Профилактика и лечение печеночной энцефалопатии

Печеночная энцефалопатия представляет собой серьезное и нередко опасное осложнение острых и хронических болезней печени, чаще всего цирроза печени и портосистемного шунтирования.

При циррозе печени частота развития печеночной энцефалопатии, по некоторым оценкам, находится в пределах 30—45% [1]. Возникновение печеночной энцефалопатии указывает на неблагоприятное течение цирроза печени и других болезней, протекающих с поражением печеночной паренхимы. Оно приводит к более частой госпитализации пациентов и повышенному риску летальности [1—3].

По некоторым оценкам, трехлетняя выживаемость при печеночной энцефалопатии в отсутствие ее лечения составляет 23% [4].

Симптоматика печеночной энцефалопатии определяется тяжестью печеночного и церебрального поражения.

В наиболее доброкачественных случаях или начальных стадиях патологического процесса симптомы энцефалопатии могут исчерпываться небольшой раздражительностью, легкой спутанностью, неустойчивостью внимания и забывчивостью. Более тяжелые ее проявления включают замедление мышления и речи, выраженные нарушения внимания, заметное ухудшение памяти, расстройство ориентировки, вялость, апатию и дневную сонливость; в самых неблагоприятных случаях снижение уровня сознания достигает степени комы.

Типичными неврологическими симптомами печеночной энцефалопатии служат хлопающий тремор, усиление сухожильных рефлексов и рефлекс Бабинского.

Смерть в результате печеночной энцефалопатии обычно связана с развитием отека мозга.

В зависимости от преобладающего механизма развития печеночная энцефалопатия разделяется на три типа.

Тип А, связанный с острым заболеванием печени, — например, острым вирусным или алкогольным гепатитом и развивающимся отеком мозга.

Тип B, вызванный портосистемным шунтированием.

Тип C, развивающийся у пациентов с циррозом печени.

Наряду с очевидными формами печеночной энцефалопатии (англ.: overt hepatic encephalopathy) выделяется так называемая минимальная печеночная энцефалопатия (англ.: minimal hepatic encephalopathy), внешние проявления которой едва различимы либо отсутствуют, а когнитивная дисфункция выявляется лишь при нейропсихологическом тестировании.

Несмотря на отсутствие явных клинических проявлений, минимальная печеночная энцефалопатия способна снижать работоспособность и качество жизни пациентов и требует терапевтического вмешательства наравне с очевидной энцефалопатией. Кроме того, лечение минимальной печеночной энцефалопатии снижает вероятность развития более тяжелых форм [5—7].

Точные молекулярные механизмы, лежащие в основе печеночной энцефалопатии, до конца не изучены.

Считается, что основной причиной расстройства является повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия) в связи с избыточным поступлением в кровь азотсодержащих веществ, находящихся в составе пищи или синтезируемых кишечными бактериями, недостаточной обезвреживающей функцией гепатоцитов, а также портосистемным шунтированием крови.

Астроциты поглощают аммиак, участвующий в реакции превращения глутамата в глутамин; избыток последнего при гипераммониемии приводит к разбуханию астроцитов и тканевому отеку.

Уменьшение содержания глутамата в астроцитах сопровождается нарушением его нейротрансмиссии с участием NMDA-рецепторов, а также повышением активности ГАМКергических процессов [8]. Указанные механизмы, по-видимому, лежат в основе когнитивного дефицита, судорожных пароксизмов и других клинических проявлений печеночной энцефалопатии.

Определенное значение в патогенезе печеночной энцефалопатии имеют следующие дополнительные факторы [9—11]: 1) сопутствующие нейровоспалительные процессы; 2) бензодиазепиноподобные вещества, предположительно синтезируемые кишечными бактериями; 3) смещение баланса между аминокислотами с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин и изолейцин) и ароматическими аминокислотами (фенилаланин, триптофан и тирозин) в сторону последних; 4) образование ложных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия может иметь как острое, так и постепенное начало.

Провокация (или преципитация по англоязычной терминологии) печеночной энцефалопатии может быть также связана с действием нескольких факторов: 1) большое количество белка, поступающего с пищей (либо введение белковых или аминокислотных препаратов с лечебной целью); 2) употребление алкоголя; 3) прием некоторых лекарственных средств, в первую очередь бензодиазепинов и других агонистов ГАМК, антипсихотиков и нестероидных противовоспалительных средств; 4) электролитные нарушения (обезвоживание, гипонатриемия, гипокалиемия, алкалоз), в том числе вызванные диуретиками; 5) инфекционные болезни; 6) резкое ухудшение функции печени; 6) желудочно-кишечное кровотечение.

S. Dasarathy и соавт. [12] в статье с красноречивым названием «Токсичность аммиака: с головы до пят?» (Ammonia toxicity: from head to toe?) справедливо указывают на то, что, хотя основной мишенью повреждающего действия аммиака служат головной мозг, гипераммониемия в той или иной степени повреждает все типы клеток организма, вызывая сдвиг внутриклеточного pH, изменение мембранного потенциала и нарушение обменных процессов, что в свою очередь приводит к поражению многих органов и систем. Экспериментальные исследования [12—14] показали поражение скелетной мускулатуры, легких, сердца, половых желез и других внутренних органов вследствие гипераммониемии.

Средства первого выбора в лечении печеночной энцефалопатии представлены лекарствами двух категорий: 1) препаратами, препятствующими избыточному образованию аммиака и его абсорбции из кишечника; 2) препаратами, способствующими выведению аммиака.

Первая группа включает лактулозу^​1​᠎ — дисахарид, обладающий свойствами осмотического слабительного средства, и антибиотик рифаксимин^​2​᠎. Ко второй группе относится L-орнитин-L-аспартат (LOLA), выпускается под названием «Гепа-Мерц» имеющий особое значение для клинической практики благодаря широкому спектру фармакологических эффектов.

При участии обоих компонентов — как орнитина, так и аспартата — LOLA стимулирует цикл мочевины (именуемый также орнитиновым циклом); в этом цикле аммиак и другие соединения, содержащие азот, преобразуются в мочевину, которая выводится почками [15].

По данным нескольких рандомизируемых контролируемых исследований [16, 17], LOLA превосходит плацебо по таким показателям, как снижение уровня аммиака в крови, предупреждение ухудшения клинических симптомов цирроза печени и улучшение результатов психометрического тестирования пациентов.

M. Bai и соавт. [18] сообщили о значительном эффекте LOLA при гипераммониемии, вызванной чрезъяремным внутрипеченочным портосистемным шунтированием (англ.: transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPSS) у пациентов с циррозом печени. У пациентов, получавших LOLA, было отмечено значительно более выраженное уменьшение уровня аммиака в 1, 4 и 7-й дни наблюдения по сравнению с пациентами контрольной группы. В течение всего исследования лечившиеся LOLA демонстрировали выраженное улучшение психических функций в отличие от пациентов, получавших плацебо.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [19] с участием 193 пациентов показало достоверное превосходство 5-дневного курса внутривенного введения LOLA в дозе 30 г в день над плацебо (в качестве стандартной терапии пациенты основной и контрольной групп получали лактулозу и цефтриаксон).

Примечательно, что M. Alvares-da-Silva и соавт. [20], не выявив существенных различий между эффектами перорального приема LOLA в ежедневной дозе 5 г и плацебо в лечении минимальной печеночной энцефалопатии в течение 60 дней, тем не менее сообщают о способности LOLA предупреждать новые приступы клинически очевидной энцефалопатии.

В настоящее время ведется поиск новых лекарственных средств, способных обезвреживать аммиак и улучшать состояние пациентов с печеночной энцефалопатией. Исследуется, в частности, активность таких препаратов, как сферический угольный абсорбент AST-120, глицеринфенилбутират, натрия фенилацетат, натрия бензоат, орнитинфенилацетат, а также полиэтиленгликоль 3350 [2, 21].

В соответствии с результатами некоторых исследований, состояние пациентов с энцефалопатией, устойчивой к действию лекарственных средств, может улучшаться под влиянием экстракорпоральной детоксикации [21], однако одобрения FDA (США) для применения данного метода по отмеченному показанию пока не получено, что, по-видимому, объясняется предварительным характером полученных данных.

Упомянутое выше угнетающее влияние синтезируемых кишечной микрофлорой бензодиазепиновых веществ на церебральные функции обосновывает попытки применения антагонистов бензодиазепиновых ГАМК-рецепторов, и в первую очередь флумазенила, в лечении печеночной энцефалопатии. Авторы систематического обзора и метаанализа 13 рандомизированных клинических исследований, включавших 867 участников, отмечают благотворное воздействие флумазенила на состояние пациентов с печеночной энцефалопатией, но подчеркивают низкое качество доказательств указанного эффекта и констатируют отсутствие значимого влияния препарата на связанную с циррозом печени смертность [22].

Наряду с применением LOLA предпринимаются попытки выведения аммиака альтернативными способами, в частности с помощью уже упоминавшихся выше аминокислот с разветвленной боковой цепью (АРБЦ), нехватка которых в сравнении с ароматическими аминокислотами, как уже говорилось выше, рассматривается в качестве одной из причин развития печеночной энцефалопатии. Способствуя выведению аммиака, АРБЦ вместе с тем проявляют три нежелательных конечных эффекта: 1) утечку альфа-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот (катаплероз); 2) повышение содержания глутамина и измененную нейротрансмиссию глутамата; 3) усиленный катаболизм глутамина с повторным образованием аммиака, приводящий к его неблагоприятному отрицательному балансу [23].

Большое значение в предупреждении печеночной энцефалопатии придается профилактическому приему рассмотренных выше лекарственных средств (включая LOLA), препятствующих накоплению аммиака в ЦНС [24, 25]. Подчеркивается важность приема LOLA и других средств снижения содержания аммиака даже при минимальных проявлениях печеночной энцефалопатии с целью предупреждения их перехода в явные клинические формы [12, 20, 24, 25].

Поскольку, как указывалось выше, гипераммониемия повреждает клетки любых типов и носит системный характер, выведение аммиака под влиянием LOLA не только приводит к редукции симптомов энцефалопатии, но и способствует улучшению состояния всех органов и систем [12]. Отмечено, что саркопения, вызванная повышением уровня аммиака, может претерпевать обратное развитие под действием LOLA. В опытах на животных с саркопенией, развившейся вследствие портокавального анастомоза, было выявлено восстановление синтеза мышечных волокон 2-го типа, увеличение мышечной массы и мышечной силы при продолжительном (на протяжении 4 нед) введении LOLA; у животных, не получавших лечения, подобных изменений не возникало [14].

Наш собственный клинический опыт показал, что своевременное назначение LOLA пациентам с алкогольным поражением печени^​3​᠎ позволяет улучшить переносимость применяемых в психиатрической и наркологической практике лекарственных средств и предупредить возникновение или фармакогенное усиление цитолитического синдрома.

В рамках рассматриваемой проблемы важно также учитывать возможность провокации острой печеночной энцефалопатии под влиянием бензодиазепинов, рекомендуемых ВОЗ в качестве средств первой линии в лечении синдрома отмены алкоголя. Превентивное назначение LOLA в этих случаях способствует существенному снижению риска подобного осложнения благодаря своевременному выведению избытка аммиака почками и предупреждению его накопления астроцитами.

Продолжительный прием LOLA пациентами, страдающими алкогольной зависимостью, позволяет (наряду со средствами специфической терапии) улучшать когнитивные процессы и предупреждать ухудшение когнитивных функций, ассоциированное со злоупотреблением алкоголем, а также возникающее под влиянием некоторых лекарственных средств, применяемых в психиатрии и наркологии.

Можно предполагать, что отмеченная выше способность LOLA приводить к обратному развитию саркопении может способствовать улучшению состояния пациентов с алкогольной полинейропатией, ассоциированной в большинстве случаев с миопатией.

Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Мерц Фарма».