Развитие нейрофизиологических исследований бодрствования и сна привело к формированию концепции активации мозга (англ.: arousal). В начале XX века венским неврологом Константином фон Экономо впервые была описана «сонная болезнь» [Цит. по: 1, с. 21], ее патогенез связывался с возникновением у пациентов состояния непреодолимой сонливости, реже — с невозможностью уснуть. Патологоанатомические исследования показали, что если в первом случае поражались церебральные структуры на уровне ствола и промежуточного мозга, то во втором — разрушались образования переднего гипоталамуса. Это позволило К. фон Экономо предположить существование в мозге двух центров: регуляции сна и регуляции бодрствования.
Дальнейшее развитие представления о регуляции бодрствования и сна нашло отражение в работах Дж. Моруцци и Г. Мэгуна [Цит. по: 2, с. 187]. Результаты их исследований, опубликованные в 1949 г., показали, что активация коры мозга поддерживается системой, нейроны которой диффузно распределены на всех уровнях головного мозга. Возбуждение клеток этой системы сопровождалось десинхронизацией биопотенциалов коры мозга преимущественно в передних ее областях, причем наиболее выраженный ответ регистрировался на фоне синхронной активности. Впоследствии выяснилось, что к нейронам этой структуры направляется множество афферентных волокон от нейронов всех сенсорных систем. Поскольку возбуждение сенсорных систем приводило к активации клеток этой интегральной структуры мозга и вызывало десинхронизацию нейронов коры, ее стали именовать ретикулярной активирующей восходящей формацией (РАВФ). Когда было показано, что раздражение РАВФ вызывает пробуждение, а снижение ее активности ведет к развитию сна, она стала считаться главным центром управления возбуждением. Следует учитывать, что в то время единственным известным нейромедиатором был ацетилхолин, тормозные медиаторы еще не были установлены, поэтому в рамках концепции «включения—выключения» РАВФ сон рассматривался как пассивное состояние по отношению к активному состоянию — бодрствованию. В дальнейшем Дж. Моруцци все же допускал мысль о том, что РАВФ может играть роль некого триггера, срабатывание которого может инициировать или поддерживать сон [Цит. по 2, с. 187]. Тем не менее на многие годы основным определением активации стали считать изменения в ЭЭГ. И сейчас активация мозга (или реакция активации) связывается со сменой медленной высокоамплитудной синхронизированной ритмики ЭЭГ на быстрые низкоамплитудные колебания.
Активации в сомнологии
Со временем прежние представления о РАВФ мозга существенно изменились. Благодаря успехам гистохимии, оптогенетики и электронной микроскопии было открыто множество ранее неизвестных как возбуждающих, так и тормозных медиаторов. Сформировались представления о полутора десятках центров бодрствования и центров сна. Как выяснилось, эти центры локализуются практически на всех уровнях мозговой оси, их клетки высвобождают медиаторы и нейропептиды, такие как орексин/гипокретин, галанин и др. Мощное регуляторное влияние на активационные процессы оказывает глутаматергическая система мозга. Однако до сих пор не ясны механизмы активаций в медленном и быстром сне. Остаются открытыми вопросы о роли активаций в процессах переключения фаз сна. Хотя современные знания об ассоциации центров сна и центров бодрствования вызвали необходимость пересмотра и уточнения ранее сложившихся представлений о роли РАВФ в регуляции цикла сон—бодрствование [3].
В настоящее время в клинической сомнографии сохранилась привязка феномена активации к ЭЭГ-картине мозга. В частности, Американская академия медицины сна (AASM) рекомендует дифференцировать в ЭЭГ периоды активации, регистрируемые в медленном и быстром сне [4]. В медленном сне активацией принято считать быструю модификацию частоты ЭЭГ во время I, II, III стадий, которая может включать фрагменты тета- и альфа-активности и/или другие колебания с частотой выше 16 Гц (но не веретена сна) в течение не менее 3 с и не более 10 с при сохранении непрерывности сна. В быстром же сне активации идентифицируются лишь тогда, когда вышеуказанные изменения ЭЭГ сопровождаются повышением мышечного тонуса в течение не менее 1 с. Согласно AASM, активации, возникающие во время сна, способствуют его дестабилизации и ведут к снижению его эффективности. Тем самым они являются маркерами нарушений сна. Согласно этой точке зрения, медленные изменения ЭЭГ сна, такие как K-комплексы и дельта-волновые колебания, активациями не являются. И это несмотря на то, что вслед за этими паттернами часто регистрируются колебания тета-, альфа- и даже бета-диапазонов, характерных для бодрствования, а не для сна. Принято считать, что подобные колебания являются своего рода предшественниками тех ЭЭГ-активаций, которые могут быть связаны с соматовегетативными изменениями [5—7].
Циклическая активация высокоамплитудных разрядов
P. Halasz и соавт. [8] учли вышеуказанные особенности и расшили идентификацию ЭЭГ-активаций во время сна. Согласно их точке зрения, классические представления об ЭЭГ-активациях следует дополнить за счет особого вида циклической активации высокоамплитудных разрядов. По их мнению, к подобным высокоамплитудным активационным разрядам можно отнести не только дельта-подобные волны, но также и разнообразные K-комплексы. Особое внимание при этом обращается на закономерности распределения этих феноменов в течение сна. Так, если в первой половине сна чаще всего возникают активации в виде медленных высокоамплитудных колебаний, то ближе к пробуждению регистрируются паттерны активаций с высокочастотными колебаниями. Подобные изменения в проявлениях циклических активационных разрядов, по мнению указанных исследователей, связаны с нарастанием активности симпатического отдела вегетативной нервной системы по мере развития сна. Похоже, что это повышение инициирует усиление циклических активационных разрядов с высокочастотными ритмами в ЭЭГ.
K-комплексы считаются регулярными феноменами медленного сна, возникающими с периодичностью в 1—2 мин. Показано, что K-комплексы связаны с гомеостатической регуляцией цикличности медленного сна. К тому же было обнаружено, что депривация сна повышает вероятность возникновения K-комплексов [9]. Поэтому было высказано предположение о том, что K-комплексы имеют связь не только с цикличностью, но и с продолжительностью, а также с непрерывностью сна. Нельзя исключить, что K-комплексы в форме ответов на различные раздражители (внешние и внутренние) действительно являются отражением антиактивационных реакций мозга, способствующих непрерывности сна. Подтверждением этому являются результаты функциональной МРТ исследования сенсорных областей мозга, которые подтверждают двойственную функцию спонтанно возникающих K-комплексов. Как выяснилось, эти феномены, с одной стороны, связаны с непрерывностью сна, а с другой — имеют отношение к отслеживанию различных раздражителей во время сна [10].
Согласно точке зрения P. Halasz и соавт. [8], циклические активации высокоамплитудных разрядов, включая K-комплексы, являются неотъемлемой составляющей развития сна. По их мнению, циклические активации не являются изолированными событиями. Они часто объединяются в паттерны циклических активаций, наполненные периодическими ЭЭГ-событиями (англ.: cyclic alternating pattern, CAP). Причем они интегрируют не только кортикальные активации, но и активации от других образований мозга и систем органов. Инициаторами в таких паттернах могут являться сигналы от нейронов периферической нервной системы. Интересно, что CAP объединяют как быстрые колебания, так и низкочастотные волны, характерные для глубокого медленного сна. Возникновение CAP связывают с обеспечением непрерывности сна за счет снижения фрагментации его стадий [11].
Структура циклической активации высокоамплитудных разрядов
Интегративная роль CAP обсуждается длительное время, оснований для этого становится все больше. Вероятно, такая форма активации во время сна объединяет мышечные, вегетативные и поведенческие компоненты [11]. Как правило, CAP начинается повышением в течение 2 с амплитуды колебаний ЭЭГ на 1/3 по отношению к фону (фаза A) и регистрируется сразу во многих отведениях ЭЭГ. Затем следует пауза продолжительностью до 60 с (фаза B), и цикл повторяется. Если 2-секундный паттерн повышенной амплитуды ЭЭГ (фаза A) не повторяется, а пауза превышает 60 с, то возникает так называемый non-CAP-паттерн. Собственно, чередование CAP-non-CAP-паттернов и определяет структуру спонтанных активаций сна [12]. Весьма интересны влияния раздражителей на структуру CAP-активаций. Ритмические афферентные раздражители не вызывает реакцию усвоения ритма в фазе A, усвоение ритма наблюдается только в фазу B. Если же раздражитель приходится на non-CAP-период, то регистрируется короткий ответ в виде гиперсинхронизации биоэлектрической активности с последующей габитуацией амплитуды на повторяющиеся раздражители [13]. Сильный или продолжительный раздражитель, поступивший в non-CAP-период, вызывает немедленное появление нового CAP. Эти вызванные CAP имеют такую же морфологию, как и спонтанные, но могут вести к уменьшению глубины сна.
Фаза A CAP-активации может проявляться в ЭЭГ по-разному. Чаще всего ее разделяют на три компонента (A1, A2, A3). Так, компонент A1 — всегда синхронный с присутствием высокоамплитудной активности, тогда как компонент A2 — смешанный, регистрируется высокоамплитудная активность, на фоне которой только в 20—50% случаев встречается низкоамплитудная активность. В отличие от этого в компоненте A3 всегда доминирует быстрая низкоамплитудная активность, представленность которой на 50% выше, чем в фоновой ЭЭГ.
CAP считают маркером нестабильности сна, хотя не исключается его консолидирующая роль в поддержании сна. Считается, что компоненты A2 и A3 являются маркерами нарушения стабильности сна, а компонент A1 отражает повышение стабильности поддержания глубины сна, являясь своего рода индикатором «инъекций медленных волн» в ЭЭГ сна [8].
Циклическая активация высокоамплитудных разрядов в гомеостазе сна
Спонтанные активации мозга во время сна отражают уровень активности коры и других структур мозга [14], который во многом обусловлен синаптической пластичностью предшествующего бодрствования. Реорганизация активности мозга, индивидуальный профиль развития его сна определяются реактивностью организма, познавательной деятельностью и поведением в предыдущем бодрствовании [15]. Исследования у мужчин и женщин с высоким и низким уровнями личностной тревожности показали, что для ночного сна лиц с высоким ее уровнем характерна меньшая продолжительность медленного сна за счет снижения представленности дельта-сна, отмечается большее количество движений и пробуждений, чем у лиц с низким уровнем тревожности [16, 17]. Изучение микроструктуры ночного сна показало меньший уровень мощности дельта-ритма и большие — альфа-ритма на ЭЭГ в медленном сне и меньшие значения мощности дельта-, тета-ритмов — в быстром сне у лиц с высоким уровнем тревожности в сравнении с лицами с низким ее уровнем [18]. При этом спонтанные кортикальные активации у лиц с высоким уровнем тревожности приводили к смене стадий сна, увеличивая фрагментацию сна, тогда как у лиц с низким ее уровнем они сопровождали переходы от медленного сна к быстрому. Представленность активаций с вегетативным и моторным компонентами у лиц с высоким уровнем тревожности заключалась в более продолжительном периоде учащений частоты сердечных сокращений, отражающем высокий тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы [19]. Все это вызывает интерес сомнологов к феномену CAP.
В концепции циклических активаций высокоамплитудных разрядов активационные процессы рассматриваются как важнейший элемент поддержания гомеостаза при дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности во время сна. Хотя активации, инициированные соматосенсорными раздражителями во время сна, могут привести к ответам в виде изменений ЭКГ, дыхательных и соматических трансформаций, реализуемых без соответствующих проявлений на ЭЭГ. Возможны вариации активаций, различающиеся не только по интенсивности, но и по включению центральных или периферических компонентов реакции без прерывания сна и без перехода к пробуждению с включением сознания.
По присутствию низкоамплитудных или высокоамплитудных ЭЭГ-изменений все активации делятся на десинхронизированные и синхронизированные [8]. J. Moruzzi и G. Magoun еще в 1949 г., помимо кортикальных, выделяли и поведенческие активации, которые были связаны с низкоамплитудными ритмами ЭЭГ. Подобную природу имеют многие активации, связанные с двигательной активностью во сне. Давно отмечено, что изменения тонуса по результатам электромиографии сопровождаются низкоамплитудными трансформациями ЭЭГ сна [20]. Считается, что изменение поведения во сне отражается как в кортикальных, так и в субкортикальных активациях [21, 22]. При этом природа каждой составляющей такого многокомпонентного феномена может быть различной, а порядок их появления варьирует в соответствии с их физиологической значимостью или патологической природой [23].
Нарушения циклической активации разрядов при патологии сна
Кортикальные активации, отражающиеся в ЭЭГ, возникают при раздражении коры как событиями сна, так и сенсорными раздражителями, имеющими физиологическую значимость, такими как остановка дыхания, нарушения ритма сердца, изменения уровня кровяного давления или двигательные проявления. В любом случае именно ЦНС ответственна за возникновение активаций разной природы, поскольку именно она контролирует их возникновение и затухание, а также особенности их иерархии [24]. Хорошо известно, что многие активации во время сна могут быть связаны с патологическими процессами. Увеличение активационного индекса наблюдается у пациентов с обструктивным апноэ сна. У них могут присутствовать активации, связанные с дыхательными усилиями, которые по критериям относят к апноэ сна. Этот тип активаций возникает в ответ на повторяющиеся нарушения дыхания. Не исключено, что дисфункция любого органа может быть триггером для включения активаций различной природы.
Рассматривая модельные представления об активации с позиции не патологической, а физиологической природы, стоит отметить, что активации всегда имеют определенную, порой неустановленную, значимость в структуре сна. Например, CAP обычно возникает либо до, либо во время быстрого сна и реже — в медленном сне. Даже в тех случаях, когда активации связаны с нарушением дыхания во сне, бруксизмом и т.п., они имеют тенденцию возникать в те же периоды сна, в которые появляются спонтанные активации. С другой стороны, довольно часто можно наблюдать как увеличение количества патологических активаций ведет к снижению количества спонтанных активаций, что указывает на взаимосвязанность этих процессов.
При нарушениях сна, не связанных с патологическими раздражителями, также отмечается увеличение количества активаций во сне. Например, в случаях первичной инсомнии сон характеризуется нестабильностью, выраженной фрагментацией и сопровождается увеличением количества всех компонентов CAP [25]. У лиц без нарушений сна в обследовании с использованием вызванных активаций отмечается увеличение компонентов A1 и A2 CAP. При этом отсутствует рост фрагментации сна, а на следующий день не отмечается усиления дневной сонливости [26]. Поэтому было высказано предположение, что при первичной инсомнии нарастание патологической дельта-активности с увеличением компонента A3 CAP выполняет некую компенсаторную роль, направленную на сохранение непрерывности развития сна [27].
Многие нарушения сна связаны с разными формами циклических активаций. Именно поэтому об активациях во время сна часто говорят как о маркерах патологических событий. Большинство нарушений сна проявляется в CAP-паттернах, но чаще всего в реализации компонента A. В связи с этим в последнее время компонент A CAP интерпретируется в сомнологии как своего рода «ворота», при открывании которых патологические события находят возможность для своей реализации. Очевидность этого не вызывает сомнений, поскольку рядом авторов были продемонстрированы подтверждения этому. В частности, изменения компонента A CAP показаны при периодических движениях ног [28], бруксизме [29], обструктивном апноэ сна [30], эпилепсии [31] и периодических нарушениях сна с затруднениями засыпания, с ночными пробуждениями у взрослых пациентов [32].
В случаях периодических нарушений сна наблюдается уменьшение представленности компонента A1, отвечающего за стабильность развития сна и его фрагментацию. Помимо этого, отмечено нарушение соотношения фаз A и B в стадиях сна II и III, с нарастанием компонента A3. Выявлены значительные отклонения от ритма чередования паттернов CAP и non-CAP, характерного для лиц без нарушений сна. Описанные изменения циклических активаций свидетельствуют, что причина периодических нарушений сна связана с гиперактивациями. Они искажают показатели CAP, увеличивают время бодрствования среди сна, уменьшают глубину сна и ухудшают его непрерывность, нарушая тем самым поддержание гомеостаза сна [32]. Понимание механизмов нарушений гомеостаза сна может обеспечить выбор их адекватной терапии.
Фармакологические возможности улучшения сна путем уменьшения уровня активации
При периодических нарушениях сна важно предотвратить их негативное влияние на здоровье. В нашей стране для лечения периодических нарушений сна врачу доступны три группы снотворных: бензодиазепиновые и небензодиазепиновые агонисты ГАМКА-рецепторного комплекса, агонисты рецепторов мелатонина, антагонисты центральных гистаминовых рецепторов типа H1. При этом ГАМКергические бензодиазепиновые и небензодиазепиновые (в меньшей степени) препараты способны вызывать привыкание и зависимость, а агонисты рецепторов мелатонина клинически недостаточно эффективны. Подавляющие церебральную активацию антигистаминные препараты со снотворным действием, такие как доксиламин (Валокордин-Доксиламин — торговое название препарата доксиламина в жидкой форме, доступного в России), сочетают достаточную клиническую эффективность и высокий уровень безопасности. Валокордин-Доксиламин является блокатором H1-гистаминовых рецепторов из группы этаноламинов. Благодаря снотворному, седативному и M-холиноблокирующему действию препарат сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и качество сна, не изменяя при этом его фазы [33].
Принципиально иной механизм снотворного действия позволяет более широко использовать Валокордин-Доксиламин при смене одного снотворного препарата на другой, при уменьшении дозировок привычных гипнотиков, а также при необходимости их полной отмены. Это снотворное, которое можно применять во время беременности, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Валокордин-Доксиламин быстро абсорбируется после перорального применения (капли принимаются за 0,5—1 ч до сна, обычно в дозе для взрослых 22 капли, что соответствует 25,0 мг доксиламина сукцината), начинает действовать в течение 30 мин. Максимальная концентрация в сыворотке крови 99 нг/мл обнаруживается через 2,0—2,4 ч после перорального применения. Валокордин-Доксиламин не просто помогает уснуть, а способствует поддержанию сна, что избавляет пациента от пробуждений ночью. Эффект препарата длится до 7,5 ч, что не препятствует утреннему пробуждению. Последействие Валокордин-Доксиламина минимально, так как период полувыведения составляет от 10,1 до 12 ч [33, 34].
Заключение
Широкое внедрение в практическую сомнологию физиологической модели циклических активаций ограничено тем, что переход от визуальной к компьютерной дифференциации CAP в полисомнографии еще не завершен полностью [35]. Несмотря на успехи выделения CAP на основании анализа скорости распространения пульсовой волны, дополняющего сомнографию, большинство полисомнографических программ пока что не может автоматически идентифицировать CAP с выделением фаз A, B и оценкой их компонентов. Все это затрудняет обработку полисомнограмм, снижая возможности своевременной диагностики нарушений сна с учетом физиологической модели циклических активаций высокоамплитудных колебаний ЭЭГ [36]. Тем не менее, несмотря на все трудности, надежда на использование концепции CAP в диагностике нарушений сна сохраняется. Несмотря на то что активации во время сна являются преимущественно маркером его разрушения, рассмотрение их циклических паттернов в более широком смысле представляется продуктивным, поскольку связывает ЭЭГ-эпифеномены с активностью вегетативной нервной системы, определяющей деятельность внутренних органов. Исходя из этого, циклические активации обсуждаются как прообраз некого активационного каркаса сна как составляющей части его архитектуры. Высказываются предположения, что такой каркас способен не только регулировать развитие сна, но и принимать участие в формировании индивидуального профиля сна и его изменений по мере старения индивида. В этом случае можно полагать, что физиологическая природа ритмических активаций высокоамплитудных разрядов во сне направлена на обеспечение адекватного взаимодействия с окружающим миром. Кроме того, модификации циклических активаций сна могут быть обусловлены патологическими процессами. Важно понять, когда они начинают действовать как триггер, включающий нарушения сна, чтобы своевременно их выявить и предотвратить.
Публикация подготовлена при поддержке компании «Кревель Мойзельбах ГМБХ» (Германия) в рамках выполнения ГЗ ЮНЦ РАН проект №122020100332-8.
The publication was prepared with the support of the company «Crevel Meuselbach GMBH» (Germany) within the framework of the State Budgetary Scientific Center of the Russian Academy of Sciences project No. 122020100332-8.