Наиболее часто встречающиеся в подростковой среде расстройства психического здоровья, сопровождающиеся агрессивными реакциями, депрессивными проявлениями, тревогой, ранними аддикциями, асоциальными и суицидальными тенденциями, становятся в последнее время важной социальной и медицинской проблемой [6, 16]. ВОЗ оценивает долю детей с теми или иными нарушениями психического здоровья примерно в 20% от общей численности лиц детского возраста (до 18 лет включительно) [2], а проведенные недавно в Европе специальные исследования дают оценки в пределах 14—23% в зависимости от возрастной группы и гендерной принадлежности [59, 60]. Проведенные в Великобритании исследования показывают, что наблюдающийся в последние 25 лет существенный рост проявлений гиперактивности, поведенческих и аффективных расстройств среди подростков касается всех социальных классов и типов семей [30].

Ухудшение психического здоровья детей в раннем периоде жизни является предпосылкой для роста психических расстройств в популяции в ближайшие десятилетия, поскольку дети с агрессивными и антисоциальными проявлениями по мере взросления предрасположены к формированию разных психических нарушений и понижению уровня здоровья в целом [2, 3, 16]. По данным одного из исследователей [16], примерно половина лиц, достигших 25-летия и страдающих нарушениями психического здоровья, имели те или иные психические расстройства в возрасте 15 лет. Проспективные исследования [33, 78] показывают, что лица с аффективными расстройствами в детстве с большой вероятностью будут страдать ими и во взрослом возрасте, при этом по мере взросления повышается риск психосоциальной дезадаптации, госпитализаций в психиатрический стационар, развития зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) и суицидальности.

В свою очередь, примерно у 10% взрослых в любой момент времени обнаруживается то или иное психическое расстройство, у 25% оно может развиться в течение жизни [42], при этом в глобальном масштабе распространенность психической патологии нарастает [5].

Особое внимание привлекают суицидальные проявления ввиду их непосредственной опасности для жизни подростков и негативного воздействия на ближайшее и отдаленное социальное окружение. Показатели числа самоубийств в возрастной группе 5—14 лет низки (порядка 0,5—2,5 на 100 000 человек в зависимости от страны или региона), однако среди молодежи, т.е. лиц в возрасте 14—25 лет, они уже значительно выше — 5,0—28,0 на 100 000. Для лиц моложе 25 лет самоубийство является 3-й по частоте причиной смерти [13]. По данным нашего [8] многолетнего мониторинга самоубийств в миллионном городе на долю подростков до 13 лет приходится не более 0,5% всех случаев, однако самоубийства среди молодых людей в возрасте до 18 лет (включительно) составляют уже около 3%. Число суицидальных попыток среди подростков составляет в возрастной группе до 18 лет около 10% [9].

Помимо психологических особенностей подростков, включающих тенденции к саморазрушающему поведению и суицидальным проявлениям, суицидальность может быть обусловлена депрессией [40], тревожными расстройствами [32], алкогольной зависимостью [9, 24] или психотическим состоянием [56]. Однако она может быть связана и с различными видами так называемого рискового поведения — участием в запугивании и виктимизации сверстников, рисковым сексуальным поведением, делинквентностью, различными самоповреждениями несуицидального характера [22], нарушениями пищевого поведения и т.п. [11, 19, 21—23, 41, 46]. При этом различные виды поведенческих отклонений коррелируют между собой, встречаясь у одних и тех же индивидуумов [76].

D. Wasserman и соавт. [76] в данном случае употребляют понятие «синдром рискового поведения подростков». Есть основания рассматривать саморазрушающие тенденции (суицидальность, суицидальные эквиваленты, рисковое поведение и т.д.) как некую результирующую или поведенческий паттерн, отражающий общие проблемы психического здоровья молодежи.

В аспекте рассматриваемой проблемы следует отметить, что многие психические расстройства и поведенческие нарушения (депрессия, аддикции, психические состояния, синдром гиперактивности и др.) носят семейный характер [3, 14, 18, 31, 52, 58], т.е. отчетливо просматривается влияние наследственности [66]. Имеются данные [68] и о роли генетических факторов в развитии суицидальности.

Известно, что период становления личности сопряжен с широким кругом проблем психического здоровья, часто проявляющихся на уровне субсиндромальных проявлений, которые потенциально способны «перерасти» в клинически выраженные психические расстройства. Объединение этих явлений в одну группу обосновывается существованием эндофенотипов — общих биологических механизмов, стоящих за разными, часто перекрывающимися симптомами, коморбидными патологическими состояниями и поведенческими проявлениями [34]. Семейный характер нарушений психического здоровья может рассматриваться как следствие взаимодействия биологического и социального с учетом возможности их трансгенерационного переноса. Последнее и представляет предмет настоящего обзора, который отражает проблему с позиций поведенческой генетики, стоящей на стыке психологии и нейробиологии.

Психическая патология: взаимодействие генов и среды. Гены отвечают за значительную часть вариабельности популяции по поведенческим и психологическим параметрам. Психогенетические исследования с использованием классических методов (семейный, близнецовый и метод приемных детей) убедительно свидетельствуют, что гены вносят существенный вклад в развитие психических нарушений. Их влияние оценивается в пределах от 20 до 80% в зависимости от формы психической патологии, чаще этот показатель близок к 50% [4, 7, 53, 72]. Применительно к суицидальному поведению вклад генетических эффектов оценивается в 45% [68]. Психические расстройства и сложные дизадаптивные формы поведения — это полигенные признаки, зависящие от множества генов, имеющие как дименсиональные (нормальное распределение), так и пороговые (диагноз) проявления, часто с не вполне определенным фенотипом [65, 67], что существенно осложняет исследования в данной области. Важно объективно оценивать не только вклад генотипа (унаследованная предрасположенность) и среды (в широком понимании — семья, ближайшее окружение, сверстники, социальная ситуация, психоэмоциональный стресс) в формирование вариативности психической патологии у человека, но и взаимодействие этих двух факторов. Для решения этих задач применяются классический психогенетический подход и современные возможности идентификации генных полиморфизмов. При этом рассматриваются 2 основных варианта взаимовлияния генов (G) и среды (E) — их взаимодействие (GxE) и ковариация (GrE). В первом случае речь идет об анализе опосредования генотипами эффектов среды, во втором — каким образом генотип и среда усиливают или ослабляют эффекты друг друга [4, 7, 54, 63, 71, 72].

С психогенетических позиций ковариацию генов и среды можно разделить на пассивную, реактивную и активную. При рассмотрении пассивной ковариации обычно приводят примеры творческих или профессиональных династий [4, 7]. Однако и плохие навыки, обусловленные наличием психической патологии у родителей, передаются детям путем социального научения вместе с генами, предрасполагающими к нарушениям психического здоровья [63, 64]. Например, «плохой родительский стиль» (большой набор средовых рисков, вытекающих из негативного материнского или отцовского поведения, начиная от курения матери во время беременности и кончая неадекватным реагированием на поведенческие особенности ребенка) статистически значимо предсказывает повышенную агрессивность ребенка и прочие антисоциальные проявления [49].

Демонстрацией реактивной ковариации является конфликтное и негативное поведение родителей, направленное на одного из подростков. Есть данные [61], что оно объясняет более 60% дисперсии признака антисоциального поведения и 37% симптомов депрессии у подростка.

Наконец, активная ковариация генов и среды отражает факт неслучайного распределения средовых воздействий при различных генотипах. Иными словами, «хороший» генотип с большей вероятностью в процессе жизненного развития (выбор, приспособление) приобретает «хорошую», а «плохой» — чаще всего «плохую» среду.

В данном случае иллюстрацией может служить работа H. Cleveland и соавт. [29], из которой следует, что генотип примерно на 65% обусловливает формирование круга курящих сверстников, а также исследование K. Kendler [43], из которого следует, что генетические факторы примерно на 20% определяют характер индивидуальных жизненных событий, подтверждая мнение о «неслучайном» происхождении некоторых стрессовых событий в жизни. Все это, безусловно, может иметь значение для формирования психической патологии.

В руководствах по психигенетике [4, 7] при освещении вопроса о взаимодействии генов и среды подчеркивается, что наследуется не признак (в нашем случае поведение, психическая патология), а реакция генотипа на воздействие факторов (вызовы) среды. Особое значение имеют неблагоприятные условия среды (дисфункциональные семьи, психопатология родителей, обстановка насилия в семье и т.д.). Однако иногда наличие определенных генов может обусловливать особое, усиленное или неадекватное реагирование на обычные средовые влияния. Значимы не только сила и содержание внешнего воздействия (благоприятный или неблагоприятный, стресс или социальная поддержка), но и период, в котором происходит средовое влияние, например период внутриутробного развития, постнатальный, период младенчества, детства, пубертата. Чем более ранним является негативное воздействие, тем тяжелее последствия. Таким образом, формируется трехмерная модель: генотип (основа, предрасположенность, норма реакции), влияние среды (фактор негативного или позитивного воздействия) и время (момент воздействия).

Изложенные выше положения подтверждаются несколькими опубликованными относительно недавно [25, 26, 71] исследованиями, в которых речь идет о конкретных генах-кандидатах, обоснованно «подозреваемых» в опосредовании средового влияния и формировании поведенческого или психопатологического фенотипа.

В лонгитюдном исследовании детерминант здоровья в Новой Зеландии был исследован полиморфизм промотора гена моноаминоксидазы А (МАО А) на основе данных о связи системы моноаминов с проявлениями агрессивности и импульсивности у 442 подростков. В данной выборке у 8% имели место явные признаки плохого к ним отношения в раннем детстве, у 28% плохое отношение оценивалось как вероятное и у 64% признаков подобных проявлений не было. Взаимодействие этих психосоциальных обстоятельств с генотипами оценивалось по четырем «выходным» параметрам: диагноз поведенческого расстройства в подростковом возрасте, выраженность агрессии в возрасте 26 лет, сообщения сторонних наблюдателей об антисоциальных проявлениях и приводы в полицию. Оказалось, что 85% молодых мужчин, отличавшихся наличием аллеля, определяющего низкоактивную форму МАО А и высоким уровнем стресса (психотравма) в детстве, имели то или иное проявление антисоциального поведения. Было также установлено, что у носителей определенного полиморфизма МАО А в период взросления антисоциальные проявления формируются лишь при условии наличия ранней детской травматизации, а при отсутствии таковой они даже ниже, чем у обладателей альтернативного генотипа [71].

В работе A. Caspi и соавт. [26] 847 обследованных были подразделены на группы по генотипу SERT-промотора (функциональный полиморфизм промоторного участка гена транспортера серотонина, известный как 5-HTTLPR). Выбор гена обосновывался данными о роли дефицита серотониновой нейротрансмиссии в генезе депрессии, суицидальности и эффективности ингибиторов обратного захвата серотонина при депрессии. Короткий s-аллель (SLC6A4) обусловливает изменение интенсивности синтеза белка. 147 участников исследования оказались гомозиготными носителями короткого (s) аллеля, 265 — длинного (l), а 435 — гетерозиготами (sl). Была проанализирована частота 14 негативных событий жизни в возрасте от 21 года до 26 лет (финансы, жилье, здоровье, взаимоотношения и др.), оценивали симптомы депрессии, наличие диагноза депрессии в течение последнего года наблюдения, факт суицидальной попытки и мыслей о самоубийстве. Гомозиготные носители короткого аллеля с наибольшей вероятностью дают клиническую депрессию при накоплении жизненных стрессов, если испытывали повреждающий стресс в раннем детстве. В отсутствие стрессоров существенной разницы между носителями короткого и длинного аллеля выявить не удалось. Таким образом, короткий аллель, взаимодействуя со средой (стресс, негативные события жизни), влияет на риск депрессии и самоубийства у его носителей. Необходимо заметить, что результаты рассмотренной работы [26] подверглись критике [55], тем не менее следует признать, что она имела большое методологическое значение и стимулировала изучение указанного полиморфизма при различных формах психической патологии.

Одним из «идеальных» в плане изучения взаимодействия генов и среды является посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), так как известно, что, хотя многие люди становятся жертвами одного и того же травмирующего события, ПТСР формируется лишь у небольшой части пострадавших — от 8 до 25% в зависимости от вида психотравмы; причем есть наблюдения [47], что травмирующие события межличностного характера опаснее, чем обусловленные природными факторами. Среди многочисленных исследований генов-кандидатов, определяющих уязвимость к ПТСР [20], особое внимание привлекает работа D. Kilpatrick и соавт. [45], в которой была установлена значимость 5-HTTLPR-генотипа. Кроме того в этой работе было показано, что ПТСР у лиц, переживших ураган 2004 г. во Флориде (США), возник лишь у его жертв, которые оказались в эпицентре и не имели достаточной социальной поддержки. Таким образом, развитие ПТСР обусловливает интенсивное стрессовое воздействие при отсутствии поддержки пострадавшим, взаимодействующее с коротким аллелем серотонинового транспортера.

Еще одна работа, демонстрирующая взаимодействие генов и среды в процессе развития ПТСР, была выполнена E. Binder и соавт. [15]. Авторы оценивали выраженность симптомов ПТСР, интенсивность психотравмы в детском возрасте, накопление негативных стрессовых событий в течение всей жизни и генотипы у 765 афроамериканцев с низким социально-экономическим статусом (распространенность детских психотравм в данной когорте приближалась к 30%). Было показано, что носительство четырех мононуклеотидных полиморфизмов гена FKBP5, кодирующего белок из семейства нейрофилинов, может служить предиктором высокого риска развития ПТСР у жертв ранних детских травм. При отсутствии таких травм в детстве наличие вариантов FKBP5 на вероятность ПТСР не влияло. Следует обратить внимание на то, что в этой работе исследовались два вида тяжелых стрессовых событий в детстве: связанные (физическое и сексуальное) и не связанные (например, попадание в ситуации пожара или катастрофы) с насилием над детьми. Оказалось, что только ситуация насилия определяет высокую тяжесть симптомов ПТСР у носителей указанных полиморфизмов. Участие FKBP5 соответствует патогенетической схеме стресса, поскольку кодируемый им белок влияет на эффективность связывания кортизола с его рецептором. Таким образом, в изложенном исследовании подчеркивается роль раннего негативного жизненного опыта, т.е. тяжелого хронического повреждающего стресса раннего периода жизни, причем связанного именно с насилием над ребенком.

Во всех перечисленных работах в качестве проявлений фенотипа учитывались не диагнозы, а отдельные симптомы и особенности поведения (асоциальные проявления, симптомы депрессии, суицидальные мысли и попытки, симптомы ПТСР разной степени выраженности). Таким образом, в них речь идет о нарушениях психического здоровья в их широком понимании, а не отдельных заболеваниях (нозологии).

Изучению генетических коррелятов различных нарушений психического здоровья посвящено множество работ. Это касается и исследований в области генетики суицидального поведения, освещенных в ряде обзоров [17, 62, 75]. Нейробиологическая их часть чаще всего касается генов, имеющих отношение к нейрохимическим системам мозга — серотонин-, дофамин-, ГАМКергической и др. [51]. Иногда выявляемые связи оказываются неожиданными, как например, в работе D. Wasserman и соавт. [74], в которой суицидальные попытки оказались ассоциированными с вариантом гена, кодирующего одну из субъединиц натриевого канала.

Наибольшее внимание в связи с изучением вклада генетических факторов в формирование нарушений психического здоровья привлекают гены, связанные с системой реагирования на стресс, в частности с компонентами гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, к настоящему времени детально изученными, в том числе в детском организме [27, 28, 35]. Было установлено, что опасность представляют высокие концентрации кортизола и кортикотропин-рилизинг-гормона на фоне нарушений их суточного ритма и поломки механизмов обратной связи (физиологический контроль). Если такие явления возникают в пренатальном периоде, в младенчестве или раннем детском возрасте, проявляется нейротоксическое влияние гормонов стресса на мозговые структуры, имеющие отношение к формированию памяти, эмоциональной сферы, когнитивных функций и некоторых черт личности [12, 50, 73]. При этом дети, перенесшие стрессовые события в раннем возрасте, оказываются более чувствительными к последующим стрессам и чаще испытывают стрессы (или попадают в ситуацию стресса) в течение взрослой жизни, что ведет к негативным последствиям для их психического здоровья.

В последние несколько лет в научной литературе появился ряд публикаций [35, 37, 38, 50], в которых на экспериментальных моделях и клиническом материале было показано, что ранние стрессовые ситуации и негативные жизненные события вызывают долговременные анатомические и функциональные нарушения в различных структурах мозга. Наиболее сильным повреждающим влиянием обладают пренатальные воздействия. Если мать во время беременности испытывала сильный стресс, интенсивную тревогу, депрессию или получала глюкокортикоиды, это может привести к снижению размеров гиппокампа, миндалины и других структур лимбической системы плода.

В последующем у ребенка с высокой вероятностью формируются многочисленные нарушения психического здоровья, включая депрессивные и тревожные расстройства, асоциальное поведение, аддикции, а также синдром дефицита внимания с гиперактивностью.

Ранний постнатальный стресс связан прежде всего с дисфункциональными материнско-детскими взаимоотношениями. Многочисленные наблюдения показали, что недостаток материнского тепла и ухода приводит к искаженному программированию функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы организма ребенка. Ее высокая реактивность с возникновением повреждающих концентраций кортизола и кортиколиберина в крови у подростков может провоцировать изменения в структурах фронтальной коры и поясной извилины. Ситуации стресса в подростковом периоде актуализируют все латентные повреждения, возникшие в пренатальном и раннем постнатальном периоде развития. В итоге наряду с нарушениями аффективной сферы и поведенческими расстройствами в последующем при взрослении (через десятилетия) могут проявляться нарушения обмена и пищевого поведения, а также личностные расстройства, нарушения навыков преодоления жизненных трудностей и склонность к самоповреждениям. Следует отметить, что последствия ранней травмы сказываются вплоть до позднего возраста, в частности у пожилых людей новые стрессы становятся причиной ранней деменции (в данном случае большое значение придают торможению нейрогенеза в гиппокампе) [37, 38, 50, 57].

Эффекты кортизола в рассмотренном выше аспекте обусловлены тем, что в комплексе с соответствующим рецептором он выступает в роли транскрипционного фактора, изменяющего профиль активности большого набора генов, вызывая многообразные метаболические изменения (активация липолиза, протеолиза, глюконеогенеза, контринсулярные эффекты) [36, 48]. Этот механизм объясняет нейротоксические эффекты высоких концентраций кортизола в наиболее чувствительных нейроструктурах. Отчасти это проливает свет на природу «инкубированной травмы»: она может быть связана с ранними повреждениями критически важных для формирования эмоций и поведения клеточных структур миндалины, гиппокампа и гипоталамуса, что начинает проявляться в период пубертата в силу повышенных требований к функции этих структур. С другой стороны, исследования последних лет дают основание утверждать, что эффекты гормонов стресса могут быть связаны с модуляцией транскрипции генома через механизмы эпигенетических модификаций генетического материала, что и создает долговременный эффект. Эти данные открывают новый горизонт в понимании причин и механизмов разнообразных нарушений здоровья в целом и психического в частности.

В ряде работ показано, что причины различных нарушений психического здоровья коренятся в самых ранних этапах развития и связаны с влиянием гормонов стресса на метилирование-деметилирование ДНК и разнообразные ковалентные модификации гистонов. Эти модификации приводят к изменениям структурной организации хроматина и значительным вариациям профиля транскрипции больших генных наборов, сохраняющих устойчивость в течение жизни [1, 39, 69, 77]. Таким образом, «организующий» эффект гормонов, известный в основном как особенность половых стероидов и относимый совсем недавно наукой исключительно во внутриутробный период, причем достаточно ранний, связанный с органогенезом, сегодня распространяется и на стрессовые стероиды и ассоциируется с гораздо более широкими временны`ми рамками: младенчеством, ранним детством и более поздними периодами [1]. Этот механизм наполняет новым содержанием понятие «взаимодействие генов и среды». Гены реагируют на различные экологические сигналы (включая социальную среду) и отвечают устойчивыми изменениями своей активности, а сумма обусловленных средой динамических изменений генома — эпигеном, который становится своеобразным интерфейсом между относительно стабильным геномом и постоянно меняющейся средой [69]. Основной механизм, обеспечивающий сопряженность средовых стрессовых эффектов и типы генной экспрессии, связывают [70] с метилированием ДНК, осуществляемым специфическими метилазами, которые могут быть мишенями стрессовых гормонов.

Большинство психических нарушений и дезадаптивных форм поведения является следствием взаимодействия биологических (генетическая предрасположенность), психологических и социальных факторов. В числе последних для детского возраста особое значение имеют взаимодействия мать—ребенок, семейное и более широкое социальное окружение, обеспечивающее поддержку или, напротив, травматизацию психики. Перечисленные факторы взаимозависимы и взаимодействие между ними носит очень сложный характер. Так, например, характеристики личности и ее психологические особенности, неминуемо выступающие как «промежуточное звено» между генами и средовыми воздействиями, также являются продуктом сложного взаимодействия генотипа и среды.

В связи с этим уходит в прошлое дихотомия «природа или воспитание», «гены или среда». Вопрос о взаимовлиянии, взаимодействии биологических, психологических и социальных факторов особое значение приобретает в процессе онтогенеза, на разных стадиях жизненного цикла. Биологическая психиатрия и психология выходят на новый уровень объяснения причин и механизмов нарушений психического здоровья [64], благодаря чему появляется возможность разрабатывать предиктивные модели [10]. Многообразие взаимодействий, имеющих значение в формировании нарушений психического здоровья, представлено в недавней работе K. Kendler [44]. Обсуждая пути, которыми гены и среда приводят к появлению психической патологии у индивидуума, автор на примере суицида выделяет ряд путей их взаимодействия. В первую очередь это прямые эффекты (самоубийство связано с наличием психического расстройства, особенностями личности, детской психотравмой или стрессовым событием). С другой стороны, срабатывают непрямые взаимодействия, когда имеет место генетический риск попадания в ситуации стресса, т.е. активная ковариация GxE или модулирование генетическим риском эффектов стресса, т.е. взаимодействие генов и среды. Подчеркивается вероятность корреляции между ранними и поздними негативными событиями жизни, а также взаимодействие генов и культуральной среды (зависимость понимания сущности «психического здоровья» от традиций и культуры) [43]. Подобный анализ и построение динамических моделей взаимовлияний генов и среды, в том числе с учетом периода стрессовых воздействий, выраженности стресса и его сбалансированности за счет социальной поддержки возможно для разных проявлений нарушений психического здоровья.

Глобальное нарастание средовых рисков в последние десятилетия в аспекте проблем психического здоровья молодых людей является вызовом для современного общества. Вряд ли ухудшение психического здоровья, наблюдаемое в разных социокультуральных условиях в последние десятилетия, связано непосредственно с генетическими вариациями, ибо для подобных изменений времени явно недостаточно. Наблюдения, касающиеся роли эпигенетических трансформаций в ответ на стресс на ранних этапах развития, приводящих к долговременным изменениям активности генома, предлагают возможное объяснение происходящего. Независимо от того, насколько такие объяснения верны, осознание этих рисков и как можно более ранние интервенции в подростковой среде могут способствовать организации профилактических мероприятий. Большие надежды возлагаются на генетические тесты, которые могли бы быть использованы для предсказания вероятности развития различной психической патологии. В то же время поиск отдельных генов — это лишь этап на пути к надежным предикторам. Нарушения психического здоровья обусловлены сложным взаимодействием множества генов уязвимости и, вероятно, не меньшего множества генов устойчивости со средовыми факторами, в свою очередь негативными и позитивными, что усложняет задачу. Можно надеяться, эта сложность не делает проблему неразрешимой.