Современные достижения нейронаук свидетельствуют о значении межзональных связей в развитии мозга и его функционировании на различных этапах онтогенеза. В фундаментальной неврологии под коннективностью (англ. connectivity — связанность) понимается взаимосвязь между отделами нервной системы. Выделяют структурную, функциональную и эффективную коннективность [1, 2].
Функциональная коннективность (ФК) отражает схожесть характеристик паттерна нейронной активности анатомически удаленных друг от друга структур головного мозга. ФК может изучаться с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), магнитоэнцефалографии (МЭГ) и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), с последующим статистическим анализом корреляции, ковариации, когерентности [3, 4].
Под когерентностью понимают согласованное протекание во времени нескольких колебательных или волновых процессов, проявляющееся при их сложении. Когерентный анализ электрических сигналов мозга является количественным индикатором фазовой синхронизации, отражает единовременность вовлечения различных корковых зон в процессе их функциональной активности, обеспечивающей интегративную деятельность мозга, характеризует степень интеграции между отдельными зонами мозга в выбранном диапазоне частот. Традиционный метод презентации результатов когерентного анализа — средняя мощность когерентности (СМК), измеряющаяся в мкВ²/Гц и варьирующая от 0 до 1,0. В норме этот показатель приближается к 0,5. Увеличение его свидетельствует о высокой функциональной интеграции (гиперинтеграции), отсутствии специализации в реализации функций. Снижение показателя когерентности демонстрирует функциональную разобщенность зон головного мозга [5].
Исследования демонстрируют разнообразные изменения ФК в процессе развития мозга. Так, изучение показателей когерентности ЭЭГ у младенцев свидетельствует об увеличении с возрастом ФК в зрительных, соматосенсорных, дорсомедиальных и вентромедиальных зонах мозга [6].
Возраст гестации влияет на состояние ФК. У детей с экстремально низкой массой тела значительно снижена межполушарная когерентность (в лобных и теменных областях) и внутриполушарная когерентность (между лобными и теменно-затылочными областями) в диапазоне 1—12 Гц, но повышена межполушарная когерентность между затылочными областями [7]. ФК трансформируются у недоношенных детей не только в процессе роста, но и под влиянием голоса матери, даже находясь в отделении интенсивной терапии. На основании полученных результатов авторы обосновывают целесообразность использования методик раннего вмешательства для целенаправленного воздействия на скорость созревания мозга, в том числе в неонатальном периоде [8].
Доказана роль медленноволнового сна (Non Rapid Eye Movement — NREM) в модуляции ФК у грудных детей [9].
Были продемонстрированы значимые взаимосвязи между параметрами когерентности, медицинскими факторами риска, а также нейроповеденческими показателями у младенцев. У доношенных детей с минимальными факторами риска и лучшими нейроповеденческими показателями достоверно высокими оказались значения когерентности в центрально-височных зонах в диапазоне 6—24 Гц и лобно-затылочных — в диапазоне 10 Гц слева [10].
Есть доказательства эффективности метода в прогнозировании когнитивных исходов в возрасте 10—12 лет в процессе проспективного наблюдения у экстремально недоношенных детей (со сроком гестации <28 нед) [11].
Ценность ранней постнатальной ЭЭГ с когерентным анализом для долгосрочного прогнозирования когнитивных нарушений, в том числе у недоношенных детей, доказана в ряде исследований [12—14].
Продемонстрированы направленность и динамика параметров когерентности при нарушениях развития у детей при расстройствах аутистического спектра и синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [15, 16].
Выделение стабильных специфических паттернов может представлять собой основанный на когерентности ЭЭГ фенотип детского аутизма и СДВГ [17, 18].
Таким образом, когерентный анализ ЭЭГ значительно расширяет диагностический и прогностический потенциал возможных девиантных вариантов развития детей [19—22].
Цель исследования — изучение особенностей функциональной межзональной интеграции и ее динамики у младенцев от 0 до 9 мес в процессе проспективного наблюдения с учетом сроков гестации, клинической картины и морфологических изменений на нейросонографии (НСГ).
Материал и методы
Проведено комплексное унифицированное обследование 89 детей в возрасте от 0 до 9 мес в процессе динамического наблюдения.
Критерии включения: новорожденные дети с различными сроками гестации, находившиеся под наблюдением в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей на базе ГБУЗ ПК ДКБ №13 Перми, взятые в исследование методом случайной выборки.
Критерии исключения: отсутствие согласия родителей на обследование.
Клиническое исследование одобрено для выполнения локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО ПГМУ им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России (протокол №10 от 28.11.2018).
В соответствии со сроком гестации все младенцы были распределены на две группы наблюдения. Группа I объединила 64 доношенных детей со средним постменструальным возрастом (ПМВ) 39,6±0,2 нед, группу II составили 25 недоношенных детей, ПМВ которых 33,6±0,9 нед (табл. 1). Дети группы II имели достоверно более низкую оценку по шкале Апгар на 1 (p<0,001) и 5 (p<0,001) мин.
Таблица 1. Распределение детей в группах
| Характеристика | Группа I (n=64) | Группа II (n=25) |
| Пол, м/ж, абс. | 40/24 | 14/11 |
| Возраст, нед | 45,2±1,2 | 39,1±1,0 |
| Срок гестации, нед | 39,6±0,2 | 33,6±0,9 |
| Масса при рождении, г | 3516,1±75,7 | 2272,7±127,2 |
| Рост при рождении, см | 52,1±0,3 | 45,1±0,7 |
| Оценка по шкале Апгар на 1-й мин | 7,7±0,4 | 6,9±0,5 |
| Оценка по шкале Апгар на 5-й мин | 8,8±0,1 | 8,0±0,4 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения (M±SD).
Наблюдение осуществлялось в возрасте 3, 6, 9 мес и включало неврологическое и нейрофизиологическое обследования. Помимо клинического осмотра, использовался Денверский скрининговый тест (DDST) для выявления особенностей развития детей [23].
В качестве метода нейровизуализации применялась чрезродничковая ультрасонография векторным датчиком по общепринятой методике [24].
Запись ЭЭГ проводилась в состоянии спокойного бодрствования и во время сна в течение 30 мин на 16-канальном электроэнцефалографе Нейрон-Спектр 4/ВП в монополярном отведении с расположением электродов по международной системе «10—20». Референтными служили ушные электроды. Клиническая оценка ЭЭГ включала анализ фоновой ритмики, зональных различий, выявление патологических типов активности.
Параметры СМК (мкВ²/Гц) оценивались по внутриполушарным (FP1—C3, FP2—C4, C3—O1, C4—O2, FP1—T3, T3—O1, FP2—T4, T4—O2) и межполушарным (F7—F8, T3—T4, T5—T6, FP1—FP2, F3—F4, C3—C4, P3—P4, O1—O2) парам отведений в диапазоне 2—20 Гц. СМК, отражающая степень функциональной интеграции зон мозга, изучалась в состоянии бодрствования в 20—40 эпохах, продолжительность каждой составляла 5 с.
Статистическая обработка данных проводилась на ПК с использованием встроенного пакета Excel 2016 MSO («Microsoft», 2016), авторского (В.С. Шелудько, 2001—2016) пакета прикладных электронных таблиц (ППЭТ) Stat2015 [25].
Для выбора методов статистического анализа изучался характер распределения признаков (критерий Шапиро—Уилка, показатели асимметрии и эксцесса). Для описательной статистики использовали среднее арифметическое значение и стандартное отклонение (M±SD); медиану (Me) и квартили (Q1, Q3). Для оценки различий между сравниваемыми средними значениями двух независимых групп применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни, трех групп и более — критерий Краскела—Уоллиса. При p<0,05 различия считались достоверными. Корреляционный анализ зависимостей осуществлялся с помощью рангового коэффициента корреляции (r) Спирмена с учетом уровня значимости (p).
Результаты
Клиническая картина в неонатальном периоде в I группе доношенных детей верифицирована как церебральная ишемия (ЦИ) 1-й степени у 15 детей, ЦИ 2-й степени у четырех детей. В группе недоношенных детей доминировала ЦИ 2-й степени (10 пациентов), ЦИ 1-й степени имела место у шести детей. Динамическое наблюдение продемонстрировало преобладание в возрасте 3 мес расстройства вегетативной нервной системы у недоношенных детей, выявляемое в первое полугодие жизни у 25% детей с лабильностью сосудистого тонуса, нарушением терморегуляции, дискинезией желудочно-кишечного тракта с последующей компенсацией к 5—6 мес. У 25% недоношенных детей имело место изменение мышечного тонуса разной направленности, сохранявшееся в процессе наблюдения до 9 мес. Изменения мышечного тонуса в группе доношенных детей выявлены у пяти детей. К 9 мес активных жалоб родители обследованных детей не предъявляли. Результаты DDST в группах наблюдения свидетельствовали об оптимальном приобретении моторных, предречевых и коммуникативных навыках на всех этапах обследования.
Результаты нейровизуализации представлены в табл. 2. У младенцев группы II достоверно чаще выявлялись внутрижелудочковые кровоизлияния (p<0,001), повышение эхогенности в перивентрикулярных зонах (ПВЗ) (p<0,001), формирование субэпендимальных кист (p<0,001). Другие морфологические особенности в виде вентрикуломегалии, лентикулостриарной ангиопатии с одинаковой частотой встречались в обеих группах.
Таблица 2. Параметры НСГ в зависимости от сроков гестации
| Изменения на НСГ | Группа I (n=64) | Группа II (n=25) | p |
| Выраженное повышение эхогенности в ПВЗ | 0 | 0,3±0,2 | 0,002 |
| Субэпендимальные кисты | 0,0 (0,0–0,0) | 1,0 (0,0–1,0) | 0,001 |
| Внутрижелудочковые кровоизлияния | 0 | 0,8±0,2 | 0,026 |
Анализ количественных показателей ЭЭГ свидетельствует о том, что уже в 3 мес зарегистрированы достоверные изменения межзональных взаимодействий у доношенных и недоношенных младенцев (табл. 3).
Таблица 3. Показатели СМК (мкВ²/Гц) по внутриполушарным и межполушарным парам электродов ЭЭГ у доношенных и недоношенных детей 3—9 мес
| Возраст, мес | Коммуникация электродов | Группа I (n=64)/мкВ²/Гц | Группа II (n=25)/мкВ²/Гц | p |
| 3 | C4–O2 | 0,2 (0,2–0,3) | 0,3 (0,3–0,3) | 0,015 |
| T4–O2 | 0,2 (0,2–0,3) | 0,3 (0,3–0,4) | 0,006 | |
| T3–T4 | 0,2 (0,2–0,3) | 0,3 (0,3–0,5) | 0,028 | |
| 6 | FP1–FP2 | 0,4±0,1 | 0,5±0,1 | 0,039 |
| F3–F4 | 0,1 (0,1–0,2) | 0,4 (0,2–0,4) | 0,032 | |
| 9 | C3–O1 | 0,3±0,1 | 0,5±0,2 | 0,004 |
| C4–O2 | 0,2 (0,2–0,3) | 0,3 (0,3–0,7) | 0,007 | |
| FP1–T3 | 0,1 (0,1–0,2) | 0,3 (0,3–0,7) | 0,023 | |
| T3–O1 | 0,2 (0,2–0,3) | 0,5 (0,4–0,6) | 0,003 | |
| T4–O2 | 0,2 (0,1–0,2) | 0,4 (0,1–0,7) | 0,038 | |
| P3–P4 | 0,4±0,1 | 0,6±0,2 | 0,038 | |
| O1–O2 | 0,5±0,1 | 0,7±0,1 | 0,030 |
Показатели СМК у недоношенных детей оказались выше по сравнению с доношенными младенцами в правых затылочно-височных (O2—T4), правых затылочно-центральных (O2—C4) отведениях и межвисочных (T3—T4) парах (рис. 1).
Рис. 1. Показатели СМК (мкВ²/Гц) по внутриполушарным и межполушарным парам у доношенных и недоношенных детей в возрасте 3 мес.
Здесь и на рис. 2: пунктиром выделены пары электродов с высокими значениями СМК.
В 6 мес выявлены различия в группах наблюдения в лобных отведениях между парами F3—F4 и FP1—FP2, отражающие межполушарную коммуникацию. При этом достоверно выше оказались значения в группе недоношенных детей.
В возрасте 9 мес различия в ЭЭГ-фенотипах в обеих группах наблюдения оказались максимально выраженными (рис. 2). При этом сохранялись изначально выявленные высокие значения в парах O2—C4 и O2—T4 у недоношенных детей, отражающие особенности межзональных затылочно-центральных и затылочно-височных взаимоотношений в правом полушарии.
Рис. 2. Показатели СМК (мкВ²/Гц) по внутриполушарным и межполушарным парам у доношенных и недоношенных детей в возрасте 9 мес.
Зарегистрированы различия в левом полушарии в виде высоких значений СМК в «зеркальных» парах слева — O1—C3 и O1—T3. Помимо этого, увеличение параметров в этой же группе зафиксированы в паре FP1—T3 справа (переднелобно-височная интеграция). Значимыми явились высокие показатели межполушарной координации у детей группы II в парах O1—O2 и P3—P4.
Таким образом, в группе II выявлены наиболее значимые изменения ФК к 9 мес. При этом функциональная гиперинтеграция зафиксирована в затылочно-височных и затылочно-центральных отведениях билатерально, а также в переднелобно-височных отведениях слева. Кроме того, корреляционный анализ продемонстрировал прямо пропорциональное влияние сроков гестации на межполушарное функциональное взаимодействие в переднелобных отделах (пара FP1—FP2; r=0,890, p=0,0001).
Проанализирована взаимосвязь между параметрами СМК и данными НСГ. Выявлены однонаправленные изменения в обеих группах наблюдения. Повышение значений СМК в затылочно-височных отведениях справа в 3 и 9 мес было сопряжено с наличием субэпендимальных кист как у недоношенных (r=0,835, p=0,0001), так и у доношенных (r=0,425, p=0,0001) младенцев. У недоношенных младенцев с внутрижелодочковым кровоизлиянием имело место увеличение когерентности в переднелобных отделах при обследовании в 3 мес (r=0,511 p=0,0254). Также в группе II наличие повышения эхогенности в ПВЗ в 1-й месяц повлияло на увеличение значения СМК в левых затылочно-центральных (пара O1—C3, r=0,890, p=0,000) и височно-переднелобных (T3—Fp1, r=0,555, p=0,0091) отведениях к 9 мес. У детей группы I с повышением эхогенности в ПВЗ в неонатальном периоде статистический анализ в этих же парах электродов выявил слабые корреляционные связи.
Обсуждение
Таким образом, динамическое наблюдение за младенцами первого года жизни выявило некоторые закономерности формирования межзональных связей в процессе роста в зависимости от клинической картины в неонатальном периоде, сроков гестации и изменений на НСГ, несмотря на оптимальные темпы развития и отсутствие очаговой симптоматики к 9 мес.
1. Наиболее значимой оказалась функциональная гиперинтеграция в правых затылочно-височных (O2—T4) и правых затылочно-центральных (O2—C4) отведениях, которая выявлялась на протяжении всего периода наблюдения у недоношенных детей и была сопряжена с наличием церебральной ишемии 1-й и 2-й степени в неонатальном периоде и изменениями на НСГ в виде субэпендимальных кист. В онтогенетическом плане затылочно-височные и затылочно-центральные связи обеспечивают стратегию дальнейшего становления высших корковых функций, являются базовыми для обработки сенсорных сигналов (соматосенсорные, зрительные, слуховые), обусловливают как генетически детерминированные векторы развития, так и стимулзависимый нейрогенез [26]. Кроме того, затылочно-височная ФК ассоциирована с анализом и обработкой визуальных стимулов, соотнесением образа предмета (форма, величина, цвет) и неречевого звука, а в дальнейшем со всей семантической сферой. Также височно-теменно-затылочные отделы связаны с функцией лицевого гнозиса и интерпретацией лицевой экспрессии, что важно для развития эмоциональных и коммуникативных функций. Затылочно-центральная ФК обеспечивает становление дорсальной системы переработки зрительной информации, восприятие пространственного положения объектов зрительного поля, связана со зрительным контролем за действием (зрительно-моторная координация) [27, 28].
2. К 9 мес достоверные отличия значений СМК формируются в затылочно-центральных и затылочно-височных парах электродов слева, с аналогичной направленностью к гиперинтеграции у недоношенных детей с наличием повышенной эхогенности на НСГ в первые недели после рождения. Появление различий ФК билатерально, вероятно, отражает становление функциональной асимметрии полушарий и связанные с ней изменения деятельности ребенка, переход к элементарным символам и категориям. В этот период начинает развиваться импрессивная речь, происходит накопление пассивного словаря, появляются дейктические жесты («дай», указательный, жест привлекающий внимание), ритуализованные игры («ладушки», «сорока-белобока»), развивается манипулятивная деятельность с предметами, формируется понимание некоторых причинных связей между явлениями.
3. Стратегически важными для когнитивного развития являются лобные зоны. К 9 мес параметры СМК свидетельствуют об избыточной межполушарной FC в переднелобных (FP1—FP2) и височно-переднелобных отделах слева (T3—FP1). Повышение значений максимально выражено у недоношенных детей с наличием изменений на НСГ в виде повышения эхогенности в ПВЗ в первые недели жизни и наличия субэпендимальных кист. Переднелобные зоны (префронтальная кора) являются мозговым субстратом развития управляющих функций, взаимосвязаны с регионами мозга, обеспечивающими внимание и когнитивную деятельность. Префронтальная кора имеет обоюдные связи со стволовой активирующей системой, что, в соответствии с концепцией трех функциональных блоков А.Р. Лурии, является отражением взаимодействия между первым (энергетическим) и третьим (блоком программирования, регуляции и контроля психической деятельности) блоками головного мозга [29—31].
Заключение
Таким образом, выявленные особенности становления ФК на 1-м году жизни у недоношенных детей могут как отражать физиологические процессы созревания в постнатальном периоде с транзиторными отклонениями, так и выступать в роли возможных ранних маркеров будущих вариантов отклоняющегося развития. Проспективное наблюдение за детьми с мониторингом количественных показателей ЭЭГ, тестированием темпов развития является целью дальнейших исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.