Объективный контроль эффективности нейротропной терапии у недоношенных детей при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях центральной нервной системы (ПГИП ЦНС) является актуальной проблемой неврологии. Нейроонтогенез к моменту рождения ребенка не заканчивается, медиаторные системы характеризуются гетерохронностью созревания. Последовательность их формирования определяется необходимостью включения на соответствующих этапах онтогенеза тех функций, в реализации которых участвуют определенные медиаторы. В частности, ГАМКергическая система участвует в тормозных процессах. Воздействие гипоксии приводит к снижению количества медиаторов и уровня ферментативной активности, замедлению синаптогенеза, и функционального созревания. Установлена селективная чувствительность активно дифференцирующихся и созревающих клеток головного мозга к повреждающему воздействию гипоксии-ишемии на разных этапах развития, определяющая конечную картину повреждения и функциональной дезинтеграции регуляторных систем [1]. Неврологические синдромы имеют определенную патофизиологическую основу и могут служить основанием для выбора терапевтического вмешательствао [2].

Прослеживаются два диаметрально противоположных подхода: от полного отказа от медикаментозного лечения пациентов с ПГИП ЦНС до чрезмерно активной терапии и попыток полной фармакологической «нейропротекции». Практически отсутствуют сведения о доказательной эффективности медикаментозной терапии в первые недели и месяцы жизни у детей с ПГИП ЦНС средней, и особенно, легкой степени тяжести. Прогноз отдаленных исходов в виде нарушений поведения, парциального дефицита когнитивных функций у данной категории пациентов в достаточной мере не определен [3, 4], его недооценка приводит к недостаточности лечебно-коррекционной работы, хотя такие дети доступны реабилитации в большей степени, чем дети с тяжелыми формами патологии [5, 6]. При выхаживании недоношенных детей широко применяются ноотропные препараты и вазодилататоры, однако схемы и длительность их назначения, критерии оценки эффективности проводимой терапии до конца не отработаны. Вопрос о месте нейротропных препаратов в лечении детей с ПГИП ЦНС остается открытым, поэтому разработка показаний к назначению нейрометаболической медикаментозной терапии, которая позволит улучшить репаративные процессы в нервной ткани у детей с осложненным течением периода постнатальной адаптации, является чрезвычайно актуальной.

Цель исследования - на основании клинико-электроэнцефалографических данных объективизировать показания к назначению препарата пантогам у недоношенных детей, перенесших ПГИП ЦНС различной степени тяжести.

Наблюдали 71 ребенка с гестационным возрастом (ГВ) 24-36 нед (32,92±2,91) с ПГИП ЦНС I-II степени с синдромом гипервозбудимости. Клиническая картина характеризовалась повышением двигательной активности, тремором подбородка и конечностей как при нагрузке (плач, манипуляции), так и спонтанно; оживлением рефлексов орального автоматизма, сухожильных и подошвенных рефлексов, повышением рефлекса Моро (1-я фаза), увеличением времени бодрствования, сокращением периода сна. В зависимости от проводимой в востановительном периоде терапии были сформированы две группы - основная (n=33) и группа сравнения (n=38), сопоставимые по половому составу, антропометрическим показателям, оценке по шкале Апгар, тяжести ПГИП ЦНС при рождении. Терапия включала лечебный массаж и гимнастику. Дети основной группы получали пантогам из расчета 50 мг/кг/сут в течение 1 мес после первичного электроэнцефалографического (ЭЭГ) обследования в скорректированном возрасте (СВ) 36-40 нед; прием других нейротропных препаратов исключался. Дети группы сравнения пантогам не получали.

Всем пациентам было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее оцен­ку неврологического статуса с использованием количественных методов (оценка мышечно-постурального тонуса по шкале INFANIB (Р. Elisson, 1995) [6] и психомоторного развития (ПМР) по «Шкале нервно-психического развития младенцев» («Bayley Scales of Infant Development» 2-nd edition; N. Bayley 1993) (BSID-II) [7]), а также ЭЭГ-обследование в динамике. Для корректного сравнительного анализа результатов обследования недоношенных детей различного ГВ, ПМР и результаты ЭЭГ оценивали, исходя из СВ, рассчитанного по формуле:

СВ (нед.) = ГВ+хронологический возраст - 40.

Шкала INFANIB предусматривает тестирование по 20 пунктам с оценкой в баллах от 0 до 5. Суммарная оценка может соответствовать одному из 3 диапазонов - патология, транзиторное нарушение или норма. Цифровое значение диапазона зависит от возраста ребенка с учетом степени гестационной зрелости. Шкала BSID-II позволяет оценить уровень нервно-психического развития не только качественно, но и количественно. Результатом тестирования является предварительная оценка, соответствующая количеству выполненных заданий, на основании которой с использованием центильных таблиц вычисляются индексы нервно-психического (МDI) и моторного (РDI) развития, по которым оценивается степень соответствия уровня нервно-психического и моторного развития возрасту обследуемого ребенка. Тестирование по BSID-II позволяет выделить 4 группы детей: 1) с ускоренным развитием (более 115 баллов); 2) с оптимальным уровнем моторного и/или нервно-психического развития (85-115 баллов); 3) с умеренной (пограничной) задержкой моторного и/или нервно-психического развития (84-70 баллов); 4) с выраженной задержкой нервно-психического развития (69 баллов и менее). Исследование проводили в стандартных условиях в присутствии одного из родителей в СВ 1 год.

С целью оценки функционального состояния ЦНС всем детям в СВ 40 нед, 44-46 нед от зачатия, и СВ 6 мес проводили компьютерную ЭЭГ в режиме мониторинга физиологического безмедикаментозного сна. Продолжительность записи составляла от 25 мин до 1 ч и зависела от факта спонтанного пробуждения. Обязательным условием было наличие в записи фазы медленноволнового сна. Регистрация проводилась с использованием аппаратно-программных комплексов Нейронспектр-4ВП («Нейрософт», Иваново), и «Neurotravel 24D» («ATES Medica device», Италия). Соблюдались установки полосы пропускания от 0,5 до 35 Гц и постоянной времени 0,3 с. Регистрация осуществлялась в монополярном монтаже с объединенным референтным ушным электродом.

Для экспертной оценки соответствия ЭЭГ-паттерна возрасту от зачатия и степени его отклонения от нормативных характеристик в СВ 40 нед и 44 нед от зачатия использовали Типологическую классификацию ЭЭГ-паттернов сна у новорожденных детей [8], дополненную характеристиками онтогенетических маркеров созревания биоэлектрической активности (БЭА) [9]. Она включала оценку структуры сна (возможность идентификации фаз сна, последовательность их в цикле, продолжительность, наличие неопределенной фазы сна); характеристику фазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, наличие альтернации); наличие патологических графоэлементов (их семиотика, количество, амплитуда, локализация); стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии. Данная классификация предусматривает 5 типов общего ЭЭГ-паттерна сна у детей месячного возраста с ПИГП ЦНС. В основу классификации положен принцип градации тяжести нарушения функционального состояния мозга, с нарастанием ее от I к V типу.

Экспертная визуальная оценка ЭЭГ-паттерна в СВ 6 мес включала оценку структуры сна (последовательность фаз в цикле, возможность идентификации, их продолжительность, наличие и продолжительность неопределенного сна); общего паттерна спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, характеристики веретен сна и вертекс-потенциалов - их амплитуду, топографию, продукцию (количество/мин.)); наличие патологических графоэлементов (пароксизмальные, эпилептиформные), стойких локальных изменений; наличие и стойкость амплитудно-частотной межполушарной асимметрии; наличие дисфункции регуляторных систем головного мозга; соответствие характеристик БЭА СВ ребенка.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 («StatSoft», USA, Windows XP). Данные представлены в формате: M±m (SD), где М - средняя арифметическая, m - ошибка средней, sd - стандартное отклонение. Применяли t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок, непараметрические критерии Манна-Уитни, &khgr;² при известном числе степеней свободы и парный критерий Вилкоксона.

Положительная динамика в неврологическом статусе за счет нормализации спонтанной двигательной активности, уменьшения тремора, нормализации сухожильных рефлексов и безусловных автоматизмов при клинической оценке отмечалась у подавляющего большинства наблюдаемых детей. До начала терапии в СВ 40 нед от зачатия средние значения по шкале INFANIB составили 56,64±3,84 и 55,69±3,52 балла в двух группах соответственно. Оценки всех детей соответствовали диапазону «транзиторное нарушение». После окончания терапии в СВ 44 нед положительная динамика в виде нарастания показателей отмечалась в обеих группах (61,67±3,57 и 58,92±2,81 балла). Результаты обследования 22,22% детей основной группы соответствовали показателям нормы, остальных - диапазону «транзиторное нарушение».

В группе сравнения значения соответствовали значениям транзиторного нарушения.

У детей первых недель и месяцев жизни нарушения сна являются одним из ведущих проявлений синдрома гипервозбудимости. До начала лечения жалобы на нарушение сна предъявлялись родителями пациентов обеих групп с сопоставимой частотой (69,7 и 68,4%). Частота жалоб на нарушение сна в 1-й группе снизилась до 45,45% после лечения (p=0,012). Сохранялись жалобы на поверхностный сон детей, но уменьшилось количество жалоб на трудность засыпания и потребность в укачивании. В группе сравнения частота жалоб также уменьшилась до 52,63% (недостоверно). Преобладали жалобы на частые пробуждения и трудности засыпания, свидетельствующие о дефиците эндогенных синхронизирующих механизмов. Субъективно положительная динамика имела место в обеих группах, однако различия достигали статистической значимости лишь для детей основной группы (по критерию Вилкоксона, р=0,043).

Объективным подтверждением полученного клинического эффекта стали такие показатели ЭЭГ, как наличие и длительность фазы переходного сна, рассматриваемого большинством авторов как архаичный паттерн и отражающего дефицит эндогенных синхронизирующих механизмов. Экспертный анализ ЭЭГ-паттерна сна до начала лечения выявил такое нарушение у подавляющего большинства детей с сопоставимой частотой в обеих группах. У 78,79% пациентов основной группы и у 81,58% пациентов группы сравнения длительность переходного сна составляла более 1 мин. В динамике к СВ 44-46 нед пролонгированная фаза переходного сна с большей частотой встречалась у детей, не получавших пантогам (65,79 и 45,45% в обеих группах, соответственно, различия незначимы).

При интегральной оценке функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ-паттерна до начала терапии более чем у половины детей группы сравнения имелся II тип ЭЭГ-паттерна (задержка созревания), тогда как в основной группе преобладали дети с его III типом (нарушение созревания). Следует отметить, что ни в одном случае данные ЭЭГ не соответствовали I типу ЭЭГ-паттерна (норма). Также ни в одном случае не было выявлено тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС, соответствующих IV и V типам ЭЭГ (патология и угнетение БЭА). Таким образом, изменения функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ в целом соответствовали клинической картине и к моменту терапии не имели статистически значимых различий (рис. 1).

По окончании терапии в СВ 44 нед в обеих группах отмечалась значимая положительная динамика за счет появления детей с I типом ЭЭГ-паттерна (норма), значительного увеличения доли детей с II типом ЭЭГ-паттерна, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования БЭА, и уменьшения доли детей с III типом ЭЭГ-паттерна (р=0,0001 и р=0,00006 соответственно). Доля детей с II типом ЭЭГ-паттерна в основной группе увеличилась в 2,3 раза, тогда как в группе сравнения только в 1,4 раза, т.е. положительная динамика была более выраженной у детей, получавших пантогам.

В СВ 6 мес ЭЭГ-обследование было выполнено 60 детям. Время повторного обследования было определено с учетом представлений о том, что характеристики ЭЭГ-состояний и фаз сна, начиная с 6-месячного возраста, приближаются к дефинитивным, свойственным всему периоду детства [8]. У всех детей последовательность фаз в цикле сна соответствовала характеристикам инфантильного паттерна ЭЭГ. Доля детей, имевших в структуре цикла фазу переходного сна, практически не изменилась по сравнению с предшествующими обследованиями и составляла 69,7 и 86,84% (различия между группами незначимы), длительность данной фазы зависела от терапии пантогамом (p=0,04 по критерию Манна-Уитни). Длительность данного состояния менее 1 мин встречалась у детей, получавших терапию пантогамом, в 30,43% случаев, а в группе сравнения - у 4,35% детей. В группе сравнения данная фаза отличалась значительной продолжительностью, составляя большую часть цикла сна у 26,1% обследованных.

Нарушение структуры цикла сна может проявляться в увеличении латентного периода наступления 2-й фазы медленного сна (стадия медленноволнового сна с сигма-ритмом), длительность которого в норме составляет до 30 с. [8]. Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение этого показателя в обеих группах. Длительность данной фазы в группе сравнения составила 12,5±7,18 мин, превышая таковую в основной группе (6,4±2,57 мин) (t= –3,87, p=0,0004). Неспецифическая пароксизмальная активность регистрировалась в количестве от единичной до умеренной, с сопоставимой частотой в группах сравнения. Эпилептиформная активность и очаговые изменения в ЭЭГ отсутствовали.

Таким образом, клинический эффект применения пантогама у недоношенных детей, перенесших ПГИП ЦНС легкой и средней степени тяжести с синдромом гипервозбудимости, характеризовался достоверным умень­шением количества и характера жалоб на нарушение сна при динамическом наблюдении. Объективным подтверждением полученного эффекта стали такие показатели ЭЭГ, как наличие и длительность фазы неопределенного сна. Результаты визуальной оценки ЭЭГ сна продемонстрировали положительную динамику изменений функционального состояния ЦНС при лечении пантогамом.

Оценка исходов ПГИП ЦНС у детей с синдромом гипервозбудимости при катамнестическом наблюдении показала, что различные варианты отклонений в развитии детей к концу первого года жизни встречались в группах сравнения с сопоставимой частотой (рис. 2).

Средние значения MDI в обеих группах составили 91,53±12,43 и 87,69±4,49 балла. В основной группе отмечалась тенденция к более высокому значению индекса (различия недостоверны). Аналогичная закономерность была выявлена и для значений PDI, составившего 93,4±15,63 и 90,04±6,85 балла соответственно. Вероятно, отсутствие достоверных различий указанных индексов в двух группах было обусловлено высокой дисперсией индивидуальных оценок. Распределение индексов по диапазонам при оценке психического и моторного развития в обеих группах не отличалось (см. рис. 2).

Таким образом, дети с ПГИП ЦНС и синдромом гипервозбудимости имели сходные тенденции динамики симптоматики на первом году жизни и особенностей исходов, независимо от проведенной ранее нейротропной терапии. При динамическом клинико-нейрофизиологическом наблюдении установлен очевидный клинический эффект в виде уменьшения проявлений гипервозбудимости и нарушений сна у детей, получивших пантогам. Индикатором этого эффекта стало снижение частоты и выраженности нарушений в цикле сна при анализе ЭЭГ. Субъективная оценка клинической симптоматики синдрома гипервозбудимости, связанная с нарушениями сна, показала значимую положительную динамику уже к СВ 44-46 нед, тогда как объективные ЭЭГ-признаки нарушений сна в этом возрасте встречались в обеих группах с сопоставимой частотой, и тенденция к их снижению не была достоверной.

Существенные отличия обнаружились в клинической картине синдрома гипервозбудимости во втором полугодии жизни. У детей, получавших пантогам, частота жалоб родителей на нарушение сна продолжала статистически значимо снижаться, что нашло объективное подтверждение при анализе визуальных характеристик БЭА дневного сна. Такой эффект вполне объясним, исходя из патофизиологических и патобиохимических механизмов нарушения сна в восстановительном периоде церебральной гипоксии-ишемии [10-12]. В настоящее время в клинических и экспериментальных исследованиях показано, что процессы углубления сна и соотношение длительности фаз в цикле сна у млекопитающих, в том числе у человека, определяются балансом тормозных и активирующих систем головного мозга [11, 12]. Нарушение ГАМКергических тормозных механизмов при ПИГП ЦНС рассматривается как важнейший механизм гипервозбудимости [11].

При выборе тактики нейротропной терапии в восстановительном периоде ПИГП ЦНС у недоношенных детей первым ключевым критерием является клиническая характеристика ведущего неврологического синдрома. Полученные нами данные объективно подтверждают, что включение в терапию пантогама у таких детей с клиническим синдромом гипервозбудимости патогенетически обосновано. Клинический эффект пантогама проявляется значимым улучшением сна, что подтверждается результатами анализа ЭЭГ-характеристик сна.