Эффективность и безопасность сипонимода у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в российской популяции

Авторы:

Евдошенко Е.П.,

Неофидов Н.А.,

Бахтиярова К.З.,

Давыдовская М.В.,

Каирбекова Е.И.,

Колонтарева Ю.М.,

Малкова Н.А.,

Одинак М.М.,

Попова Е.В.,

Сазонов Д.В.,

Столяров И.Д.,

Смагина И.В.,

Федянин А.С.,

Фарит Ахатович Хабиров,

Тимур Ильдусович Хайбуллин,

Хачанова Н.В.,

Щукин И.А.,

Бойко А.Н.

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(10-2):110-119.

DOI: 10.17116/jnevro2019119102110

Прочитано: 13722 раза

Скачать PDF

Резюме

Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность применения сипонимода у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) в российской популяции в рамках исследования EXPAND. Материал и методы. В исследовании EXPAND были обследованы 94 пациента с ВПРС из России, из которых 63 получали сипонимод, 31 — плацебо. Первичной конечной точкой исследования было время до прогрессирования инвалидизации, подтвержденного в течение 3 мес (3м-ППИ), оценивались также другие клинические и радиологические параметры. Результаты. Группа получавших сипонимод продемонстрировала снижение риска 3м-ППИ на 54% по сравнению с группой, получавшей плацебо (р=0,0334). По вторичным конечным точкам также было показано преимущество препарата перед плацебо. В группе сипонимода чаще встречались нетяжелые нежелательные явления, связанные с нарушением функции печени, а также артериальная гипертензия. Ни один пациент не завершил участия в исследовании по причине нежелательного явления. Вывод. Применение сипонимода у пациентов с ВПРС в российской популяции снизило риск прогрессирования инвалидизации. Сипонимод продемонстрировал благоприятный профиль безопасности.

Ключевые слова

рассеянный склероз
вторично-прогрессирующий рассеянный склероз
подтвержденное прогрессирование инвалидизации
сипонимод

Дата публикации: 04.02.2020

Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунно-воспалительное и нейродегенеративное заболевание, при котором более 75% пациентов с ремиттирующим РС (РРС) по мере развития заболевания переходят в стадию вторично-прогрессирующего РС (ВПРС)^{1, 2}. Современные препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), показаны пациентам с РРС или только с ВПРС с обострениями. Тем не менее у многих пациентов при наступлении ВПРС воспалительная активность заболевания, проявляющаяся обострениями, может существенно снижаться или отсутствовать при сохраняющемся неуклонном прогрессировании инвалидизации. Большинство ранее проведенных исследований [1—7] препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), не продемонстрировали однозначной эффективности в отношении влияния на прогрессирование инвалидизации при ВПРС, что сохраняет актуальность поиска новых препаратов для этой категории пациентов.

Сипонимод — селективный модулятор сфингозин-1-фосфат (С1Ф)-рецепторов [8]. Он является функциональным антагонистом, приводящим к длительной интернализации C1Ф-рецепторов 1-го типа (С1Ф₁) в лимфатических узлах invivo и истощающим миграцию лимфоцитов из лимфатических узлов в системный кровоток [8, 9]. Тем самым сипонимод снижает пул активированных лимфоцитов и предотвращает их прохождение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) для участия в аутоиммунном воспалительном процессе в ткани головного мозга [8, 9]. С другой стороны, сипонимод проникает через ГЭБ и модулирует активность астроглии и олигодендроглии через С1Ф₁-рецепторы на астроцитах и С1Ф-рецепторы 5-го типа (С1Ф₅) на олигодендроцитах [9], что ассоциировано с нейропротективным действием и было продемонстрировано на животных моделях РС [10].

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы (EXPAND) [11] по оценке эффективности и безопасности сипонимода при ВПРС было продемонстрировано снижение риска подтвержденной в течение 3 мес инвалидизации (3м-ППИ) среди пациентов с ВПРС на 21% по сравнению с группой плацебо. Сипонимод был также эффективен в подавлении воспалительной активности РС, что подтверждено уменьшением количества очагов с контрастным усилением и темпов нарастания объема очагов демиелинизации по данным МРТ.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения сипонимода в российской популяции пациентов с ВПРС в рамках исследования EXPAND.

Материал и методы

Для участия в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании EXPAND III фазы по оценке эффективности и безопасности сипонимода по сравнению с плацебо при ВПРС были скринированы 127 пациентов с ВПРС из России, 95 пациентов прошли процедуру рандомизации, из них 94 получили как минимум 1 дозу сипонимода/плацебо и были включены в анализ эффективности и безопасности.

Таким образом в рамках EXPAND были обследованы 94 пациента из России. В группу сипонимода вошли 63 пациента с ВПРС (средний возраст 42,52±8,02 года) и в группу плацебо — 31 (средний возраст 44,26±9,42 года). Средняя продолжительность терапии в российской популяции составила 22,13±7,66 мес в группе сипонимода и 19,42±5,95 мес — в группе плацебо. Полностью все процедуры исследования были пройдены 53 (82,81%) пациентами в группе сипонимода и 26 (83,87%) пациентами в группе плацебо. Подробно динамика пациентов в ходе исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Распределение и динамика российских пациентов в ходе исследования EXPAND.

Пациенты обеих групп не имели значимой разницы по возрасту (р=0,3511), были сопоставимы по соотношению мужчин и женщин. Более детально демографические данные по российской популяции представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные демографические характеристики пациентов с ВПРС российской популяции в исследовании EXPAND

Исследование проводилось на базе 9 исследовательских центров на территории России в Санкт-Петербурге, Москве, Казани, Новосибирске, Уфе и Барнауле и было одобрено локальными этическими комитетами центров-участников. Все пациенты, включенные в исследование, предоставили письменное информированное согласие на участие. Критерии включения и невключения в исследование описаны в публикации, отражающей результаты анализа общей популяции исследования EXPAND [11]. В EXPAND были включены пациенты 18—60 лет с подтвержденным диагнозом ВПРС с уровнем инвалидизации по расширенной шкале инвалидизации Куртцке (Expanded Disability Status Scale — EDSS) от 3,0 до 6,5 балла и подтвержденным прогрессированием инвалидизации (ППИ) в течение 2 лет до начала исследования. Диагноз ВПРС был установлен на основании РРС в анамнезе, увеличения степени ППИ (продолжительностью не менее 6 мес) в отсутствие обострений или вне зависимости от обострений [11].

Ожидаемая продолжительность основной части исследования должна была составить около 3 лет. Последующая за этим часть продленного лечения — около 7 лет. В статье отражены результаты основной части исследования по российской популяции, которая была завершена раньше планируемого срока после достижения 374 случаев ППИ в общей популяции пациентов и после того, как 95% пациентов получили лечение в течение как минимум 12 мес, что было достаточно для проведения статистического анализа [11].

Все пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в соотношении 2:1 (сипонимод: плацебо). Процедура рандомизации представляла собой многоступенчатый процесс, закрытый от пациентов и сотрудников исследовательских центров с помощью электронной системы интерактивного ответа («Parexel», США), и детально описана в публикации, приводящей результаты по всей популяции исследования EXPAND [11].

Протокол исследования доступен онлайн, а также более подробно описан в публикации [11]. Процедура титрации проводилась в течение 6 сут для уменьшения риска появления брадикардии. Далее пациенты получали сипонимод 2 мг (полная дозировка) или плацебо 1 раз в сутки в течение всего исследования. Для исключения расслепления пациента и сотрудников центра в отчетах центральной лаборатории не публиковались данные о концентрации лимфоцитов. Визиты пациентов в исследовательские центры выполнялись регулярно каждые 12 нед для проведения осмотра в соответствии с протоколом. Каждые 3 мес регистрировался статус пациента по шкале EDSS, а также проводился тест ходьбы на 25 шагов (25-FWT) и тест 9 колышков (9-HPT). Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга осуществлялась при исходном визите и затем каждые 12 мес. Все данные МРТ анализировались централизованно («NeuroRX Research», Канада) сотрудниками, заслепленными по отношению к клиническим и другим данным пациентов [11].

В случае выявления ППИ лечащим врачом через 6 мес пациент мог продолжить участие в двойной слепой фазе, начать терапию сипонимодом в открытой фазе исследования раньше срока или отказаться от лечения в этом исследовании и продолжить терапию другими разрешенными ПИТРС. Безопасность пациента оценивалась путем регистрации нежелательных явлений (НЯ), а также с помощью обследований, определенных протоколом [11].

Первичной конечной точкой исследования было время до достижения ППИ в течение 3 мес (3м-ППИ). Для оценки достижения этой конечной точки использовалась шкала EDSS. Показатель пациента по EDSS должен был увеличиться по сравнению с исходным значением, измеренным до начала приема сипонимода/плацебо (обычно при исходном визите), и оставаться стабильно увеличенным при следующем плановом визите, проведенном не ранее чем через 3 мес. Критерием прогрессирования считалось нарастание показателя по EDSS на 1,0 балла при исходном значении 3,0—5,0 балла и на 0,5 балла при исходном 5,5—6,5 балла. Регистрация балла EDSS для подтверждения прогрессирования должна была осуществляться вне любого текущего обострения. Основными вторичными конечными точками были: 1) время до достижения 20% ухудшения показателей по тесту 25-FWT, подтвержденного в течение 3 мес (20% ПУ 25-FWT); 2) разница в объеме очагов на Т2-взвешенных изображениях (ВИ) по данным МРТ между визитом исходной оценки и последним визитом пациента. Дополнительными вторичными конечными точками исследования были: 1) время до достижения ППИ в течение 6 мес (6м-ППИ); 2) среднегодовая частота обострений (СЧО); 3) процент изменения объема мозга (ПИОМ) между визитом исходной оценки и последующими визитами; 5) количество очагов, накапливающих контраст, на Т1-ВИ (Gd+Т1-ВИ) по данным МРТ начиная с визита исходной оценки [11].

НЯ регистрировались и классифицировались по степени тяжести в соответствии с терминологией, изложенной в Общих терминологических критериях для НЯ (CTCAE 4.0). Анализ безопасности проводился для всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата, и отдельно для каждой группы участников (сипонимод и плацебо) [11].

Статистический анализ результатов группы российских пациентов был проведен для всех рандомизированных пациентов, получивших как минимум 1 дозу сипонимода/плацебо (применялся принцип intention-to-treat). Для количественных данных значения представлены как среднее и стандартное отклонение (М±σ) или медиана и интерквартильный размах (Ме [Q25; Q75]). Категориальные значения представлены как числа/процентные отношения. Анализ гомогенности исходных данных в группах сипонимода и плацебо был осуществлен с помощью общей линейной модели, анализ конечных точек — с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, основываясь на предикторах исхода (сипонимод/плацебо, исходное значение по EDSS и наличие ВПРС с обострениями на этапе включения). Сравнительный анализ времени достижения 3м-ППИ и 6м-ППИ в группах сипонимода и плацебо был проведен с помощью теста log-rank по Каплану—Мейеру, сравнение по СЧО и количеству очагов Gd+Т1-ВИ — с помощью негативной биноминальной регрессии. Влияние сипонимода на скорость атрофических изменений (годовой ПИОМ), а также на изменение объема очагов на Т2-ВИ между исходным визитом и последней МРТ оценивалось с применением регрессионного анализа смешанной модели для повторных измерений. Двусторонний уровень статистической значимости принимался при р<0,05.

Среднее время от первого симптома РС до включения в исследование в группе сипонимода составило 13,91±8,14 года, а в группе плацебо — 13,31±7,69 года, что обнаружило значимой разницы (р=0,7334). Среднее количество обострений за 2 года до включения в исследование значимо не различалось: 1,27±1,38 в группе сипонимода и 1,42±1,26 в группе плацебо (р=0,6025). Наличие Gd+Т1-очагов наблюдалось у 24 (38,1%) пациентов из группы сипонимода и у 7 (22,58%) — из группы плацебо. Более детально данные по клиническим и радиологическим характеристикам обеих групп представлены в табл. 2.

Таблица 2. Исходные клинико-МРТ-характеристики больных ВПРС российской популяции в исследовании EXPAND

Результаты

Пациенты из российской популяции, принимавшие сипонимод, продемонстрировали снижение риска 3м-ППИ на 54% в сравнении с группой плацебо (27% против 48,4%, отношение рисков (ОР) 0,46, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,22—0,94, p=0,0334) (табл. 3).

Таблица 3. Анализ эффективности сипонимода в сравнении с плацебо по основным первичным и вторичным конечным точкам в российской популяции исследования EXPAND Примечание. ОР — отношение рисков (для модели регрессии Кокса); * — модель регрессии Кокса включает группу терапии (сипонимод/плацебо), наличие/отсутствие ВПРС с обострениями и балл по EDSS при исходном визите; ** — модель регрессии Кокса включает группу терапии (сипонимод/плацебо), наличие/отсутствие ВПРС с обострениями, балл по EDSS при исходном визите и результат теста 25-FWT; *** — модель скорректирована по группе терапии (сипонимод/плацебо), возрасту, нормализованному объему мозга, числу очагов Gd+Т1 и объему очагов в режиме Т2-ВИ, наличию/отсутствию ВПРС с обострениями при исходном визите; **** — модель скорректирована по группе терапии (сипонимод/плацебо), возрасту, числу очагов Gd+T1 и объему очагов на Т2-ВИ, наличию/отсутствию ВПРС с обострениями при исходном визите. Число пациентов, включенных в анализ отдельных конечных точек, может отличаться от общего числа пациентов в связи с отсутствием данных по некоторым пациентам. ^ò — модель скорректирована по группе терапии (сипонимод/плацебо), баллу по EDSS, наличию/отсутствию обострений и количеству очагов Gd+T1 при исходном визите. ^òò— модель скорректирована по группе терапии (сипонимод/плацебо), возрасту и количеству очагов Gd+T1 при исходном визите.

Анализ по Каплану—Майеру также подтвердил значимое снижение 3м-ППИ в группе сипонимода (р=0,0258) (рис. 2, а).

Рис. 2. Сравнительный анализ по Каплану—Майеру для достижения конечных точек в российской популяции исследования EXPAND. а — 3м-ППИ; б — 6м-ППИ.

Анализ основных вторичных конечных точек не выявил статистически значимого влияния сипонимода на риск достижения 20% ПУ 25-FWT по сравнению с группой плацебо: 39,7% против 54,8% соответственно (ОР=0,71, 95% ДИ 0,38—1,35, p=0,2997). Однако было показано, что скорректированный объем увеличившихся очагов на Т2-ВИ через 12 и 24 мес приема препарата/плацебо в группе сипонимода был значимо ниже, чем в группе плацебо: 87,9 против 1389,3 соответственно, р=0,0232 (см. табл. 3).

Сипонимод снижал риск достижения 6м-ППИ на 67% в сравнении с группой плацебо (17,5% против 41,9%, ОР=0,33, 95% ДИ 0,15—0,76, p=0,0092). Анализ по Каплану—Мейеру также подтвердил значимое снижение риска 6м-ППИ в группе сипонимода (р=0,0063, рис. 2, б). Кроме того, у пациентов группы сипонимода было зафиксировано 13 подтвержденных обострений, в группе плацебо — 17. Среднегодовая частота обострений в группе сипонимода была на 61,4%, ниже, чем в группе плацебо (р=0,028). Прием сипонимода не влиял на динамику атрофии головного мозга (ПИОМ) по сравнению с группой плацебо (р=0,9323). Кроме того, на фоне терапии сипонимодом снижалось количество очагов Gd+T1 через 12 мес на 69,1% и через 24 мес на 84,1% (р=0,0201 и р=0,0138 соответственно) (см. табл. 3).

Анализ безопасности показал относительно благоприятный профиль сипонимода. Общее количество НЯ было сопоставимо между группами сипонимода и плацебо: 63,5% против 58,1%. Случаев смертельного исхода не было зафиксировано ни в одной из групп. Ни одно серьезное НЯ не привело к выбыванию пациентов из исследования. В группе сипонимода чаще встречались НЯ, связанные с нарушением функции печени, и артериальная гипертензия. Однако проявления НЯ со стороны печени сводились только к повышению лабораторных показателей. Общее число пациентов, перенесших инфекционные заболевания за время исследования, было сопоставимым в группе сипонимода и плацебо (25,4% против 25,8%), тем не менее среди пациентов, принимавших сипонимод, чаще встречались инфекции верхних дыхательных путей (7,9% против 3,2%). Число пациентов, перенесших инфекции, вызванные вирусом герпеса и вирусом Varicella zoster, было незначительным как в группе сипонимода, так и в группе плацебо (1,6% против 3,2% и 1,6% против 0% соответственно). Сипонимод не продемонстрировал повышенного риска развития злокачественных новообразований. Подробно данные по безопасности препарата представлены в табл. 4.

Таблица 4. Структура Н.Я. у пациентов российской популяции в исследовании EXPAND Примечание. * — аногенитальные бородавки, меланоцитарный невус, папилломы, себоррейный кератит, лейомиома.

Обсуждение

Более 75% пациентов с РРС по мере течения заболевания имеют риск его перехода в стадию ВПРС. Ранее проведенные клинические исследования ПИТРС [1—7] не выявили снижения риска прогрессирования инвалидизации при ВПРС. Отмечается замедление прогрессирования инвалидизации только при сохранении обострений на фоне приема препаратов интерферона-β и окрелизумаба [12].

При сравнении сипонимода с другим представителями класса модуляторов С1Ф-рецепторов — финголимодом (неселективный модулятор С1Ф-рецепторов) последний показал высокую эффективность в подавлении воспалительной активности при РРС [12]. Тем не менее финголимод значимо не влиял на риск прогрессирования инвалидизации при первично-прогрессирующем РС в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании INFORMS [13].

По данным клинического исследования III фазы EXPAND, при ВПРС сипонимод снижал риск 3м-ППИ на 21% по сравнению с группой плацебо [11]. Также был продемонстрирован относительно благоприятный профиль безопасности препарата.

В настоящей публикации представлены результаты анализа российской популяции пациентов исследования EXPAND. Особенностью выборки являлись более молодой возраст, менее выраженная инвалидизация, а также более выраженная воспалительная активность РС на этапе включения в исследование (по числу пациентов с Gd+Т1 по данным МРТ) и СЧО в течение 2 лет до включения в исследование, чем в общей популяции.

Таким образом, в российской популяции было продемонстрировано снижение риска достижения 3м-ППИ на 54%, а 6м-ППИ — на 67% по сравнению с плацебо, что было выше, чем в общей популяции (21 и 26% соответственно). Аналогичные данные были показаны для других конечных точек, таких как изменение объема очагов на Т2-ВИ, СЧО: изменения у пациентов из России были более выражены по сравнению с общей популяцией. Вероятно, что среди в российской популяции было больше пациентов, имеющих начальный этап ВПРС с фенотипом, при котором на фоне прогрессирования сохраняются обострения РС и свойственная им воспалительная активность [14—17]. В отношении безопасности более высокой частоты НЯ в группе сипонимода отмечено не было. Ни один пациент из российской популяции не покинул исследование в связи с развитием НЯ.

Следует отметить, что в проведенном анализе препарат не продемонстрировал влияния на результаты выполнения теста 25-FWT, несмотря на то что этот тест рекомендован для использования в качестве конечной точки в клинических исследованиях при РС и имеет сильную связь с другими тестами состояния пациентов с РС [18]. Эти данные согласуются с результатами, полученными в общей популяции исследования и, вероятно, связаны с высокой вариабельностью результатов теста [19]. Другой причиной может быть низкий потенциал для сохранения или улучшения функции нижних конечностей при прогрессирующем РС — свойство, связанное с гибелью наиболее длинных нервных проводников. Улучшения, вызванные терапией, могут потребовать больше времени для наблюдения, чем обычно отведено для клинического исследования [20].

Важным свойством сипонимода, помимо снижения циркулирующих лимфоцитов, является высокая аффинность к С1Ф₁ и С1Ф₅, которые, помимо прочего, встречаются на поверхности астроцитов, олигодендроцитов и микроглии — непосредственных участников нейровоспаления и индукторов нейродегенерации при РС [21]. Возможно, что нейропротективное действие и соответствующее снижение скорости прогрессирования инвалидизации при приеме сипонимода связано с его центральным действием на неиммунные механизмы прогрессирующих форм РС при модуляции С1Ф₅, расположенных на глиальных клетках [22].

На основании этих данных можно предположить, что для улучшения отдаленных исходов заболевания и снижения риска инвалидизации более выгодной терапевтической стратегией является ранняя терапия ВПРС, особенно на этапе ВПРС с обострениями [15]. Эти выводы соответствуют данным подгруппового анализа, проведенного в рамках исследования общей популяции, показавшего менее выраженную эффективность препарата при увеличении возраста, инвалидизации, длительности заболевания в момент начала терапии и при снижении признаков активности заболевания [11]. Выявление ППИ в рутинной клинической практике невролога центра (отделения или кабинета) РС должно производиться на основе регулярной оценки показателя по шкале EDSS. Учитывая положительный опыт применения таких препаратов, как сипонимод, постановка диагноза ВПРС не должна производиться на поздних стадиях болезни, поскольку в этом случае значимая часть пациентов не получают необходимую терапию в период максимальной ее эффективности. Выявление стойкого нарастания балла по EDSS вне обострений у пациента с РРС должно классифицироваться неврологом как развитие вторично-прогрессирующего течения, требующее смены терапии на ПИТРС с доказанной эффективностью при ВПРС, в сроки от 6 мес от момента начала прогрессирования вне обострений. В то же время сипонимод показал свою эффективность и при ВПРС без обострений, что существенно расширяет возможности использования препарата [23, 24].

Исследование EXPAND проведено при поддержке компании «Новартис».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Евдошенко Е.П. — https://orcid.org/0000-0002-8006-237X; e-mail: e.evdoshenko@centrems.com

Неофидов Н.А. — https://orcid.org/0000-0001-9043-9823; e-mail: n.neofidov@centrems.com

Бахтиярова К.З. — https://orcid.org/0000-0003-0982-4324; e-mail: bsmu-neuro@yandex.ru

Давыдовская М.В. — https://orcid.org/0000-0001-8495-8758; e-mail: das456@ya.ru

Каирбекова Е.И. — https://orcid.org/0000-0003-0171-7778; e-mail: kairbekova@gmail.com

Колонтарева Ю.М. — https://orcid.org/0000-0002-1326-6620; e-mail: julia.kolontareva@novartis.com

Малкова Н.А. — https://orcid.org/0000-0002-1255-8525; e-mail: yadan1@mail.ru

Одинак М.М. — https://orcid.org/0000-0002-7314-7711; e-mail: odinak@rambler.ru

Попова Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-2676-452X; e-mail: ani-retake1@mail.ru

Сазонов Д.В. — https://orcid.org/0000-0003-4127-0704; e-mail: d.sazonov_ocrs@mail.ru

Столяров И.Д. — https://orcid.org/0000-0002-3756-7938; e-mail: sid@ihb.spb.ru

Смагин И.В. — https://orcid.org/0000-0002-7947-4529; e-mail: siv7000@yandex.ru

Федянин А.C. — https://orcid.org/0000-0002-7658-1249; e-mail: fas1946@bk.ru

Хабиров Ф.А. — https://orcid.org/0000-0002-2572-6970; e-mail: fkhabirov@gmail.com

Хайбуллин Т.И. — https://orcid.org/0000-0002-5009-6683; e-mail: timuur@gmail.com

Хачанова Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-4943-4630; e-mail: voroba.nat@mail.ru

Щукин И.А. — https://orcid.org/0000-0002-6308-9706; e-mail: ivashchukin@gmail.com

Бойко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2975-4151; e-mail: boykoan13@gmail.com

Как цитировать:

Евдошенко Е.П., Неофидов Н.А., Бахтиярова К.З., Давыдовская М.В., Каирбекова Е.И., Колонтарева Ю.М., Малкова Н.А., Одинак М.М., Попова Е.В., Сазонов Д.В., Столяров И.Д., Смагина И.В., Федянин А.С., Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Хачанова Н.В., Щукин И.А., Бойко А.Н. Эффективность и безопасность сипонимода у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в российской популяции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):110-119. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119102110

Автор, ответственный за переписку: Бойко Алексей Николаевич — e-mail: boykoan13@gmail.com

¹National Multiple Sclerosis Society (2014). Last accessed on 2019 Jul 20. Available from: https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS/Secondary-progressive-MS

²Medin. Last accessed on 2019 Jul 20. Available from: http://www.onlinelibrary. ectrims-congress.eu/ectrims/2017/ACTRIMS-ECTRIMS2017/199347/jennie.medin.time.to.and.rate.of.secondary.progression.in.patients.with.html

унные механизмы прогрессирующих форм РС при модуляции С1Ф₅, расположенных на глиальных клетках [22].