Коронавирусная инфекция (COVID-19) впервые была зарегистрирована в Китайской народной республике в 2019 г. и вскоре распространилась на большинство стран мира, став причиной пандемии. Массовая вакцинация позволила снизить заболеваемость COVID-19, однако регулярно появляющиеся новые штаммы вызывают периодические вспышки болезни. По прогнозам, COVID-19 в ближайшее время может стать одной из банальных респираторных инфекций [1]. В отличие от других респираторных инфекций COVID-19 значительно повышает риск развития сосудистых осложнений, в частности острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), в основном представленных ишемическими инсультами (ИИ). Частота последних может достигать 1% от общего числа инфицированных COVID-19 [2].
В основе развития ИИ при COVID-19 лежат явления коагулопатии. Они связаны с системной воспалительной реакцией и цитокиновым штормом, которые характерны при данной инфекции. С другой стороны, возбудитель COVID-19 проникает внутрь клетки организма-хозяина через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)-2, которые экспрессируются на поверхности эпителия легких, почек, сердца и сосудистого эндотелия, вызывая явления эндотелиита, тем самым повышая риск развития тромбоза. Повреждение рецепторов АПФ-2 вирусом приводит к снижению активности ренин-ангиотензиновой системы, повышению активности симпатической нервной системы и вазоконстрикции, что также увеличивает риск развития ишемических осложнений [3].
К числу дополнительных факторов риска развития ИИ можно отнести кардиальную патологию. Целый ряд таких механизмов, как стрессовая кардиомиопатия вследствие гиперактивности симпатической нервной системы, вирусный миокардит, миокардиальная дисфункция, связанная с цитокиновым штормом, а также декомпенсация ишемической болезни сердца на фоне гипоксемии, могут привести к нарушению ритма сердца и последующей кардиоэмболии [4]. При значительном поражении легких и гипоксемии у пациентов со стенозами церебральных и прецеребральных артерий может развиваться несоответствие между потребностью в кислороде и его количеством, получаемым с кровью, что может стать причиной ОНМК [4].
Для разработки эффективных методов профилактики ОНМК при COVID-19 важно выделение группы пациентов повышенного риска. В связи с этим целесообразно исследование клинико-лабораторных характеристик пациентов с ИИ, ассоциированным с COVID-19.
Цель исследования — проанализировать клинико-лабораторные характеристики пациентов с ИИ, ассоциированным с COVID-19.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ данных всех пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом инфекции COVID-19, в том числе осложненной ИИ, которые поступили в многопрофильный инфекционный стационар в 2020 г. Согласно временной маршрутизации данная медицинская организация принимала пациентов с инфекцией COVID-19, осложненной ОНМК, со всего города Уфы и из районов Центрального медицинского округа Республики Башкортостан.
Диагноз инсульта устанавливали в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения [5] и подтверждали компьютерной томографией головного мозга. В течение первых минут поступления в стационар пациентам проводился забор крови для клинического, биохимического и коагуляционного исследований [6]. Дополнительно регистрировались демографические показатели (пол, возраст), индекс массы тела, степень инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) [7].
Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 26. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха. В анализе применялись методы непараметрической статистики. Численные показатели сравнивали с помощью теста Манна–Уитни, категориальные — с помощью критерия χ2 Пирсона. Статистически значимой считали разницу при p<0,05.
Для выявления независимых предикторов развития ИИ был проведен мультивариантный логистический регрессионный анализ с пошаговым включением переменных. Зависимой переменной было развитие ИИ. Независимые переменные выбирали из числа тех, значения которых статистически значимо различались у пациентов с COVID-19 с ИИ и без ИИ по результатам сравнительного анализа. При необходимости проводилась нормализация данных. Если между двумя параметрами имелась выраженная корреляционная связь (коллинеарность), в модель включали только один параметр (на усмотрение исследователя).
Результаты
За период наблюдения в многопрофильный инфекционный стационар поступили 1226 пациентов (625 женщин и 601 мужчина) с COVID-19 с ИИ и 10 203 пациента с COVID-19 без острых цереброваскулярных осложнений. Медиана возраста пациентов с COVID-19 с ИИ составила 69 (61—76,25) лет. В данной группе в основном наблюдались тяжелые ИИ, соответствующие 4—5 баллам по mRs.
Сравнительный анализ продемонстрировал, что пациенты с COVID-19 с ИИ были старше, чем те, у кого COVID-19 протекал без цереброваскулярных осложнений. Достоверных различий по полу не отмечалось. Пациенты с COVID-19 с ИИ дольше находились в стационаре (табл. 1).
Табл.1. Результаты сравнительного анализа клинико-демографических и лабораторных показателей у пациентов с COVID-19 с ИИ и без ИИ
| Показатель | Пациенты с COVID-19 без ОНМК, n=10 203 | Пациенты с COVID-19 с ИИ, n=1226 |
| Клинико-демографические показатели | ||
| возраст | 67 (56—75) | 69 (61—76,25) |
| пол, ж/м | 5016/5186 | 625/601 |
| индекс массы тела | 27,46 (24,21—31,25) | 27,76 (24,49—31,95) |
| функциональные возможности по mRS, баллы | — | 5 (4—5) |
| длительность пребывания в стационаре, сут | 7 (5—11) | 8 (5—10)* |
| длительность пребывания на ИВЛ, сут | 3 (2—6) | 3 (1—6) |
| Компьютерно-томографические показатели | ||
| степень поражения легких, % | 36 (24—48) | 32 (24—52) |
| Клинический анализ крови | ||
| эритроциты, млн/мкл | 4,55 (4,1—5,11) | 4,66 (4,24—5,11)** |
| гемоглобин, г/л | 132 (117—145) | 134 (120—147)** |
| лейкоциты, тыс/мкл | 6,71 (4,52—10,08) | 9,66 (7,2—13,46)** |
| нейтрофилы, тыс/мкл | 4,43 (2,72—7,19) | 6,78 (4,19—10,75)** |
| моноциты, тыс/мкл | 0,44 (0,25—0,69) | 0,71 (0,49—0,99)** |
| лимфоциты, тыс/мкл | 1,1 (0,75—1,6) | 1,14 (0,86—1,77)** |
| тромбоциты, тыс/мкл | 208 (172—265) | 221 (180—286)** |
| СОЭ, мм/ч | 29 (17—47) | 28 (15—48) |
| Биохимический анализ крови | ||
| общий белок, г/л | 67 (62—71,7) | 64,25 (58,7—70,85)** |
| глюкоза, ммоль/л | 6,2 (5—8,2) | 7,75 (5,8—12,1)** |
| креатинин, мкмоль/л | 97,5 (83,5—117) | 110,9 (87—153)** |
| мочевина, ммоль/л | 7 (5,1—10,03) | 9,8 (6,3—17,2)** |
| общий билирубин, мкмоль/л | 9,6 (7—14) | 13,3 (9,2—20,2)** |
| Коагулограмма | ||
| АЧТВ, с | 34 (30,4—38,4) | 32,15 (28,9—36,37)** |
Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; * — p<0,05; ** — p<0,005.
По данным лабораторных исследований, у пациентов с COVID-19 с ИИ были значительно выше все показатели, отражающие клеточный состав крови: лейкоциты и их субпопуляции, тромбоциты, эритроциты, а также уровень гемоглобина. Показатель скорости оседания эритроцитов не различался в двух группах. Все основные биохимические параметры достоверно различались в названных группах: у пациентов с COVID-19 с ИИ были выше уровни креатинина, мочевины, общего билирубина и глюкозы, а уровень общего белка был ниже, чем у пациентов с COVID-19 без ОНМК. Показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) у пациентов с COVID-19 с ИИ был достоверно ниже, чем у пациентов без ОНМК (см. табл. 1).
В логистический регрессионный анализ были включены лабораторные параметры, отражающие различные патогенетические процессы, которые продемонстрировали свою значимость в развитии ОНМК по результатам сравнительного анализа. Число лейкоцитов рассматривалось как проявление активности воспалительного процесса; уровни глюкозы, креатинина, билирубина отражали состояние углеводного обмена, почек и печени соответственно. Число тромбоцитов, эритроцитов отражало степень гемоконцентрации. Вместе с показателем АЧТВ названные параметры рассматривались как факторы, предрасполагающие к тромбозу. Низкий уровень белка был включен как неспецифический показатель соматического неблагополучия. В регрессионную модель также был включен возраст. Все указанные параметры, согласно результатам логистического регрессионного анализа, оказались независимыми предикторами развития ИИ при COVID-19 (табл. 2). Данная регрессионная модель объясняла 77% вариабельности лабораторных предикторов развития ИИ у пациентов с инфекцией COVID-19.
Табл.2. Результаты логистического регрессионного анализа
| Переменные | Коэффициент бета | Стандартная ошибка | p |
| Возраст | 0,026 | 0,002 | 0,0001 |
| Количество эритроцитов | 0,266 | 0,048 | 0,0001 |
| Уровень билирубина | 0,005 | 0,001 | 0,0001 |
| Количество лейкоциты в крови | 0,023 | 0,004 | 0,0001 |
| Уровень глюкозы в крови | 0,042 | 0,007 | 0,0001 |
| Уровень креатинина в крови | –0,002 | 0,001 | 0,001 |
| Уровень общего белка в крови | 0,042 | 0,005 | 0,0001 |
| АЧТВ | –0,04 | 0,005 | 0,0001 |
| Константа | –6,911 | 0,434 | 0,0001 |
Примечание. R2 (показатель Нагелькерке, определяющий часть дисперсии, объяснимую с помощью логистической регрессии) = 0,77 (77%).
Обсуждение
Ретроспективный анализ данных пациентов с инфекцией COVID-19, осложненной ИИ и без ИИ, выявил значительную разницу по большинству лабораторных показателей. Универсальным предиктором развития ИИ при инфекции COVID-19 является пожилой возраст, что связано со значительной коморбидностью и большим числом факторов сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов.
Из числа лабораторных показателей наибольшие различия у пациентов с COVID-19 с ИИ и без ИИ наблюдаются в количестве лейкоцитов в периферической крови, а также их субпопуляций. Это, вероятно, связано со значительной ролью воспалительного процесса в развитии острого тромбоза и ИИ у пациентов с инфекцией COVID-19. Скорость оседания эритроцитов при этом не отличается в двух группах, по-видимому, в связи с тем, что данный параметр отражает не только выраженность воспалительной реакции, но и изменения в красной крови. Показатели, непосредственно связанные с процессом тромбообразования, — число тромбоцитов и эритроцитов, АЧТВ — также являются независимыми предикторами COVID-19-ассоциированных ИИ. Полиорганная дисфункция, которая развивалась в рамках системной воспалительной реакции и проявлялась повышением уровня общего билирубина, креатинина, мочевины, глюкозы, играет существенную роль в развитии ИИ у исследуемой категории пациентов.
Независимым предиктором развития ИИ при инфекции COVID-19 является и относительное снижение уровня белка в крови, вероятно, в первую очередь за счет гипоальбуминемии, которая может быть следствием предшествующей недостаточности питания, повышенного выведения белка с мочой за счет хронической болезни почек или, что, вероятно, наиболее актуально при инфекции COVID-19, преобладания катаболических процессов над анаболическими как проявление системного воспалительного процесса.
Заключение
Таким образом, даже стандартные лабораторные показатели могут служить предикторами развития ИИ у пациентов с COVID-19. В группе повышенного риска находятся пожилые люди (вероятно, за счет множественной коморбидности) и пациенты с выраженной системной воспалительной реакцией, которая проявляется лейкоцитозом, а также явлениями гиперкоагуляции, полиорганной дисфункции различной степени выраженности и гипопротеинемией. Профилактика ИИ при инфекции COVID-19 наряду с традиционными мерами должна включать коррекцию явлений системного воспаления и его соматических осложнений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.