Опыт клинического применения вальдоксана (агомелатин) в лечении депрессии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией

Пациенты с энцефалопатиями составляют значительную долю больных неврологического стационара и основную часть контингента неврологов на амбулаторном приеме. Хроническая ишемия мозга (ХИМ) в соответствии с МКБ-10 — рубрика I67.8, что синонимично дисциркуляторной энцефалопатии, определяется как синдром медленно прогрессирующего стадийного многоочагового поражения головного мозга, проявляющийся клинически неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями, обусловленными хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения [1, 2].

Одним из субъективных симптомов ХИМ является психологическое неблагополучие, проявляющееся тревогой, депрессией, снижением памяти и внимания, нарушениями сна [3]. Сосудистая депрессия, как правило, начинается после 50 лет одновременно с ХИМ, и для нее свойственны апатия, потеря интересов, инициативы, ангедония, психомоторная заторможенность в сочетании с легкими и умеренными когнитивными расстройствами и нехарактерны чувства вины, тоски [4]. В то же время сама депрессия относится к факторам так называемого сосудистого риска и требует обязательного лечения [5].

Трудности проведения терапии антидепрессантами обусловлены возрастными особенностями фармакокинетики препаратов, вынужденным комбинированием со средствами лечения соматической патологии, частотой развития побочных явлений, не позволяющих достичь эффективных терапевтических дозировок, чаще из-за холинолитических эффектов. Поэтому поиск антидепрессантов с улучшенной переносимостью по-прежнему является актуальным [5].

Агомелатин — агонист мелатонинергических МТ1- и МТ2- и антагонист 5-НТ2с-рецепторов серотонина — первый антидепрессант, не имеющий антигистаминовых нежелательных эффектов, способный эффективно улучшать ночной сон без седации в дневное время [5—9].

Цель работы — оценить клиническую эффективность агомелатина при лечении депрессивных расстройств у пациентов с ХИМ.

В исследование были включены 33 пациента с ХИМ I—II стадии, у которых выявили депрессивный эпизод (F32.0 по МКБ-10), лечение которого осуществлялось агомелатином (в дозе 25 мг/сут; однократный прием — на ночь; стационарный, а затем амбулаторный этап). Исследование продолжалось 8 нед; было предусмотрено 4 визита пациента к врачу: визит 1 — первичный осмотр и назначение препарата, визит 2 — через 2 нед, визит 3 — через 4 нед, визит 4 — через 8 нед терапии.

Критериями включения в исследование были: 2 и более основных и дополнительных симптомов депрессивного эпизода (по МКБ-10) длительностью не менее 2 нед легкой или умеренной степени; клинические, лабораторные, нейрофизиологические, нейровизуализационные признаки ХИМ; наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие суицидального риска, психотических симптомов, соматические или неврологические заболевания в стадии декомпенсации, печеночная недостаточность, индивидуальная непереносимость агомелатина, резистентность к терапии другими антидепрессантами.

Клиническую группу наблюдения составили пациенты, у которых был диагностирован депрессивный эпизод длительностью 3,2±3,9 мес, получившие полный курс лечения агомелатином. Средний возраст пациентов составил 54,5±12,8 года, средняя масса тела — 72,7±7,1 кг. В группе наблюдения преобладали женщины (n=23; 69,7%) и социально адаптированные пациенты: высшее образование имели 39,4%, среднее — 60,6% больных; сохраняли профессиональную занятость 51,5%; состояли в браке 60,6%.

В группе наблюдения ХИМ I степени была диагностирована в 36,4%, а ХИМ II степени — в 63,6% случаев. В клинической картине у всех больных регистрировали рассеянную очаговую неврологическую симптоматику с преобладанием (или без) неврологических симптомов в соответствии с одним из сосудистых бассейнов головного мозга. Картина заболевания подтверждалась результатами лабораторных — клинический анализ крови, липидный спектр, сахар крови, биохимические маркеры — и нейрофункциональных методов исследования — электроэнцефалография, реоэнцефалография, триплексное сканирование брахиоцефальных и мозговых артерий («Logiq3-Expert, GE»; США, 2007), электрокардиография; учитывали результаты клинических осмотров специалистов (окулист, терапевт, эндокринолог и др.) и МРТ головного мозга [10, 11]. В структуре общемозгового синдрома пациенты предъявляли жалобы на нарушение формулы сна (100%), снижение памяти (100%), периодическую головную боль диффузного характера, связанную с эмоциональной или физической нагрузкой (84,9%), несистемное головокружение и шаткость при ходьбе (63,6%), шум в голове или ушах (60,6%), повышенную утомляемость, снижение работоспособности (54,5%), чувство общего дискомфорта (51,5%). У абсолютного большинства больных одновременно регистрировали 3—5 жалоб с частотой несколько раз в неделю. Среди очаговой неврологической симптоматики преобладали глазодвигательные нарушения, вегетативный, пирамидный и мозжечковый синдромы. Исследование линейной скорости кровотока выявило ее снижение преимущественно по позвоночным артериям: справа — до 22 см/с, слева — до 23 см/с (норма — 35±7 см/с; р<0,05). У пациентов ХИМ сочеталась с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией (57,6%), ишемической болезнью сердца (24,2%), заболеваниями желудочно-кишечного тракта (57,6%), дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника и суставов (51,5%), патологией щитовидной железы (39,4%), сахарным диабетом 2-го типа (12,1%), по поводу которых проводилась ранее назначенная терапия в адекватных дозах.

Для оценки тяжести заболевания и эффективности лечения использовали краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), тест Мини-ког, Монреальскую шкалу когнитивных функций (MоCA), госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), шкалу депрессии Гамильтона (HRDS), шкалу оценки ночного сна А.М. Вейна и соавт. (ШОНС) [12], шкалу общего клинического впечатления врача для оценки тяжести заболевания (CGI-S). Клиническое состояние и его динамику врач и пациент оценивали самостоятельно с помощью шкал CGI-I и PGIC (оценки общего клинического впечатления пациента и общего впечатления пациента об изменениях) [12].

Переносимость и безопасность терапии агомелатином оценивались на основании предыдущего опыта использования препарата с учетом всех вновь возникших жалоб и симптомов, изменений в клинических (артериальное давление, пульс, электрокардиограмма) и биохимических показателей (функции печени: общий билирубин, аланинаминотрансфераза — АЛТ, аспартатаминотрансфераза — АСТ, щелочная фосфатаза), индекса Кердо (иК) [5—9, 13—15].

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 с применением непараметрического дисперсионного анализа (метод Фридмана: проверялась нулевая гипотеза об отсутствии различий связанных групп), знакового рангового критерия Вилкоксона. Статистический материал представлен средними значениями, стандартным отклонением (М±δ); уровень достоверности различий соответствовал p<0,05 [16].

В группе наблюдения исходный средний уровень депрессии по HADS (D) составил 9,7±1,7 балла, тревоги по HADS (A) — 9,4±1,3 балла, что соответствует субклинической степени выраженности симптомов (табл. 1, 2). На легкую степень депрессии указывали и результаты тестирования 87,9% пациентов по шкале HRDS (14,6±4,1 балла) (табл. 3). Однако необходимо отметить, что при первичном осмотре в 30,3% случаев по HADS (D) и в 18,2% по шкале HADS (A) пациенты набирали 11—12 баллов, что соответствовало среднему уровню выраженности симптомов. При оценке тяжести синдрома по CGI-S депрессия соответствовала легкой (в 48,5% случаев) и умеренной степени тяжести (в 33,3%) (табл. 4). Непараметрический корреляционный анализ не выявил связи между степенью и выраженностью ХИМ и длительностью и тяжестью депрессивного эпизода (p>0,05).

В связи с тем что пациенты жаловались на снижение памяти, работоспособности и повышенную утомляемость, нами была проведена оценка высших психических функций. Кроме того, оценка когнитивных функций при депрессии разной степени тяжести необходима еще и потому, что у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами, как правило, возникают обратимые когнитивные нарушения легкой степени, которые редуцируются по мере купирования аффективной симптоматики [3]. По результатам скрининга у пациентов в группе наблюдения регистрировали легкие нарушения когнитивных функций. Так, исходный средний балл по MMSE составил 28,9±1,01, по тесту Мини-ког — 2,5±0,6, по MоCA — 27,1±1,1. Лишь в 3,03% случаев по MоCA было зарегистрировано снижение показателей до 25 баллов. Наличие у всех пациентов жалоб на нарушения сна потребовало оценки его качества и структуры. При анализе полученных данных установлено значительное нарушение качества и структуры ночного сна (14—17 баллов по ШОНС) в 39,4% случаев и в 48,5% — умеренное нарушение (18 баллов) (табл. 5).

В ходе исследования была доказана эффективность терапии агомелатином в отношении депрессивных расстройств. Статистический анализ полученных результатов объективно показал, что на фоне терапии степень тяжести депрессии как по HADS (D), так и по HRDS, существенно снижалась уже через 2 нед (p<0,001) (см. табл. 1, 3), а также стали крайне редко регистрироваться случаи выраженной депрессии — 9,1 и 12,1% наблюдений по результатам HADS (D) и HRDS соответственно. Уже к 3-му визиту лишь в 36,4 и 60,1% случаев регистрировали легкую степень депрессии (по HADS (D) и HRDS соответственно). Регресс выявленного синдрома к 4-му визиту по HADS (D) был зарегистрирован у всех пациентов, а по HRDS — в 87,8% случаев.

У всех больных депрессия сочеталась с субклинически выраженной тревогой (в 81,8% случаев по HADS (A) — 9—10 баллов). На фоне терапии агомелатином уровень тревоги прогрессивно снижался. Так, начиная уже со 2-го визита синдром тревоги был купирован в 27,3% случаев, к 3-му визиту — в 81,8%, а к 4-му визиту — у всех пациентов (p<0,001) (см. табл. 2). Необходимо отметить, что продолжение терапии более 1 мес приводило к дальнейшему снижению оценки по HADS (A) в пределах нормальных значений.

Отмечена зависимость между длительностью приема агомелатина и снижением среднего балла по HADS (D) (r=0,88), HRDS (r=0,97) и HADS (A) (r=0,93) на всех этапах исследования (p<0,001).

На фоне терапии агомелатином значительно улучшилось качество ночного сна. Уже ко 2-му визиту значительные нарушения сна отмечались лишь в 9,1% случаев, также встречались лица, у которых нарушений сна зарегистрировано не было (9,1%). У большинства пациентов нарушения сна достигли легкой степени, прогрессивно улучшаясь к 3-му визиту (p<0,0001), а к 4-му визиту нарушения сна легкой степени (21—22 балла по ШОНС) были отмечены лишь в 24,2% случаев. Доказано наличие зависимости между длительностью приема агомелатина и улучшением качества сна от визита к визиту (r=0,96; p<0,001). Несмотря на то что сон улучшался уже через 2 нед лечения, стойкое и значительное восстановление качества ночного сна наступало лишь ко 2-му месяцу регулярного приема препарата.

Состояние пациента (по CGI-S) на протяжении всего периода лечения существенно улучшалось от визита к визиту (p<0,05) (см. табл. 4). Так, если при 1-м визите выраженная степень расстройств была зарегистрировала в 6,1% случаев, ко 2-му визиту — в 3%, то уже при 3-м визите она отсутствовала. По CGI-S к 3—4-му визитам преобладали пограничные и легкие формы заболевания, а в 27,3% случаев состояние пациента было оценено врачом как «не болен». Общее клиническое впечатление о степени тяжести заболевания на фоне терапии агомелатином, оцененное независимо врачом и пациентами с помощью шкал CGI-I и PGIC достоверно изменялось (табл. 6, 7). Так, ко 2-му визиту, по мнению врача, регрессировали как умеренная, так и выраженная степени тяжести расстройств, однако сохранялось преобладание «легкой» степени нарушений функций над «пограничной». К 3-му визиту видоизменилась пропорция степеней тяжести заболевания: стала преобладать «пограничная» (51,5%) степень тяжести заболевания над «легкой» (45,5%). В дальнейшем (к 4-му визиту) достоверной динамики показателей степени тяжести заболевания зарегистрировано не было (p>0,05). Врачебная оценка эффективности терапии отличалась от оценки своего состояния пациентами. Пациенты считали (в соответствии с PGIC), что их состояние улучшается от визита к визиту, причем наилучший эффект был при 4-м визите (p<0,05; r=0,47).

На фоне проведенного лечения наблюдалась достоверная динамика когнитивных нарушений. Уже ко 2-му визиту отмечалось улучшение когнитивных функций у всех пациентов. Так, по результатам MMSE и МоСА суммарный балл достоверно повышался от визита к визиту даже в пределах нормальных значений (p<0,001). Отмечена зависимость между длительностью приема агомелатинаи возрастанием оценок по MMSE и МоСА на всех этапах исследования (r=0,37 и r=0,42 соответственно; p<0,001). В то же время суммарный балл по тесту Мини-ког улучшался к визитам 2 и 4 (p<0,001). Отмечена зависимость между длительностью приема агомелатина и возрастанием оценки по Мини-ког лишь к 4-му визиту (r=0,25; p<0,001). Таким образом, прием антидепрессанта, снижая уровень тревоги и депрессии, способствовал улучшению когнитивных возможностей пациента. Кроме того, полученные результаты указывают на низкую чувствительность теста Мини-ког при оценке когнитивных расстройств легкой степени. По результатам проведенного исследования можно утверждать, что имеющиеся у пациентов жалобы «когнитивного» характера были связаны не с их когнитивным снижением, на что указывают результаты нейропсихологического тестирования, проведенного при 1-м визите, а с их эмоциональным состоянием. Установлено, что у больных с ХИМ в 74,3% случаев выявляются расстройства тревожно-депрессивного спектра [17], чаще по типу смешанного тревожного и депрессивного расстройства (24%), расстройств адаптации в виде кратковременной депрессивной реакции (21%) и соматоформной вегетативной дисфункции (35%), возникшие вследствие выраженной алекситимии и повышенной напряженности психологической защиты [18].

У пациентов с активными жалобами когнитивного характера при отсутствии признаков нарушений высших психических функций по результатам нейропсихологического тестирования необходимо проводить тщательное исследование эмоционального состояния. Даже если жалобы на снижение памяти и умственной работоспособности обусловлены эмоциональными, а не когнитивными нарушениями, они являются «активными» жалобами, а, значит, являются патологическим синдромом, требующим коррекции даже в случае нормальных результатов нейропсихологических тестов. В некоторых случаях целесообразно назначение антидепрессантов ex juvantibus [3].

В 6,3% случаев у пациентов на фоне терапии агомелатиномвозникли жалобы на общую слабость, эпизодическое несистемное головокружение на начальном этапе лечения. Эти жалобы не потребовали коррекции дозы препарата, отмены лечения, регрессировали самостоятельно уже ко 2-му визиту. Статистически достоверных изменений показателей массы тела, частоты сердечных сокращений, артериального давления, уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина, электрокардиограммы на протяжении всего периода лечения не зарегистрировано. Однако в других исследованиях [14], направленных на оценку эффективности и качества терапии агомелатином(вальдоксаном), указаны факты статистически достоверного повышения активности АЛТ, АСТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы, не выходящих за пределы нормальных значений. Кроме того, в этом же исследовании выявлено снижение показателей частоты сердечных сокращений, артериального давления на фоне терапии агомелатином, однако исследователи эти изменения не связывали с влиянием препарата, а объяснили их возникновение качественным лечением артериальной гипертензии в период наблюдения за пациентами.

В то же время в нашем исследовании у большинства пациентов во время 1-го визита преобладали отрицательные показатели иК ср.= –18,2±23,5, указывая на то, что диастолическое артериальное давление превышало показатели пульса, с большим разбросом значений — от –50 (преобладание парасимпатикотонии) до +60 (преобладание симпатикотонии). Нулевого значения иК при 1-м визите зарегистрировано не было. На фоне терапии агомелатином к последнему визиту иК изменился: во-первых, увеличилось среднее значение (–6,03±7,5); во-вторых, уменьшились разброс и число случаев его значений от –18 до 12; в-третьих, в 36,4% случаев отмечено функциональное равновесие возбуждающих и тормозных влияний в деятельности вегетативной нервной системы (иК=0). Необходимо отметить, что гипотензивная терапия была подобрана еще до начала терапии и на протяжении всех визитов не менялась. Вероятно, регресс тревожного синдрома у пациентов к концу исследования способствовал нормализации средних показателей частоты сердечных сокращений и артериального давления. Результаты проведенного исследования близки к данным, полученным в исследованиях «Камертон», «Хронос», «Резонанс» и др. по оценке эффективности и безопасности препарата [5—9, 13—15, 19—23].

На основании проведенного исследования можно утверждать, что агомелатин при однократном приеме в дозе 25 мг перед сном высокоэффективен при депрессивных эпизодах легкой и умеренной степени у лиц, страдающих ХИМ I—II степени. На фоне терапии агомелатином быстро снижаются (в течение 2 нед) симптомы депрессии и тревоги, улучшаются показатели качества и структуры ночного сна, а также общее клиническое впечатление о степени тяжести заболевания (p<0,001). Отмечена высокая степень зависимости между длительностью приема агомелатина и нейропсихологическим состоянием пациентов (r=0,9; p<0,001). К концу исследования (8-я неделя) у всех пациентов был купирован тревожный синдром, в 87,8% случаев — синдром депрессии (в остальных случаях депрессия достигла субклинической степени); в 75,8% случаев нормализовались показатели качества и структуры ночного сна, или нарушения сна носили легкий характер. К концу исследования у пациентов отмечалось повышение баллов по шкалам, оценивающим когнитивные функции, в пределах нормальных значений, а исходно сниженные показатели когнитивных функций приближались к нормальным значениям (r=0,4; p<0,001). Регресс тревожного синдрома к концу исследования в свою очередь способствовал формированию более стойкого функционального равновесия возбуждающих и тормозных влияний в деятельности вегетативной нервной системы. В течение всего исследования не было зарегистрировано ни одного серьезного побочного эффекта терапии агомелатином. Нежелательные явления в виде кратковременного астенического синдрома наблюдались лишь в 6,3% случаев. Эффективность терапии агомелатином по оценкам врачей составила 97% уже к концу 1-го месяца лечения. Оценка эффективности и переносимости препарата, данная пациентами, совпадала с оценкой врачей: пациенты определяли свое состояние как прогрессивно улучшающееся от визита к визиту, однако наилучший эффект был отмечен пациентами лишь ко 2-му месяцу лечения. Все пациенты продолжали лечение, что отражает их высокую приверженность к проводимой терапии. Таким образом, проведенное исследование показало, что агомелатин может быть использован для коррекции депрессивных эпизодов легкой и умеренной степени у лиц, страдающих ХИМ I—II степени.