В 1975 г. группа американских биохимиков во главе с M. Weingarten впервые описала ассоциированный с микротрубочками белок тау [1]. Быстро нараставший вал последующих исследований позволил выяснить детали его строения, локализации и физиологической роли, а также его участия в развитии нейродегенеративных и иных патологических процессов в головном мозге [2—4]. В 1988 г. тау-белок был идентифицирован как основной компонент особых внутриклеточных включений — нейрофибриллярных клубочков, которые считаются ключевыми патоморфологическими маркерами болезни Альцгеймера (БА) и большого спектра мультисистемных дегенераций ЦНС, включающих прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), лобно-височные дегенерации (ЛВД), кортикобазальные дегенерации (КБД) и некоторые другие состояния, в совокупности обозначающиеся как таупатии [3, 5]. Особенностью патогенеза этих заболеваний является изменение конформации, накопление и агрегация тау-белка в нейронах и клетках глии с последующей инициацией окислительного стресса, нейровоспалительных изменений, и, как следствие, гибели определенных групп нервных клеток [4]. Таупатии, наряду с синуклеинопатиями, TDP-43-патиями и др. включаются в большую группу протеинопатий — нейродегенераций, связанных с патологическим накоплением и «метастазированием» по межнейронным связям тех или иных белковых молекул.

Тау-белок в норме и при патологии

Тау-белок представлен преимущественно в самих нейронах, реже в других клетках ЦНС, включая астроциты и олигодендроциты. Скрепляя микротрубочки, тау формирует цитоскелет клетки, обеспечивая ее рост и стабильность, а также связь между различными органеллами [2].

В головном мозге здорового человека насчитывается от 10 до 100 млрд нервных клеток, каждая из которых образует от 100 до 1000 синапсов. Благодаря этим связям осуществляется взаимодействие различных клеток между собой, формирующее единую функциональную сеть (названную «коннектом» — по предложению O.Sporns и P. Hagmann) [6]). В головном мозге одномоментно функционирует более 100 трлн синапсов, которые постоянно динамично изменяются как в процессе дифференцировки нервных клеток, так и при осуществлении различных функций, причем эти изменения происходят слаженно и согласованно между собой. При стабильной структуре самого нейрона в изменяющихся условиях может происходить трансформация функциональных связей и изменение активности нервных клеток, что часто обозначается как «функциональный коннект», обеспечивая пластичность и возможности адаптации нервной системы [7]. По сути эта перестройка и обеспечивает человеку двигательные, когнитивные и эмоциональные процессы, возможности обучения, изменения паттернов и адаптацию. В условиях повреждения или выпадения какой-то зоны из нормального функционирования, благодаря перестройке коннектомов и формированию новых связей, человек имеет возможность восстановления функции в обход прежней ответственной зоны. Таким образом, поддержание нейрональных связей, структуры и функции аксонов, формирование ими синапсов является важнейшим аспектом нормального функционирования нервной системы [8]. При этом постоянная сборка и распад микротрубочек требует постоянной продукции тау-протеина для обеспечения непрерывности этого строительного процесса. При изменениях конформации тау-белка происходит дестабилизация микротрубочек, разрываются связи органелл, нарушается синаптическая передача [4].

Патология тау-белка может развиваться из-за нескольких причин: нарушения продукции белка вследствие генетически детерминированной дефектности ферментов, посттрансляционных изменений конформации белка и т.д. Любое из этих изменений в итоге может привести к аномальной агрегации тау-протеина с формированием нейрофибриллярных клубочков, которые откладываются в различных частях ЦНС, вызывая их повреждение и нарушение работы [2]. Неодинаковая локализация и последовательность вовлечения в патологический процесс структур (нейронных кругов, коннектомов) мозга (соответственно, разная тропность к различным компартаментам головного мозга) объясняет клиническую гетерогенность таупатий.

Несмотря на активное развитие современных методов нейровизуализации и синтеза радиоактивных меток, которые позволяют отслеживать отложение тау in vivo, а также возможности прижизненного выявления конформационно измененного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, клиническая значимость этих исследований до сих пор остается дискутабельной [9]. Во многом это связано с вариабельностью тех изменений, которые могут приводить к переходу физиологического тау-протеина в патологическую его форму, а также гетерогенностью самого патологического тау-белка. При БА наиболее активной гипотезой формирования аномального тау-белка являются посттрансляционные изменения белка, которые могут запускать окислительный стресс, инсулино-резистентность и другие процессы. В случае хронической травматической энцефалопатии («энцефалопатии боксеров») ключевую роль играет накопление нерастворимых олигомеров и различных компонентов тау в результате диффузного аксонального повреждения с последующим образованием нерастворимых агрегатов. При наследственных формах лобно-височных дегенераций причиной формирования аномального тау-белка служат мутации, которые нарушают его структуру еще на этапе синтеза, способствуя избыточному фосфорилированию и образованию «включений» [2,10].

По структуре молекулы — количеству повторов углеродных (С-) окончаний — выделяют 3R- и 4R-тау. Соответственно нейродегенеративные заболевания делят на преимущественно 3R-таупатии, к которым относят болезнь Пика, и 4R-таупатии, которые включают целый спектр заболеваний: ПНП, КБД, деменцию/болезнь с аргирофильной зернистостью (АЗБ) и глобулярные глиальные таупатии, а также некоторые варианты ЛВД с паркинсонизмом и болезнью двигательного нейрона (БДН). К смешанным 4R/3R-формам относят БА (комбинация отложений тау и β-амилоида) и первичную возраст-ассоциированную таупатию [3] (рисунок). При разных нозологических формах тау-протеин может откладываться в различных структурах ЦНС: в нейронах, астроцитах, олигодендроцитах, а также в клетках микроглии.

Классификация таупатий.

БПР — биполярное расстройство.

Внутри нейрона патологический тау-белок начинает активно взаимодействовать с нитями актина, способствуя их уплотнению и образованию плотных пучков. Излишняя стабилизация актиновых нитей приводит к сверхжесткости клеточного цитоскелета, что первым делом нарушает функции митохондрий, инициируя запуск окислительного стресса. Уплотнение и увеличение нитей актина приводит к скручиванию ядерной оболочки, способствуя разрушению подлежащего нуклеоскелета. Разрушение ламинарной пластинки, к которой крепятся нити скрученной гетерохромной ДНК, приводят к расслаблению нитей хроматина, что в свою очередь запускает транскрибирование молчащих в норме генов и активирует митотический клеточный цикл. Как следствие, развивается апоптоз [2].

Участие астроцитов и клеток микроглии в защитных механизмах, регуляции врожденного иммунитета, а олигодендроцитов — в процессах миелинизации, позволяет объяснить высокую распространенность глиоза, который обнаруживается при всех нейродегенеративных заболеваниях, ассоциированных с таупатией [11]. Кроме того, в астроцитах содержится переносчик глутамата-1, который обеспечивает 98% выведения избытка глутамата. За счет нарушения работы этого механизмах в клетке может накапливаться избыток вне-синаптического глутамата, что нарушает синаптическую передачу. Избыток глутамата лежит в основе эксайтотоксичности, что может быть одним из звеньев нейрональной гибели. Снижение экспрессии переносчика глутамата было показано на моделях лобно-височной дегенерации, ассоциированной с патологией на 17-й хромосоме, БАС, болезни Пика [11].

Возраст-ассоциированная первичная таупатия

У значительного количества пациентов с нейродегенеративными изменениями, типичными для БА, может выявляться патологический тау-белок при отсутствии отложения амилоидного белка, что приводит к выделению возраст-ассоциированной первичной таупатии (ВАПТ) в отдельную форму [2]. ВАПТ, по данным патоморфологических исследований, выявляется в 30—40% случаев тау-патий. Более того, изменения по типу ВАПТ выявлялись при болезни Гентингтона, БДН, болезни острова Гуам [2, 12]. Также надо отметить, что нейрофибриллярные клубочки, связанные с отложением тау, часто выявляются у пациентов пожилого и старческого возраста, не имеющих каких-либо клинических проявлений, что должно расцениваться как асимптомная ВАПТ, а при когнитивном снижении — как тау-ассоциированная деменция. Выделение ВАПТ в самостоятельную форму таупатии остается неоднозначным. В любом случае диагноз ВАПТ требует подтверждения биомаркерами, результатами ПЭТ со специальными лигандами или патоморфологическими данными. Более того, многие специалисты считают ВАПТ частью континуума БА. По последним данным, изолированные тау-содержащие нейрофибриллярные клубочки могут выявляться у значительного количества лиц старше 40 лет, при этом дальнейшая их альцгеймеризация с вторичным отложением амилоидного белка происходит только у 80% пациентов, достигших 90—100 лет, что не позволяет использовать ВАПТ даже как предиктор последующего развития деменции [12,13]. Таким образом, несмотря на то, что изолированная тау-патология представляет большой интерес, ее клиническая значимость пока не определена.

4R-таупатии

В настоящее время это наиболее изученная группа таупатий, включающая ПНП, КБД, а также часть случаев ЛВД, преимущественно проявляющихся аграмматической формой первичной прогрессирующей афазии (ППА) [14]. Современные патоморфологические исследования указывают на многообразие и гетерогенность, а с другой стороны, на широкое перекрытие фенотипических проявлений этих заболеваний, что потребовало радикальных изменений критериев диагностики заболеваний этой группы.

В 2017 г. советом экспертов Международного общества расстройств движений (MDS-PSP) были предложены новые критерии ПНП [15]. В качестве обязательного признака в них осталось прогрессирующее течение, тогда как остальные отличительные клинические проявления были вынесены в раздел «ключевые клинические симптомы» с разделением их на 4 функциональных домена (глазодвигательные нарушения, постуральная неустойчивость, акинезия и когнитивные нарушения). Для каждого из разделов было выделено 3 уровня достоверности — по степени чувствительности и специфичности признака (табл. 1). Кроме того, были выделены подтверждающие критерии: 4 клинических (резистентность к леводопе, гипокинетическая/спастическая дизартрия, дисфагия, фотофобия) и 2 нейровизуализационных. К последним относят атрофию среднего мозга (МРТ), гипометаболизм в области среднего мозга (фМРТ) либо выявление постсинаптической стриарной дегенерации по данным ПЭТ [15].

Таблица 1. Ключевые симптомы ПНП, распределенные по функциональным доменам и уровням значимости

Помимо классической формы ПНП, обозначаемой как синдром Ричардсона, который проявляется параличом вертикального взора и ранней постуральной неустойчивостью, в классификации появились формы (подтипы) ПНП с преобладанием симптомов паркинсонизма (ПНП-паркинсонизм), ЛВД, речевых нарушений, изолированной акинезии с застываниями при ходьбе.

Диагностика «атипичных» форм ПНП возможна на основании комбинаций признаков из предлагаемых 4 функциональных доменов и носит вероятностный характер [15, 16]. К категории «вероятного» диагноза ПНП отнесены: 1. ПНП — синдром Ричардсона (Г1/Г2 + П1/П2): надъядерный паралич вертикального взора или замедление вертикальных саккад + неспровоцированные падения в первые 3 года болезни или тенденция к падению в постуральной пробе; паркинсонизм симметричный, акинетико-ригидный, без реакции на препараты леводопы; 2. НП-паркинсонизм (Г1/Г2 + А2/А3): надъядерный паралич вертикального взора или замедление вертикальных саккад; паркинсонизм может быть асимметричный, с наличием тремора; может отмечаться положительная реакция на препараты леводопы (сходство с БП), но отсутствуют (даже на поздней стадии) моторные флуктуации, лекарственные дискинезии, галлюцинации; 3. ПНП с прогрессирующими застываниями при ходьбе (Г1/Г2 + А1): надъядерный паралич вертикального взора или замедление вертикальных саккад + частые застывания при ходьбе в течение первых трех лет; 4. ПНП с преобладанием лобной симптоматики (Г1/Г2 + К2): надъядерный паралич вертикального взора или замедление вертикальных саккад + выраженные лобные поведенческие симптомы и/или дизрегуляторный когнитивный дефицит.

«Возможный» диагноз ПНП предлагается рассматривать при следующей комбинации клинических проявлений: ПНП с преобладанием речевых нарушений (Г1/Г2 + К1): надъядерный паралич вертикального взора или замедление вертикальных саккад + аграмматическая форма ППА или прогрессирующая апраксия речи; ПНП с кортикобазальным синдромом (Г1/Г2 + К3): надъядерный паралич вертикального взора или замедление вертикальных саккад + клиника классического кортикобазального синдрома; ПНП с преобладанием глазодвигательных нарушений (Г1): надъядерный паралич вертикального взора; ПНП — синдром Ричардсона (Г2 + П3): замедление вертикальных саккад + положительная постуральная проба; ПНП с прогрессирующими застываниями при ходьбе (А1): застывания при ходьбе в отсутствие других симптомов.

При наличии какой-либо симптоматики из 4 выделенных функциональных доменов в отсутствие облигатных симптомов, согласно критериям MDS-PSP, выставляется «предполагаемый» диагноз ПНП по тем же формам (ПНП с преобладанием глазодвигательных нарушений (Г2/Г3)), постуральных нарушений (П1/П2), речевых нарушений (К1), лобной симптоматики (К2), кортикобазальным синдромом (К3), синдромом Ричардсона (Г3+П2/П3), ПНП-паркинсонизм (А2/А3) [15, 16]. В подобных случаях в отсутствие визуализационных маркеров трудно клинически дифференцировать кортикобазальный синдром в рамках ПНП и КБД или, например, аграмматическую ППА в рамках ПНП, ЛВД или той же КБД [17].

В 2013 г. I. Litvan и соавт. [18] проанализировали клинические фенотипы больных, у которых, по данным патоморфологических исследований, был подтвержден диагноз КБД. Основные клинические проявления в дебюте заболевания и на протяжении всего течения болезни у 267 пациентов представлены в табл. 2. В итоге авторы пришли к выводу, что существующие Кембриджские критерии 2011 г. не охватывают весь клинический спектр КБД. Кроме того, те симптомы, которые традиционно рассматриваются как специфические проявления КБД (синдром чужой руки, корковые нарушения чувствительности) в течение заболевания встречались только у 30% пациентов [18]. Учитывая полученные данные, эти авторы предложили новые критерии КБД с выделением кортикобазального синдрома и трех дополнительных фенотипов (табл. 3).

Таблица 2. Клинические проявления у пациентов с патоморфологически подтвержденным диагнозом КБД

Таблица 3. Критерии диагностики КБД

Согласно предложенным критериям, КБС в рамках КБД и ПНП может быть аналогичным, ровно как и синдром Ричардсона в рамках ПНП и КБД. Пожалуй, единственным подтверждением того, что заболевание вероятнее всего развивается в следствие патоморфологических изменений, характерных для ПНП, является атрофия среднего мозга, определяемая по специальному МРТ-индексу, которая выявляется у всех больных ПНП с давностью заболевания не менее трех лет (при всех фенотипах). Следует подчеркнуть, что замедление вертикальных саккад и парез вертикального взора не исключают КБД [17, 18]. Таким образом, обновленные критерии диагностики почти в 2 раза увеличивают число больных с ПНП и КБД в выборках специализированных центров, однако трудности дифференциальной диагностики между ними пока сохраняются.

Тау и ЛВД

В настоящее время выделены 3 фенотипа ЛВД: поведенческая форма ЛВД и 2 речевых варианта (семантическая деменция и аграмматическая ППА) [19]. Патоморфологическая классификация лобно-височных дегенераций включает более 10 форм, кроме того, в них «встроена» генетическая классификация по основным мутациям, которые выявляются у этих больных, что еще больше «расширяет» возможный спектр ЛВД [20, 21].

Половина всех случаев ЛВД развивается вследствие патологии тау-белка, причем подавляющее большинство этих случаев приходится на аграмматическую форму ППА, которая является классической 4R-таупатией [19]. Изменение конформации тау-белка обнаруживается у 40% больных, причем это могут быть как 4R-, так и 3R-таупатии. Различные формы ЛВД по своим клиническим проявлениям могут перекрываться с ПНП и КБД, что вызывает сложности дифференциальной диагностики этих состояний между собой [20].

Наследственные факторы при лобно-височных дегенерациях выявляются в 30—50% случаев ЛВД, наиболее частыми из них бывают мутации в генах МАРТ, FUS и C9orf72, причем первые две тесно сопряжены именно с нарушением синтеза белка тау [22]. Форма ЛВД-МАРТ, связанная с генетическим дефектом на 17 хромосоме, которая и кодирует ассоциированный с микротрубочками белок тау, сейчас выделена в отдельную форму 4R-таупатии [23]. Несмотря на то что классическим клиническим вариантом ЛВД-МАРТ является аграмматическая ППА, только у 62% пациентов речевые или поведенческие нарушения выступают в качестве дебютного проявления. В 36% случаев первыми появляются двигательные нарушения, чаще всего признаки паркинсонизма, причем у 17% пациентов отмечается фенотип ПНП и еще у 7% — КБС, что затрудняет их дифференцировку от первичных форм ПНП или КБД [24]. В целом мутация в гене МАРТ, которая опосредует нарушение на этапе синтеза тау-белка не является специфичной для ЛВД и выявляется с высокой частотой и при ПНП, и при КБД, а также в части случаев болезни Паркинсона и БА. Несмотря на то что ЛВД-МАРТ выделена в отдельную форму, клинически она мало отличается от других форм таупатий и опять же может быть рассмотрена как одно из заболеваний тау-спектра [25].

Глобулярные глиальные таупатии

В 1998 г. J. Molina и соавт. [26] впервые описали «глиальные цитоплазматические включения» у пациента с диагнозом ППА. Эти изменения по своей форме очень напоминали включения α-синуклеиа при мультисистемной атрофии, однако были позитивны на фосфорилированный тау-протеин. Первично эти цитоплазматические глиальные включения связывали исключительно с ЛВД, причем как с наследственными, так и с негенетическими формами [27]. Из-за схожести с МСА в начале 2000-х годов заболевание назвали «семейная или спорадическая мультисистемная таупатия с пресинильной деменецией» [28].

В 2006 г., благодаря работам K. Joseph и соавт. [29], стало понятно, что включения тау-белка выявляются и в олигодендроцитах, приводя к поражению не только серого, но и белого вещества. Обнаружив у 12 пациентов с клиникой ПНП и сопутствующей лейкоэнцефалопатией грубую дегенерацию кортикоспинальных трактов и связав это с глиальной тау-патологией, K. Joseph и соавт. предложили свой термин для обозначения такого состояния: «атипичная ПНП с кортикоспинальной дегенерацией» [29]. После описания нескольких случаев изолированной лейкоэнцефалопатии без признаков ПНП с аналогичными тау-позитивными включениями термин был изменен на «мультисистемную таупатию», а в 2008 г. на «таупатию белого вещества с глобулярными глиальными включениями». В 2010 г. спектр заболеваний, при которых обнаруживались глиальные тау-позитивные включения, дополнился случаями болезни двигательных нейронов с или без сопутствующей ЛВД, вследствие чего терминология снова изменилась на «спорадические 4R-таупатии с лобно-височной дегенерацией, паркинсонизмом и болезнью двигательного нейрона» [30].

В 2013 г. был предложен термин «глобулярные глиальные таупатии», который объединил все описанные ранее формы [30]. По своей молекулярной структуре и особенностям поражения они были разделены на 3 типа. 1 тип характеризуется преимущественным корковым вовлечением лобно-височных отделов без дегенерации кортикоспинальных трактов, и основной клинической манифестацией в этом случае является ЛВД. Второй тип ГГТ вовлекает моторную кору и кортикоспинальные тракты, что приводит к формированию «лобной» симптоматики, пирамидной и/или экстрапирамидной недостаточности. 2 тип наиболее типичен для БДН, особенно формы первичного латерального склероза, а также диффузной лейкоэнцефалопатии. 3 тип характеризуется обширным вовлечением: префронтальные и височные отделы коры, моторная кора и кортикоспинальные тракты с пирамидными и экстрапирамидными симптомами, деменцией с преимущественно лобной симптоматикой, а также с клиникой поражения мотонейронов. Учитывая многоуровневость поражения, этот тип клинически проявляется комплексом БАС-паркинсонизм-деменция [30].

АЗБ представляет собой особую форму 4R-таупатии при которой выявляются тау-позитивные «игольчатые» или мелкие диффузные включения, преимущественно локализованные в дендритах и аксонах [2]. Чаще всего АЗБ рассматривается как причина деменции, однако описаны случаи, когда подобные изменения тау-белка выявлялись у пациентов с психотическими нарушениями, депрессией и биполярным расстройством [31]. Кроме того, АЗБ часто рассматривается как сопутствующее состояние при других формах нейродегенеративной патологии: ПНП, КБД, а также БА, болезни телец Леви и некоторых вариантах TDP-43-патии.

На АЗБ как основную причину деменции, по последним данным, приходится около 5% всех патоморфологически-подтвержденных случаев деменции, причем ее распространенность увеличивается с возрастом: от 5% у пациентов 50—60 лет, до 10% у пациентов старше 70 лет [32]. Среди пациентов старческого возраста, по некоторым данным АЗБ, выявляется у 31,2% человек [33]. Несмотря на то что АЗБ и ПАВТ представляют собой разные формы таупатий, многие авторы отмечают, что даже по результатам иммунногистохимических исследований не всегда удается отличить нейрофибриллярные клубочки, типичные для ПАВТ и БА, от аргирофильных тау-включений, которые обнаруживаются при АЗБ. Кроме того, помимо зерен тау-белка при АЗБ обнаруживаются «пре-клубочки» — отложения тау-белка, содержащие как 3R- так и 4R-изоформы тау-протеина, что еще больше добавляет сходства с ПАВТ. Клинически АЗБ и БА так же трудно различимы между собой. Основным проявлением деменции в рамках АЗБ является грубый амнестический дефект, абсолютно аналогичный таковому при БА. Единственное отличие АЗБ от БА служит расторможенность, поведенческие и аффективные нарушения могут быть доминирующим проявлением даже при отсутствии значительного амнестического дефекта [32]. В одном из исследований было показано, что АЗБ может лежать в основе развития психотических симптомов в пожилом возрасте: так называемого шизофреноподобного психоза позднего возраста [34]. Из 23 пациентов, у которых психотические нарушения в виде бреда и галлюцинаций дебютировали в возрасте после 40 лет, АЗБ была выявлена у 21,7% человек, уступая лишь болезни телец Леви (26,1%). При изолированной шизофреноподобной психотической симптоматике у пациентов старше 65 лет частота встречаемости АЗБ оказалась еще выше и достигала 36,4% [32, 34]. Роль АЗБ была показана и при постинсультной депрессии. Так, среди пациентов с суицидальными попытками после инсульта АЗБ была обнаружена у 55% больных (в одном случае в комбинации с изменениями, типичными для ПНП) [31]. Можно также предположить, что АЗБ определяет особый «органический» фенотип психических расстройств позднего возраста.

Коморбидность таупатий

Несмотря на разнообразие молекулярных, анатомических и генетических форм тау-патий их дифференциальная диагностика на клиническом уровне крайне затруднительна. И даже если использовать нейровизуализационные или лабораторные биомаркеры, то разделить глиальные, нейрональные таупатии, формы с аргирофильной зернистостью или глобулярными включениями невозможно.

Для клинической практики важно понимать высокую распространенность патологии тау-спектра среди различных вариантов нейродегенеративных заболеваний, вариабельность их клинических вариантов, а также частое перекрытие различных форм между собой вследствие единых патогенетических механизмов. Так, можно ожидать в рамках таупатии сочетание клинического фенотипа ПНП с кортикобазальным синдромом и клиникой ЛВД. Понимание всего спектра «возможной таупатии», по всей видимости, позволит лучше прогнозировать течение заболевания и предполагать различные комбинации и вариации симптоматики, что позволит избегать ошибок и более дифференцированно выбирать препараты симптоматического ряда. Пока на данный момент, с учетом отсутствия возможностей прижизненно диагностировать различные варианты тау-патологии, а также окончательно верифицировать нозологические формы нейродегенерации, ассоциированные с патологией тау-белка, единственным выходом видится синдромальный подход к диагностике.

На первом этапе необходимо определить, какая симптоматика у пациента развивается в рамках нейродегенеративного заболевания. Здесь остаются актуальными те критерии, которые в качестве основных используются в классификации ПНП: дебют после 40 лет, постепенное прогрессирование симптомов. В дальнейшем проводится анализ основных симптомов.

Мы выделили 5 ключевых клинических проявлений заболеваний тау-спектра: постуральные, глазодвигательные, поведенческие симптомы, нарушение сложных видов чувствительности, а также речевые проявления в виде аграмматической афазии и апраксии речи. Несмотря на то что каждый из этих симптомов более специфичен для определенной нозологической формы (например, постуральные и глазодвигательные нарушения для ПНП, аграмматическая ППА и речевая апраксия для ЛВД, корковые нарушения чувствительности для кортикобазального синдрома), они могут перекрываться между собой, составляя единый клинический спектр таупатии. При наличии двух основных и трех подтверждающих критериев диагноз может быть расценен как «вероятная» таупатия, а при наличии одного основного и трех из пяти подтверждающих как «возможная».

В тех случаях, когда согласно критериям диагностики ПНП, КБД или ЛВД удается отнести таупатию к какой-то нозологической форме, она находит отражение в развернутом клиническом диагнозе либо может быть сформулирован как «Нейродегенеративное заболевание по типу прогрессирующего надъядерного паралича» или «Нейродегенеративное заболевание по типу кортико-базального синдрома» и т.д. В тех же случаях, когда не удается отнести пациента к определенному заболеванию, диагноз пациенту можно выставлять только синдромально. Например, «Нейродегенеративное заболевание с кортикобазальным синдромом, синдромом ППА или с синдромом прогрессирующего надъядерного паралича», а в конце указывать «вероятная или возможная таупатия».

Указание на основной патоморфологический субстрат заболевания нам видится очень важным, потому что он дает представление о прогнозе, а также позволяет оптимизировать выбор терапии.

Симптоматическое лечение заболеваний тау-спектра

На сегодняшний день, несмотря на активные исследования, пока не удается найти эффективные подходы, направленные на сдерживание накопления тау-протеина в мозге. Поэтому лечение остается симптоматическим, однако в лечении даже сложных больных не должно быть терапевтического нигилизма.

Для коррекции синдрома паркинсонизма, который типичен практически для всех форм таупатий, можно использовать препараты леводопы [17, 36]. Несмотря на то что в большинстве критериев указана «резистентность» к дофаминергической терапии, у некоторых пациентов удается получить клинический эффект, даже в тех случаях, когда имеются генетические предпосылки к развитию заболевания. Так, в случае ЛВД-МАРТ почти 40% пациентов частично-чувствительные к препаратам леводопы, а при мутации в гене C9orf72 динамики удается достичь почти в 60% случаев [24]. В связи с относительно невысоким риском ортостатической гипотензии, а также психотических нарушений у пациентов с таупатиями при хотя бы минимальном первичном «ответе» на препараты леводопы доза постепенной титрацией может быть доведена до 1200—1500 мг. Однако при полном отсутствии начального эффекта увеличение дозы скорее приведет к нежелательным явлениям, поэтому стремиться к максимальным дозам у всех больных не имеет смысла.

Вторым универсальным препаратом в лечении таупатий могут быть названы антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также норадреналина (СИОЗСН). Причем СИОЗН за счет дополнительно норадренергического действия может быть даже предпочтительнее за счет участия катехоламинов в реализации функции внимания, поддержания равновесия и устойчивости. За счет усиления серотонинергических влияний можно ожидать уменьшения выраженности аффективных и поведенческих симптомов, которые встречаются как при поведенческой ЛВД и ППА, так и при ПНП и КБД. Кроме того, эффект серотонинергической стимуляции показан для улучшения функции речи, что актуально, учитывая высокую частоту речевых нарушений при заболеваниях тау-спектра [37—39]. За счет противотревожного действия возможности уменьшения возбуждения применение СИОЗС позволяет избежать неоправданного назначения нейролептической терапии, которая крайне негативно сказывается на течение заболевания, кроме того может усугублять симптоматику паркинсонизма, усиливать постуральные нарушения, приводя к падениям и травмам [38, 39].

Частая сопряженность с когнитивными нарушениями, возможность уменьшения выраженности поведенческой симптоматики на фоне назначения базисной противодементной терапии позволяет рекомендовать мемантин в качестве еще одного универсального препарата для лечения таупатий. Мемантин — частичный антагонист экстрасинаптических NMDA-глутаматергических рецепторов и модулятор синаптической глутаматергической передачи. За счет такого селективного действия мемантин позволяет уменьшить эксайтотоксичность и негативное действие глутамата путем торможения возбуждения внесинаптических глутаматергических терминалей, при этом сохранить необходимую синаптическую нейротранмиссию для обеспечения когнитивных процессов, регуляции поведения и активности [40]. В моделях in vivo и in vitro было показано, что в ответ на гиперстимуляцию и избыточную экспрессию NMDA-рецепторов, которая отмечается практически при всех острых и хронических повреждениях ЦНС, запускается окислительный стресс и вторично активируется гиперфосфорилирование белка тау — что может быть одним из первых инициирующих этапов формирования нейродегенеративного каскада при таупатиях [40]. Уменьшение фосфорилирования тау-белка с вторичным уменьшение дегенеративных изменений на фоне назначения мемантина было показано в нескольких экспериментальных моделях, что позволяет надеяться не только на симптоматический его эффект, но и на нейропротекторный потенциал и этиотропное действие [41]. Клинически достоверное улучшение общего впечатления на фоне назначения акатинола (оригинальный препарат мемантина), по данным метаанализа, было показано у пациентов с ЛВД. Причем на фоне применения 20 мг мемантина было отмечено уменьшение выраженности поведенческих нарушений, возбуждения и агрессии, что позволяет уменьшить потребность в назначении антипсихотиков, что обозначает дополнительное преимущество его использования для пациентов с лобными поведенческими нарушениями, которые типичны почти для всех заболеваний тау-спектра [42]. В нескольких исследованиях было показано, что на фоне приема акатинола у пациентов с различными формами ППА улучшается называние, беглость речи с достоверным уменьшением выраженности афатического дефекта [43, 44]. Возможность улучшения метаболизма лобно-височных отделов, по данным ПЭТ, на фоне применения акатинола дополнительно подчеркивает целесообразность его применения у пациентов с различными вариантами таупатии [45].

Таким образом, показанная клиническая эффективность, а также возможное патогенетическое действие позволяют рекомендовать акатинол в качестве одного из препаратов первого выбора в лечении заболеваний тау-спектра.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.