Диабетическая кардиоваскулярная вегетативная нейропатия (ДКВН), которая характеризуется поражением нервных волокон парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, считается одной из ведущих причин сердечных аритмий, независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1, 2].

Патогенетическое лечение ДКВН включает рациональное питание и физическую активность, оптимизацию контроля гликемии, лечение дислипопротеинемий, коррекцию метаболических нарушений в миокарде, предупреждение и лечение тромбообразования, использование ингибиторов альдозоредуктазы, линоленовой кислоты, ацетил-L-карнитина, антиоксидантов и, в первую очередь, препаратов α-липоевой кислоты и длинноцепочечных (ДЦ) ω-3 полиненасыщенных высших жирных кислот (ПНЖК), вазодилататоров, жирорастворимого витамина В1 и др. [3—6].

Анализ ряда экспериментальных и клинических исследований показал, что ДЦ ПНЖК угнетают абсорбцию холестерина в кишечнике и его синтез в печени, предупреждают развитие инсулиновой резистентности при экспериментальном диабете, улучшают утилизацию глюкозы при стрессе, снижают уровень артериального давления (АД), дозозависимо предупреждают развитие диабета, способствуют положительным изменениям параметров свертываемости крови, усиливают миграцию эндотелиоцитов и подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток [5, 7, 8]. Однако исследования, касающиеся особенностей влияния ДЦ ПНЖК у больных СД2, немногочисленны, а полученные результаты не всегда строго доказывают эффективность такой терапии [9]. В частности результаты проспективного исследования, посвященного профилактике кардиоваскулярных событий у пациентов с недавно выявленным СД2 (12 537 пациентов, 6,2 года наблюдения), показали, что назначение препарата ДЦ ПНЖК в течение нескольких лет пациентам 60—65 лет с коротким анамнезом нарушений углеводного обмена и показателями гликированного гемоглобина HbA1c<6,5% не улучшило показатели выживаемости и риск развития сердечно-сосудистых катастроф. Однако авторы пришли к выводу о целесообразности продолжения этого исследования еще на несколько лет [10].

В то же время Американская диабетологическая ассоциация (ADA) рекомендует назначение препаратов липоевой кислоты и ДЦ ПНЖК при лечении диабетической периферической полинейропатии [11], а в рекомендациях ADA от 2014 г. и результатах ряда исследований [1, 10, 12] также одобрено использование препаратов омега-3 ПНЖК в лечении дислипопротеинемий у больных СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Проблема профилактики и лечения ДКВН является особенно актуальной. Поиск эффективных и безопасных средств, которые обеспечили бы физиологический статус антитромботической системы и благоприятно влияли на другие показатели метаболизма, тесно связан с включением в комплекс лечения больных СД2 препаратов ДЦ ПНЖК, содержащих ω-3 ПНЖК, которые получены из рыбьего жира [3].

Цель работы — анализ влияния препарата ДЦ ω-3 ПНЖК на параметры суточного мониторинга ригидности артерий у больных СД2 с ДКВН.

Обследовали 39 больных СД2 с верифицированной функциональной стадией ДКВН в возрасте 50—59 лет, продолжительностью заболевания 1—6 лет, показателями HbA1c 7,1±0,5%. Пациенты не различались по индексу массы тела, сопутствующей патологии. Контрольную группу составили 12 здоровых, сопоставимых с больными по возрасту и индексу массы тела. ДКВН верифицировали по изменениям, выявленным при исследовании сердечно-сосудистых рефлексов, проведении ЭКГ, векторкардиографии, холтеровского суточного мониторирования ЭКГ (аппарат ЕС-3Н, «Labtech», Венгрия), суточного мониторирования АД (аппарат АВРМ-04, «Labtech», Венгрия), эхокардиографии («Siemens» Sonoline Versa Plus, Германия), исследовании параметров внутрисердечной гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда [2, 3, 13].

Всем больным был проведен скрининг, включающий 5 кардиоваскулярных тестов [13], позволяющий выявить разные стадии ДКВН. Выделяли субклиническую, функциональную и функционально-органическую стадии заболевания [2, 13, 14]. Степень тяжести вегетативной нейропатии оценивалась в зависимости от полученного результата — нормальный/пограничный/патологический. Результатам каждого теста присваивался балл 0/0,5/1,0; баллы суммировались, и таким образом отсутствие ДКВН верифицировали при среднем результате 0—0,5 баллов, субклиническую ДКВН — при 1,0—1,5, функциональную — при 2—4, функционально-органическую — при 4,5—5,0 балла [1, 2, 15]. Автоматический анализ и интерпретация результатов проводились на электрокардиологическом оборудовании компании «Нейрософт» с использованием программы Поли-Спектр-Ритм.

С целью оценки упруго-эластичных свойств артерий в течение активного и пассивного периодов суток применяли осциллометрию с помощью аппарата TensioMed^TM Arteriograph 24 (Венгрия). Определяли индекс аугментации в аорте (ИАао) и плечевой артерии (ИАбр), скорость распространения пульсовой волны в аорте (СРПВ), амбулаторный индекс жесткости артерий (АИЖА).

Концентрацию глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом, HbA1c — методом высокочувствительной ионообменной жидкостной хроматографии.

Больных СД2 с функциональной стадией ДКВН распределяли в 2 группы: основную (21 пациент) и контрольную (18). Пациенты контрольной группы получали традиционную гипогликемическую терапию, а больным СД2 и ДКВН основной группы, кроме стандартного лечения, в течение 3 мес назначали 1 капсулу в сутки препарата ω-3 ПНЖК, который содержит в одной капсуле 90% ДЦ ПНЖК, преимущественно эйкозапентаеновой и докозагексаеновой (омакор).

Статистический анализ проводили с использованием вариационно-статистического метода с применением параметрического критерия Стьюдента, непараметрического критерия Вилкоксона, t-критерия Фишера и коэффициента корреляции Пирсона — ANOVA (MicroCal Origin v.8,0) [16].

Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании. Работа была проведена согласно принципам Хельсинкской декларации (2004).

Показатели концентрации HbA1c в крови обследованных больных СД2 с ДКВН до и после завершения курса лечения статистически достоверно не отличались. У больных СД2 без верифицированных сердечно-сосудистых заболеваний и ДКВН наблюдалась тенденция к повышению параметров жесткости артерий. Показатели ригидности артерий в течение суток у пациентов с функциональной стадией ДКВН превышали физиологическую норму и расценивались как повышенные. ИАао составлял +26,6% (р<0,01), ИАбр +68,4% (р<0,001), СРПВ +24,7% (р<0,001), АИЖА +33,3% (р<0,01) по отношению к показателям, полученным у больных без верифицированных сердечно-сосудистых заболеваний и ДКВН.

Использование омакора в комплексном лечении больных СД2 с функциональной стадией ДКВН в течение 3 мес сопровождалось статистически достоверным уменьшением показателей ИАао в течение суток (27,8±1,13%, р<0,05); дальнейшим уменьшением параметров ИАбр (–13,8±2,23%); положительными изменениями показателей СРПВ (9,3±0,42 м/с, р<0,01).

Особенности динамики показателей суточного мониторинга ригидности артерий у больных СД2 с ДКВН по завершении 3-месячного лечения препаратами ω-3 ПНЖК приведены в таблице.

Как следует из результатов, представленных в таблице, назначение препарата ω-3 ПНЖК пациентам основной группы способствовало более выраженному достоверно значимому снижению в активный период показателей ИАао: –16,2±3,12% (р<0,01) и СРПВ: –11,6±2,09% (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. Одновременно установлено, что использование препарата ω-3 ПНЖК в комплексной терапии больных СД2 и ДКВН сопровождается статистически достоверным уменьшением ИАао: –11,2±4,2% (р<0,05), ИАбр: –98,0±18,1% (р<0,05) и СРВП: –18,9±3,9%, (р<0,01) в пассивный период по сравнению с результатами больных, получающих традиционную гипогликемическую терапию. В то же время не выявлено статистически достоверного влияния препарата ω-3 ПНЖК на показатели ИАбр в активный период суток.

Принципиально новый подход к оценке биологической роли эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот связан с результатами многолетних эпидемиологических исследований, проведенных в популяции эскимосов, в результате которых было выявлено незначительное по сравнению со средним уровнем количество сердечно-сосудистых заболеваний. У гренландских аборигенов наблюдались увеличение длительности кровотечения, более низкий уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, значительное увеличение содержания эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот, а также снижение содержания арахидоновой и линолевой кислот в липидах мембран тромбоцитов [14, 17]. Результаты исследований позволили впервые сделать предположение о защитном эффекте эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот от повреждающего воздействия на сосудистую стенку эндогенных факторов, которые способны индуцировать в эксперименте ишемическую болезнь сердца — феномен активации тромбоцитов и высокой вязкости крови, усиленного синтеза простагландина Н2, тромбоксана А2, активации пролиферации эндотелия, гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии [14, 17]. В результате экспериментальных исследований установлено, что назначение экзогенных ω-3 ПНЖК сопровождалось инкорпорированием эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот в фосфолипиды тромбоцитов, эритроцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, эндотелиоцитов. Инкорпорирование ω-3 ПНЖК в фосфолипиды мембран эритроцитов сопровождалось увеличением их способности к деформируемости, что предупреждало развитие сладж-феномена: образования эритроцитарно-тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов [14]. ω-3 ПНЖК, накапливаясь, изменяют микровязкость липидного матрикса плазматической мембраны, что вызывает трансформацию основных свойств плазмолеммы — проницаемость, генерацию биопотенциалов, пассаж ионов [14, 17, 18].

Нами ранее сообщалось [3, 12, 14, 19], что использование омакора в комплексном лечении больных СД2 и ДКВН способствовало улучшению течения заболевания, общего состояния пациентов, в частности, по результатам оценки вегетативного состояния (опросник Вейна), сумма баллов достоверно значимо уменьшилась; увеличению периода инертности тромбоцитов, угнетению I фазы агрегации, уменьшению их гиперактивного состояния; тенденции к нормализации состояния системы простациклин I2-тромбоксан А2; достоверному снижению концентрации N-терминального натрийуретического пептида мозга; положительным изменениям содержания холестерина в липопротеинах высокой плотности и триглицеридах; повышению активности Na⁺, K⁺-ATФазы в мембранах эритроцитов, что может свидетельствовать о стабилизации липидного бислоя мембран и нормализации их проницаемости; достоверному снижению концентрации лептина, hsС-реактивного протеина и фактора некроза опухолей в крови. Назначение омакора способствовало положительным изменениям временны́х и спектральных показателей вариабельности ритма сердца, в частности выявлены тенденция к нормализации активности вагусной регуляции показателей ритма миокарда, низко- и высокочастотных волн, а также их соотношения, уменьшение коэффициента вариации, интервала QTc, что свидетельствует об улучшении параметров вариабельности ритма сердца, увеличении скорости проведения импульсов в висцеральных парасимпатических и симпатических волокнах, а также привело к достоверно значимому уменьшению показателей диастолического АД (ДАД), индекса времени артериальной гипертонии ДАД, индекса площади ДАД и вариабельности ДАД в дневные и ночные часы, сопровождалось тенденцией к снижению показателей пульсового А.Д. Кроме того, у большинства больных СД2 с ДКВН наблюдалось уменьшение и/или исчезновение боли, парестезий, интенсивности судорог мышц, улучшение и/или восстановление тактильной, вибрационной и температурной чувствительности; оптимизировались показатели пульсового кровотока, объема пульсовой волны, капилляроскопии [3, 12, 14, 19].

Положительная связь между потреблением ДЦ ПНЖК, которые находятся в рыбьем жире, и низкой распространенностью ишемической болезни сердца была впервые обнаружена H. Bang и J. Dyerberg [17] в популяции гренландских эскимосов, что, по мнению авторов, является результатом постоянного потребления рыбы и/или морепродуктов. Известно, что эти традиционные продукты питания эскимосов содержат большое количество ДЦ ω-3 ПНЖК из рыбьего жира [20]. В дальнейшем была обнаружена отрицательная корреляционная связь между смертностью вследствие ишемической болезни сердца и потреблением рыбьего жира, что позволило высказать предположение об антиатеросклеротических и/или антитромботических свойствах ДЦ ω-3 ПНЖК. Однако эта гипотеза подверглась сомнению, поскольку показано, что даже высокое потребление ω-3 ПНЖК существенно не влияло на развитие и/или прогрессирование атеросклероза или манифестацию ишемической болезни сердца [21]. GISSI-Prevenzione — первое многоцентровое открытое рандомизированное исследование с участием 11 324 больных, перенесших инфаркт миокарда; его целью было исследовать влияние высокоочищенных ω-3 ПНЖК, витамина Е, а также их комбинации на клинические исходы заболевания. Полученные результаты свидетельствуют, что выраженное положительное влияние на этапе первичных конечных точек наблюдалось только при использовании высокоочищенных ω-3 ПНЖК [22]. Результаты GISSI-HF — второго рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности назначения 6975 итальянским пациентам с хронической сердечной недостаточностью 1 г в сутки ДЦ ω-3 ПНЖК в течении 3,9 года продемонстрировали умеренное снижение общей смертности и числа госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых заболеваний. Положительные эффекты влияния ω-3 ПНЖК наблюдались у больных, которые наряду с употреблением антитромбоцитарных препаратов придерживались принципов «средиземноморской» диеты [17]. На основании анализа результатов 14 рандомизированных клинических и 25 проспективных когортных исследований сделан вывод, что увеличение потребления ДЦ ω-3 ПНЖК, полученных из рыбьего жира, снижает риск внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и, вероятно, инсульта [18]. S. Ebbesson и соавт. [20] провели анализ связи между параметрами ритма сердца и концентрацией жирных кислот в мембранах эритроцитов у эскимосов, которые перешли от традиционной диеты на продукты, содержащие больший процент насыщенных жирных кислот и углеводов. Выявлены отрицательную связь между ритмом сердца и концентрацией эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот в мембранах эритроцитов (биомаркерами использования ДЦ ω-3 ПНЖК), причем употребление ДЦ ω-3 ПНЖК уменьшало частоту сердечных сокращений на 2—5,8 удара в минуту [20]. Особенности механизмов обратной связи между ритмом сердца и ω-3 ПНЖК неизвестны, однако, вероятно, они не опосредованы вагусной иннервацией [8]. Вполне возможно, что ДЦ ПНЖК влияют на ритм сердца, благодаря их включению в мембраны кардиомиоцитов [20].

Агентством по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США был одобрен препарат ловаза (омакор), который содержит ДЦ ПНЖК (в одной капсуле 465 мг этилового эфира эйкозапентаеновой и 375 мг докозагексаеновой кислот). Этот фармакологический агент используют для лечения дислипопротеинемий, характеризующихся выраженным увеличением концентрации триглицеридов (≥5,65 ммоль/л). Клинические исследования показали, что употребление 4 г омакора в сутки приводило к снижению уровня триглицеридов на 30—50% [23]. Кроме того, ловаза способствует повышению эффективности статинов, в частности одновременное назначение омакора и статинов больным с комбинированной дислипопротеинемий более эффективно снижало уровень триглицеридов в крови по сравнению с монотерапией статинами [24].

Американская ассоциация сердца, Европейское общество кардиологов рекомендуют назначение пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратов ω-3 ПНЖК (1 г в сутки) с целью предупреждения внезапной смерти, а также в постинфарктный период [7, 21, 25].

Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать следующие выводы. Назначение больным СД2 с функциональной стадией ДКВН препарата ω-3 ПНЖК в течение 3 мес способствует улучшению показателей суточной артериографии. Эффективность препарата ω-3 ПНЖК не связана с улучшением компенсации СД2 у больных с функциональной стадией ДКВН, а является результатом непосредственного влияния этого фармакологического агента на исследуемые показатели. Сочетание выявленных эффектов, в частности вегетокорригирующего, уменьшение ригидности артерий и умеренного гипотензивного влияния у больных СД2 и ДКВН свидетельствует в пользу использования препарата ДЦ ПНЖК с лечебной и профилактической целью.