное отклонение. Связь количественных показателей изучали с помощью корреляционного анализа Пирсона и рангового коэффициента Спирмена. Для сравнения групп количественных данных до и после операции применяли непараметрические тесты сравнения двух выборок: знаковый и парный Вилкоксона. Статистически достоверными считали различия при значении p<0,02.

Степень выраженности двигательных нарушений (раздел III шкалы UPDRS) в on-медикаментозном состоянии у пациентов основной группы уменьшилась через 6 мес после операции на 43%, достигнутые значения сохранялись на 12-м и 24-м месяцах исследования. В группе сравнения также отмечалась отчетливая положительная динамика, однако не столь очевидная. На 6-м месяце электростимуляции выраженность двигательных нарушений уменьшилась на 26% и оставалась на достигнутых значениях на протяжении всего периода наблюдений. В контрольной группе двигательные нарушения в данном состоянии прогрессивно нарастали (p<0,02) (рис. 1).

Степень двигательных нарушений у больных основной группы в off-медикаментозном состоянии снизилась через 6 мес после операции на 49% и сохранялась на достигнутом уровне на протяжении всего периода наблюдения. В группе сравнения двигательные нарушения через 6 мес после операции также уменьшились и оставались стабильными на 12-м и 24-м месяцах послеоперационного мониторинга. В контрольной группе пациентов двигательные нарушения в данном состоянии неуклонно нарастали (p<0,02) (табл. 2).

В основной группе больных БП параметры ходьбы в on-медикаментозном состоянии на 6-м месяце стимуляции улучшились на 76% и сохранялись на достигнутом уровне с незначительными отклонениями на 12-м и 24-м месяцах наблюдения. В группе сравнения показатель улучшения ходьбы через 6 мес после операции был столь же очевидным. Как и в основной группе, в группе сравнения отмечалась тенденция к улучшению данного показателя на 12-м и 24-м месяцах наблюдения, однако он не достигал статистически значимого уровня. В контрольной группе наблюдалось неуклонное ухудшение показателей ходьбы в on-медикаментозном состоянии (p<0,02). Параметры ходьбы в off-медикаментозном состоянии в послеоперационном периоде продемонстрировали существенное улучшение в группах основной и сравнения через 6 мес после операции. Постепенное ухудшение показателей ко 2-му году наблюдений в двух группах не достигало статистически значимой величины и, видимо, было связано с естественным прогрессированием заболевания. В контрольной группе отмечалось постепенное ухудшение ходьбы (p<0,02) (табл. 3).

Показатели равновесия пациентов основной группы в on-медикаментозном состоянии продемонстрировали существенное (21%) улучшение к 6-му месяцу послеоперационного контроля. Однако в последующем отмечалось постепенное ухудшение равновесия. В группе сравнения была выявлена похожая динамика с резким улучшением в первые 6 мес нейростимуляции и постепенным ухудшением к 12-му и 24-му месяцам исследования. В контрольной группе расстройства равновесия у пациентов неуклонно нарастали (p<0,02). В off-медикаментозном состоянии улучшение показателей равновесия по шкале TMBS у пациентов групп основной и сравнения было более очевидным. В контрольной группе выраженность постуральных нарушений в off-медикаментозном состоянии неуклонно прогрессировала.

Моторные флюктуации и лекарственные дискинезии в основной группе уменьшились в 2 раза в первые 6 мес после операции и сохранялись на низком уровне на протяжении 2 лет наблюдения. В группе сравнения общий балл IV раздела шкалы UPDRS также уменьшился почти в 2 раза спустя 6 мес после операции и оставался на данном уровне с незначительной динамикой на 1-м и 2-м годах послеоперационного наблюдения. В группе контроля моторные осложнения существенно нарастали на протяжении 2-летнего наблюдения (p<0,02) (табл. 4 и 5).

LEDD у пациентов групп основной и сравнения существенно снизилась через 6 мес после операции и оставалась неизменной к 1-му и 2-му годам наблюдения. В контрольной группе эта величина неуклонно возрастала (p<0,02) (рис. 2).

Отдельного внимания заслуживает сокращение продолжительности off-периода у пациентов групп основной и сравнения на фоне ЭС СТЯ. У пациентов контрольной группы на фоне прогрессирующей выраженности моторных осложнений суточная доза дофаминергической терапии неуклонно увеличивалась при одновременном нарастании продолжительности off-периода.

В основной группе показатели качества жизни больных БП (шкала РDQ-39) улучшились на 20% в первые 6 мес после операции и сохранялись на этом же уровне с незначительной динамикой к 12-му и 24-му месяцам послеоперационного мониторинга. В группе сравнения индекс качества жизни также увеличился к 6-му месяцу наблюдений на 17% и сохранялся на этом уровне на всем протяжении исследования с незначительной динамикой (рис. 3).

Показатели повседневной активности пациентов в on-медикаментозном состоянии в основной группе имели тенденцию к улучшению, начиная с 12-го месяца послеоперационного наблюдения. В группе сравнения повседневная активность также возросла через 6 мес после операции и оставалась на этом уровне на 1-м и 2-м годах послеоперационного наблюдения. В контрольной группе показатели повседневной активности пациентов неуклонно ухудшались (p<0,02) (рис. 4).

Показатели повседневной активности и способности к самообслуживанию в off-медикаментозном состоянии у пациентов основной группы улучшились на 75% по сравнению с исходными через 6 мес после операции; они оставались стабильно высокими на всем протяжении послеоперационного наблюдения. В группе сравнения эти показатели в первые 6 мес после операции увеличились на 100% и были стабильными на всем протяжении исследования (рис. 5).

Анализ результатов исследования подтвердил эффективность хронической двусторонней ЭС СТЯ в отношении двигательных нарушений и качества жизни пациентов с БП [21—23]. Итоговые данные демонстрируют преимущество ЭС СТЯ с интраоперационным применением микроэлектродной техники на степень регресса основных моторных симптомов в on- и off-медикаментозном состояниях, моторных осложнений, параметров ходьбы в on-периоде, а также показатели качества жизни и повседневной активности больных на развернутых стадиях Б.П. Значительное, однако менее выраженное улучшение двигательной активности отмечалось также у пациентов из группы сравнения, которым МЭР не проводили.

Обнаруженная положительная динамика повседневной активности у пациентов на фоне ЭС СТЯ соответствует имеющимся данным литературы [24]. Отмеченная в обеих группах с ЭС СТЯ тенденция к дальнейшему улучшению повседневной активности, вероятно, связана с более полной адаптацией пациентов к хронической стимуляции и самостоятельным успешным изменением индивидуальных параметров и режимов стимуляции в заданных в клинике пределах. Анализ модификации противопаркинсонической терапии подтвердил возможность значительного снижения LEDD в группах оперированных больных, что соответствует данным современных исследований [25, 26].

На фоне ЭС СТЯ отмечалось существенное уменьшение выраженности моторных осложнений. Дистония «выключения», отмеченная у пациентов групп основной и сравнения перед операцией, полностью регрессировала на фоне нейростимуляции.

За весь период наблюдения у пациентов обеих групп с ЭС СТЯ не было зарегистрировано ни одного случая осложнений, связанного с операцией, включая интраоперационные геморрагические. Возникающие в ходе первичного подбора программы стимуляции побочные эффекты (стимуляционная дизартрия, дискинезии) легко устранялись у всех пациентов путем уменьшения параметров электростимуляции и/или смены полярных электродов. Продолжительность операции в основной группе существенно не удлинялась. Кроме того, использование технологии МЭР исключало необходимость проведения контрольного МРТ/КТ-исследования головного мозга.

Проведенное исследование позволяет сделать следующее заключение: хроническая двусторонняя ЭС СТЯ приводит к значительному регрессу двигательных нарушений и стабильному увеличению повседневной активности и способности к самообслуживанию на развернутых стадиях Б.П. При интраоперационном применении технологии МЭР для более точного выбора мишени стимуляции отмечается значительное уменьшение выраженности основных двигательных симптомов паркинсонизма и моторных осложнений. Интраоперационное использование микроэлектродной техники для определения структуры-мишени нейростимуляции является безопасным, не увеличивает риск хирургических осложнений и не приводит к нарастанию аксиальных симптомов (речевые, постуральные нарушения). При этом МЭР во время операции может использоваться даже у пациентов старших возрастных групп, так как ее применение не увеличивает риск интраоперационных геморрагических и других послеоперационных осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.