Опиоидная зависимость является одной из основных проблем здравоохранения вследствие роста осложнений, смертности, ухудшения социального статуса, безработицы и обострения криминогенной обстановки, связанной с этим расстройством [1, 2]. Она представляет собой хроническое заболевание, требующее длительной терапии [3, 4]. Эффективные варианты лечения пациентов с этим заболеванием включают как фармакотерапию (метадон, бупренорфин, налтрексон), так и психотерапию [5-10]. Тем не менее частота рецидивов после прекращения лечения остается достаточно высокой, так, только 25% лиц с героиновой зависимостью после терапии метадоном воздерживаются от употребления наркотиков [11]. Несоблюдение режима приема пероральной формы налтрексона также часто приводит к рецидиву зависимости [6].

Проблемы приверженности к терапии пероральной формой налтрексона послужили основанием для разработки инъекционной лекарственной формы пролонгированного действия (XR-NTX; вивитрол; «Alkermes, Inc.», США). В этой лекарственной форме налтрексон постепенно высвобождается из микросфер, состоящих из поли-(d-l-лактид-ко-гликолида), представляющего собой полимер, применяемый при производстве рассасывающегося шовного материала. Эффективность этой формы налтрексона (вивитрол) для профилактики рецидивов опиоидной зависимости после детоксикации была недавно установлена в многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании [12]. По его результатам медиана количества недель воздержания от употребления опиоидов при применении вивитрола и плацебо на протяжении 6 мес терапии составляла 90 и 35% соответственно (p=0,0002). При этом все тестировавшиеся 6 доз препарата получили 57,9% (73 из 126) пациентов из группы лечившихся вивитролом и 41,9% (52 из 124) из группы больных, получавших плацебо. Эффективность вивитрола была также продемонстрирована в качестве средства лечения алкогольной зависимости [13]. В настоящее время вивитрол зарегистрирован в США и Российской Федерации для применения по этим показаниям.

Хотя эффективность вивитрола при лечении опиоидной зависимости в контексте 6-месячного двойного слепого исследования была доказана, вследствие хронического рецидивирующего характера течения данного расстройства возникают вопросы, касающиеся длительной терапии, в частности вопрос о стабильности полученных в двойной слепой фазе положительных эффектов вивитрола при дальнейшей терапии в ходе открытой фазы длительностью 1 год. Необходимо установить - какой процент пациентов продолжит лечение и могут ли возникнуть в этом случае проблемы в отношении переносимости и безопасности применения препарата.

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и безопасности антагониста опиоидных рецепторов налтрексона пролонгированного действия в форме инъекций (вивитрол) для лечения больных опиоидной наркоманией в открытом исследовании продолжительностью 1 год.

В данной статье представлены результаты открытой фазы терапии опиоидной наркомании вивитролом длительностью 1 год после первоначальной 6-месячной фазы двойного слепого лечения с оценкой по таким показателям, как стабильность достигнутого улучшения состояния больных, зафиксированного в течение первоначального 6-месячного периода, удержание пациентов в исследовании и безопасность применения изучавшегося препарата.

Было проведено 52-недельное исследование после завершения первоначального 24-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования действия вивитрола при опиоидной зависимости [12]. В 52-недельной фазе пациенты, получавшие вивитрол в ходе первоначального 24-недельного исследования, продолжали терапию вивитролом в открытом дизайне. Пациенты, получавшие плацебо в двойной слепой фазе, переходили на лечение вивитролом в открытом режиме на протяжении следующих 52 нед. Это исследование проводилось с июля 2008 г. по ноябрь 2010 г. в 13 исследовательских центрах Российской Федерации. В каждом из центров независимый этический комитет или экспертный совет учреждения одобрил протокол, и участники предоставили письменное информированное согласие в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Критериями включения пациентов в 6-месячную двойную слепую фазу исследования являлись возраст 18 лет и старше, диагноз «синдром зависимости от опиоидов» по критериям DSM-IV [14], добровольное обращение больных за помощью и детоксикация в условиях стационара (≤30 дней), отрицательный результат теста на беременность, а также согласие на использование надежных методов контрацепции (для женщин детородного возраста).

Критерии невключения были следующие: употребление любых опиоидов в течение 7 дней до скрининга, ожидание тюремного заключения, психотическое расстройство или выраженная психическая патология (шизофрения, шизоаффективные психозы, выраженная депрессия, биполярные расстройства, деменция, эпилепсия), обострение неврологических, сердечно-сосудистых, почечных или печеночных заболеваний; открытая форма туберкулеза, СПИД-маркерных заболеваний, значительные отклонения от нормы лабораторных показателей (анемия, нестабильный сахарный диабет, AЛT/AСT >3 от верхней границы нормы), зависимость от каких-либо веществ кроме опиоидов и табака (в том числе алкогольная зависимость) в настоящее время, положительный результат анализа мочи на кокаин/амфетамин, применение налтрексона в течение предшествовавших 6 мес.

Для участия пациентам требовалось привлечение какого-либо близкого человека (например, супруга или родственника), который мог бы контролировать соблюдение пациентом расписания визитов и процедур исследования. Пациенты не получали никакой компенсации за участие в проекте, тем не менее им возмещали транспортные расходы, связанные с посещением центра.

В ходе первой 6-месячной двойной слепой фазы исследования участники были рандомизированы в одну из двух исследуемых групп в соотношении 1:1 со стратификацией по центру и полу: участники одной группы получали вивитрол в дозе 380 мг; другой - плацебо. Первая внутримышечная инъекция исследуемого препарата была произведена в течение недели после завершения детоксикации, и далее инъекции проводили каждые 4 нед на протяжении 6 мес (всего 6 инъекций). Пациентам, завершившим участие в первой фазе исследования, было предложено принять участие во второй фазе длительностью 1 год, на протяжении которой они получали бы вивитрол в дозе 380 мг в открытом режиме с инъекциями каждые 4 нед (всего 19 инъекций за 18 мес). Данное лечение пациенты получали бесплатно.

На протяжении всего 1,5-летнего периода исследования участники проходили сеансы индивидуального консультирования. Сеансы проводились в соответствии с руководством по консультированию наркозависимых, разработанному на основе программы консультирования Национального института наркоманий (NIDA) США [15]. В руководстве был сделан особый акцент на приверженность к проводимой терапии и поддержание трезвости. Весь персонал исследования, проводивший консультирование, имел соответствующую квалификацию (высшее медицинское или психологическое образование, а также сертификат психотерапевта или клинического психолога) и прошел необходимый тренинг. Сеансы консультаций проводились 1 раз в 2 недели в течение первой 6-месячной фазы терапии и ежемесячно в течение последующего года.

На протяжении 18 мес исследования пациентов просили не использовать следующие препараты: налтрексон перорально, бупренорфин, другие рецептурные опиоиды, антипсихотические и противосудорожные препараты, антидепрессанты и анксиолитики. К применению были разрешены противосудорожные лекарственные средства (при необходимости) и снотворные препараты короткого действия (например, зопиклон) коротким курсом.

При оценке эффективности и безопасности использовали результаты исследования мочи на содержание опиоидов (одноэтапный анализ in vitro на основе иммунохроматографии), проводившиеся при каждом еженедельном визите в течение 6-месячной фазы и ежемесячно в открытой фазе. В дополнение к этому была использована ретроспективная методика оценки употребления алкоголя и наркотиков - метод TLFB (Timeline Follow-back) [16] и индекс тяжести зависимости - ASI (Addiction Severity Index) [17].

При оценке эффективности терапии использовались также показатели удержания пациентов в исследовании, наличия или отсутствия у них влечения к употреблению опиоидов, социального функционирования и общего клинического улучшения. Влечение к употреблению опиоидов определяли еженедельно в течение первых 6 мес и ежемесячно в течение дальнейшего года при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) с градацией от 0 до 100 мм [8]. Состояние здоровья и качество жизни оценивали при помощи опросников SF-36v2 [18] и EQ-5D [19], общее клиническое улучшение - по шкале CGI-I [20]. Пациенты с «ответом на лечение» определялись априорно как пациенты с оценкой по CGI-I в 1 балл (очень выраженное улучшение) или 2 балла (выраженное улучшение). Опросники SF-36v2, EQ-5D и CGI-I заполнялись при включении в исследование и при визитах через 6, 12 и 18 мес терапии.

Для оценки безопасности проводился ежемесячный мониторинг возникших нежелательных явлений, показателей жизненно важных функций, результатов биохимических анализов (включая оценку биохимических показателей функции печени) и общего клинического анализа крови, мочи и осмотр мест инъекций. Лабораторные анализы оценивались относительно общепринятых норм и изменений от исходного уровня. Исследователи в каждом центре определяли тяжесть и клиническую значимость анализируемых явлений.

При проведении статистической обработки данных пропущенные результаты анализа мочи на содержание наркотиков расценивали как опиат-положительные; при анализе влечения к употреблению наркотиков и данных по шкалам SF-36, EQ-5D, ASI и CGI-I пропущенных исследований замещали переносом вперед последнего наблюдения.

Удержание в исследовании оценивали при помощи анализа выживаемости Каплана-Мейера с использованием выборки пациентов, включенных в открытую фазу терапии, и показателя выбывания пациента из исследования. Результаты оценки безопасности представлены в виде числа и процента больных с любыми нежелательными явлениями.

Для того, чтобы обеспечить возможность сравнения с результатами двойной слепой фазы, мы представляем данные тех пациентов (n=114), которые завершили участие в двойной слепой фазе и далее перешли в открытую фазу терапии. Статистический анализ проводился с использованием программы SAS (версия 9.1).

Процедуру скрининга для участия в исследовании прошли 335 человек, из них 250 (74,6%) были рандомизированы в группы терапии вивитролом или плацебо (двойная слепая фаза исследования) (рис. 1).

Демографические и клинические данные пациентов, перешедших в открытую фазу, были сходными с характеристиками участников двойной слепой фазы исследования (табл. 1).

Завершили открытую фазу терапии (1 год) 62,3% (71 из 114; 95% ДИ: 52,7%-71,2%) участников. Сюда относились 58,2% (39 из 67; 95% ДИ: 45,4-70,2) участников, продолжавших лечение вивитролом и 68,1% (32 из 47; 95% ДИ: 52,9-80,9) пациентов, перешедших с плацебо на вивитрол. В двойной слепой фазе в исследовании продолжало участие значимо большее число пациентов из группы вивитрола по сравнению с группой плацебо. В открытой фазе исследования после перехода с плацебо на вивитрол частота выбывания в данной группе значительно снизилась (рис. 2).

В открытой фазе исследования 50,9% (58 из 114; 95% ДИ: 41,5-60,4) больных воздерживались от употребления опиоидов, что было выявлено при всех запланированных ежемесячных визитах, при этом результаты были сходными в обеих группах: 49,3% в группе, продолжавшей терапию вивитролом, и 53,2% в группе, перешедшей на терапию вивитролом с плацебо. Из 13 ежемесячных анализов мочи на содержание наркотиков в среднем 76,7% (SD=31,5) тестов были отрицательными (рис. 3).

В табл. 2 представлены данные об употреблении опиоидов, других наркотиков и алкоголя, полученные на основе информации от пациентов.

К концу двойной слепой фазы средние показатели по шкалам CGI-I, SF-36 и EQ-5D были значимо лучше в группе пациентов, лечившихся вивитролом, по сравнению с группой плацебо [12]. Так, по данным шкалы CGI-I, в группе вивитрола 91,0% участников, завершивших двойную слепую фазу (67 человек) и перешедших в открытую фазу лечения, расценивались как положительно отве­тившие на терапию. К концу открытой фазы у пациентов из группы перешедших с плацебо на вивитрол наблюдался сходный процент положительных ответов на лечение - 89,4% (47 больных), в то время как в группе лечившихся только вивитролом частота ответов оставалась на прежнем уровне (97,0%; 67 больных). Изменения по шкале SF-36 на протяжении 1 года открытой фазы свидетельствовали о том, что у пациентов, продолжающих лечение вивитролом, положительный эффект в отношении общего состояния здоровья, отмечавшийся по окончании фазы двойной слепой терапии, сохранялся на всем протяжении открытой фазы лечения. Средние значения (±SD) оценки физического и психического компонента по шкале SF-36 в группе лечившихся вивитролом (67 пациентов) составляли соответственно 55,3±3,8 и 50,6±9,2 балла к концу двойной слепой фазы и 56,3±4,2 и 50,2±8,9 балла в конце открытой фазы (n=62). В группе плацебо показатели психического и физического здоровья по шкале SF-36 носили стабильный характер и составляли 49,4±8,7 и 54,4±6,2 балла соответственно (окончание двойной слепой фазы терапии 47 больных), и 50,1±7,3 и 56,6±4,0 балла после перехода на вивитрол (конец открытой фазы) (46). По шкале EQ-5D в ходе открытой фазы исследования в обеих группах наблюдалось стабильное улучшение показателей в группе постоянно лечившихся вивитролом - с 81,6±12,4 (67 человек) до 83,8±12,7 балла (67 больных); в группе перешедших с плацебо на вивитрол - с 77,9±18,1 (n=47) до 82,7±15,1 балла (n=47).

За 1 год открытой фазы у 21,1% (24 из 114) пациентов были зафиксированы нежелательные явления, расцененные как возможно связанные с исследуемым препаратом (табл. 3).

На протяжении открытой фазы у 22 пациентов - 7 (14,9%) участников группы, перешедших с плацебо на вивитрол, и 15 (22,4%) больных, продолжавших терапию вивитролом, были зафиксированы значимые отклонения от нормы лабораторных показателей. Из них у 17 они были расценены как вероятно связанные с приемом вивитрола. В частности, повышение активности ферментов печени было зафиксировано у 13 (19,4%) пациентов группы постоянно лечившихся вивитролом и 6 (12,8%) пациентов группы, перешедших с плацебо на вивитрол. Все лабораторные отклонения были легкой или средней степени тяжести.

Проведенное нами исследование показало, что вивитрол эффективен в отношении воздержания от употребления опиоидов, влечения к их употреблению и общего состояния здоровья пациентов. Особого внимания заслуживает группа участников, перешедшая в открытую фазу исследования с терапии плацебо. В этой подгруппе наблюдался положительный эффект вивитрола в отношении влечения к употреблению опиоидов. Примерно половина пациентов, перешедших в открытую фазу, полностью воздерживались от употребления опиоидов на протяжении дополнительного года лечения. Употребление опиоидов в открытой фазе встречалось редко, а эпизоды употребления наркотиков, которые могли представлять собой попытки проверки эффекта препарата, не приводили к рецидиву зависимости и выбыванию участников из исследования. Вследствие клинической значимости таких показателей, как удержание в исследовании и воздержание от употребления наркотиков, был проведен анализ отрицательных результатов тестов мочи на опиоиды с использованием замещения отсутствующих результатов на опиат-положительные. Было показано, что в ходе двойной слепой и открытой фаз исследования снижение употребления опиоидов не приводит к увеличению потребления других наркотиков и алкоголя.

При применении вивитрола в открытой фазе исследования проблем со стороны безопасности не выявлено. При длительной терапии вивитролом серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было, общая частота нежелательных явлений была низкой. У 2,6% участников развилась боль в месте инъекции, которая прошла без дополнительного лечения. В открытой фазе ни один из пациентов не прекратил лечения вследствие серьезных нежелательных явлений. У 88% участников при включении в проект был диагностирован хронический вирусный гепатит C. В связи с этим повышение биохимических показателей функции печени, зафиксированное примерно у 10% пациентов, расценивалось как клинически незначимое. Эти результаты дополняют данные анализа биохимических показателей функции печени, которые были получены в ходе 6-месячной двойной слепой фазы [12], а также результаты 6-месячного исследования безопасности вивитрола при его применении для терапии алкогольной зависимости [21], согласно которым никаких признаков гепатотоксичности вивитрола в одобренной дозировке не отмечено.

В ходе исследования наблюдался высокий процент удержания участников в исследовании. Из первоначально рандомизированных для терапии вивитролом в двойную слепую фазу 31% завершили 18-месячную терапию, при этом из всех участников, которые перешли в открытую фазу, исследование завершили 62,2%. Процент удержания участников в данном проекте сложно сравнить с результатами других исследований, поскольку данный показатель может варьировать в зависимости от дизайна, длительности лечения, условий, страны проведения и других характеристик исследования и самих пациентов.

У данного исследования есть ряд методологических ограничений. Выводы о долгосрочной (1,5 года) эффективности комбинации вивитрола с индивидуальным консультированием основаны на результатах открытой фазы лечения (1 год из 1,5 года исследования), проходившей без рандомизации. Поскольку этому исследованию предшествовала двойная слепая фаза (6 мес), пациенты с опиоидной зависимостью, которые удерживались в исследовании в группе плацебо в течение 6 мес и после этого приняли решение о переходе в открытую фазу, могут представлять собой выборку больных с более высокой мотивацией по сравнению с остальными участниками. Еще одним потенциальным ограничением является то, что данное исследование было проведено в России, где для стабилизации ремиссии при опиоидной наркомании возможно применение только препаратов из группы антагонистов опиоидных рецепторов. Для подтверждения этих результатов представляется целесообразным провести дальнейшие исследования в других условиях. Следует, однако, отметить, что обширный ретроспективный анализ заявок страховой системы США по всем одобренным препаратам свидетельствует об эффективности вивитрола в отношении снижения частоты повторной госпитализации пациентов [22]. Еще одним ограничением данного исследования является то, что пациентов не отслеживали после завершения как 6-месячной фазы [12], так и последующей 12-месячной открытой фазы, результаты которой представлены в данной статье. Прекращение терапии и последующий рецидив опиоидной зависимости, к сожалению, встречаются довольно часто после завершения терапии [6, 11, 23]. После прекращения лечения увеличивается также риск не только рецидива зависимости, но и летального исхода вследствие передозировки опиоидов. Таким образом, в дальнейших исследованиях препаратов для терапии опиоидной зависимости важно катамнестически отслеживать случаи выбывания участников из исследования с целью лучшего понимания причин рецидивов, способов дальнейшего снижения частоты прекращения лечения (например, при помощи поведенческих вмешательств и мер по борьбе с сопутствующими заболеваниями), безопасности и процента пациентов, воздерживающихся от употребления наркотиков после отмены вивитрола.

В целом проведенное исследование убедительно продемонстрировало эффективность и безопасность инъекционной формы налтрексона - препарата вивитрол при длительном курсовом лечении.