Клинико-биохимические характеристики атипичных вариантов рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) отличается выраженным клиническим, иммунологическим полиморфизмом, а также наличием атипичных вариантов заболевания, среди которых наиболее часто встречаются псевдотуморозная демиелинизация (ПД) и концентрический склероз Бало (КСБ). В настоящее время остается спорным вопрос, являются ли эти состояния вариантами РС или отдельным заболеванием. Поскольку и ПД, и КСБ характеризуются крупными атипичными очагами поражения головного мозга, существуют определенные трудности проведения дифференциальной диагностики с объемным новообразованием, а также с заболеваниями неопухолевой природы (абсцессы или другие инфекционные заболевания ЦНС, ишемическое поражение). Некоторым пациентам проводится биопсия патологического очага для постановки диагноза, что сопряжено с определенными рисками и может в некоторых случаях приводить к нарастанию инвалидизации [1].

Ввиду выделения оптикомиелита (ОМ), ранее считавшегося атипичным вариантом РС, в отдельную нозологическую единицу благодаря открытию антител к аквапорину-4 (AQP4-IgG) стал актуальным поиск биомаркеров других атипичных вариантов РС. В настоящее время проведены исследования [2, 3] по определению антител при ОМ, РС к другому водному каналу — аквапорину-1 (AQP1-IgG). В литературе [4, 5] имеются описания случаев развития КСБ у пациентов с ОМ как с AQP4-IgG, так и без AQP4-IgG. Наряду с этим описано развитие ПД у пациентов с положительными AQP4-IgG [6]. В то же время продолжается изучение распространенности антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG) у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. MOG-IgG были выявлены у пациентов с острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ), оптикомиелит-ассоциированными расстройствами (ОМАР) и Р.С. Ряд авторов предлагают выделять MOG-IgG-положительные энцефаломиелиты в отдельную группу демиелинизирующих заболеваний [7].

Атипичная очаговая демиелинизация (ПД, КСБ) в большинстве случаев развивается как вариант РС, однако у части пациентов может наблюдаться монофазное течение, а также развитие ОМ, ОМАР, ОРЭМ. T. Hardy [8] предложил исследовать уровень AQP4-IgG, MOG-IgG у пациентов с атипичными крупными очагами демиелинизирующего характера. Определение специфических маркеров поможет уточнить патогенез атипичных вариантов РС и подобрать патогенетическую терапию.

Цель исследования — изучить клинические и биохимические особенности атипичных вариантов РС (ПД, КСБ) и ОРЭМ.

Обследованы 42 пациента с демиелинизирующими заболеваниями, в том числе 32 больных с атипичными вариантами РС (6 — с КСБ и 26 — с ПД) и 10 пациентов с ОРЭМ (группа сравнения). Контрольную группу составили 20 здоровых. Исследование проводилось на базе ФГБНУ НЦН как на стационарном, так и на амбулаторном этапах. Критерии включения в исследование: возраст от 18 лет, диагноз ПД, КСБ и ОРЭМ в стадии обострения, отсутствие у здоровых контрольной группы заболеваний ЦНС и системных заболеваний соединительной ткани.

Критерии невключения: иммуносупрессивная терапия на момент забора биологических образцов для анализов; наличие острых и обострение хронических инфекционных заболеваний; наличие онкологических заболеваний; беременность.

На данный момент клинические рекомендации по ПД, КСБ отсутствуют, однако в литературе отмечены особые признаки заболеваний по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Диагноз КСБ был установлен на основании следующих МРТ-характеристик: на Т2-ВИ — неравномерные концентрические области изо-, гипоинтенсивного и гиперинтенсивного МРТ-сигнала; на Т1-ВИ — неравномерные концентрические области изо- и гипоинтенсивного МРТ сигнала; в Т1-режиме с введением парамагнетика — кольцевое накопление контрастного вещества по периферии очага; очаги могут локализоваться в полушариях головного мозга, мозжечке, стволе, спинном мозге, хиазме [9]. ПД диагностировали при наличии следующих МРТ-признаков, при исключении иных патологий, в частности опухолевой природы: очаг более 2 см; гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, гипоинтенсивный — на Т1-ВИ; накопление контрастного вещества в виде арки, полукольца, пунктира или полумесяца, где открытая часть кольца соответствует границе с серым веществом; возможно наличие отека и масс-эффекта [10]. Диагноз ОРЭМ ставился по критериям Международной группы по изучению РС у детей (IPMSSG) 2013 г. ввиду отсутствия диагностических критериев для взрослых [11].

Во всех группах преобладали женщины. Все больные были сопоставимы по полу и возрасту со здоровыми контрольной группы. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Всем пациентам были проведены анализ данных анамнеза, клинической картины, особенностей течения заболевания, длительности постановки диагноза, оценка по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS), забор крови из кубитальной вены для биохимического исследования. Взятие цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) было осуществлено у 20 пациентов с ПД, у 4 — с КСБ, у 6 — с ОРЭМ с исследованием цитоза, уровня белка. В сыворотке крови и ЦСЖ выявляли наличие синтеза олигоклональных антител. Люмбальная пункция здоровым контрольной группы не применялась по этическим соображениям. Уровни AQP1-IgG, AQP4-IgG, MOG-IgG-и AQP1 в ЦСЖ и сыворотке крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного метода сэндвич-типа.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы PASW Statistics 22. Проверка распределения на нормальность не проводилась ввиду малого размера выборок (менее 30). Для сравнения количественных данных в двух несвязанных между собой выборках применялся непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения номинальных переменных в двух несвязанных совокупностях использовался критерий χ², а при наличии ограничений для его использования — точный критерий Фишера. Для множественных сравнений количественных данных в несвязанных выборках применялись непараметрический критерий Краскела—Уоллиса. Если после проведения множественного сравнения выявлялись достоверные различия, впоследствии осуществлялись попарные групповые сравнения с использованием U-критерия Манна—Уитни. Для множественных сравнений качественных данных использовался точный критерий Фишера. Для парных сравнений применяли критерий χ² или критерия Фишера (при наличии ограничений к использованию критерия χ²). Уровень значимости (p) принимали равным 0,05. Для корреляционного анализ использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r) ввиду отсутствия предположения о нормальности распределения.

Диагноз КСБ ставился в течение 1,44±0,13 мес. Медиана показателя по шкале EDSS в группе КСБ составила 2,5 [2,0; 4,0] балла. Наличие Р.С. было выявлено у 3 (50%) пациентов с КСБ-подобным поражением мозга, у остальных 3 пациентов с КБС при МРТ наблюдались изолированные концентрические очаги. У 3 пациентов РС дебютировал с КСБ-подобного поражения, тогда как у остальных 3 атипичный очаг был выявлен на фоне установленного ранее ремиттирующего РС. У 3 пациентов наблюдалась атипичная симптоматика РС: у 2 пациенток — легкая моторная афазия, у 1 пациента — когнитивные нарушения и апатико-абулический синдром. У всех пациентов отмечался положительный эффект патогенетической терапии.

Длительность постановки диагноза ПД составила 4,32±1,97 мес. В ½ случаев развитие ПД произошло на фоне РС, в остальных случаях была выявлена изолированная очаговая ПД. У всех пациентов с изолированной очаговой ПД (50,0%) первоначально было диагностировано объемное образование ЦНС. Среди пациентов с РС дебют заболевания с атипичного псевдотуморозного очага наблюдался в 84,6% случаев, развитие ПД в рамках очередного обострения РС — в 15,4%. Медиана значений по шкале EDSS в группе ПД составила 3,5 [2,0; 3,5] балла. У 4 (15,4%) пациентов с ПД отмечалась атипичная для РС симптоматика: у 1 — сенсомоторная афазия, у 1 — гомонимная гемианопсия, у 3 — эпилептический синдром. У части пациентов применение пульс-терапии метилпреднизолоном оказывалось недостаточно эффективным (наблюдались сохранение или нарастание неврологического дефицита, увеличение очага по данным МРТ), в связи с чем больным проводился высокообъемный плазмаферез с положительным эффектом.

Продолжительность определения диагноза ОРЭМ составила 0,96±0,13 мес. У 8 пациентов было отмечено классическое монофазное течение заболевания, у 2 — наблюдались повторный эпизод развития новой неврологической симптоматики и соответствующее появление новых очагов демиелинизации, в связи с чем был установлен диагноз мультифазного ОРЭМ. В обоих случаях в лечении пациентов были использованы плазмаферез, пульс-терапия кортикостероидами и митоксантрон. Признаки энцефалопатии отмечались у 8 из 10 пациентов группы ОРЭМ. Медиана значений по шкале EDSS составила 4 [3,0; 6,0] балла.

При анализе показателей цитоза и белка в ЦСЖ статистически значимых различий между группами выявлено не было. Данные представлены в табл. 2.

В результате анализа случаев наличия цитоза, превышающего нормальные значения (более 15/3), были выявлены статистически значимые различия в группах ПД и ОРЭМ — 10% (2 случая) против 66,7% (4 случая) (p=0,13). Остальные группы по показателям цитоза между собой статистически значимо не различались. Во всех группах определялся преимущественно лимфоцитарный плеоцитоз. Статически значимых различий между группами по повышению белка в ЦСЖ выше нормативных значений (более 0,45 г/л) не наблюдалось.

При оценке синтеза олигоклональных IgG в группах ПД, КСБ был обнаружен 1-й или 2-й тип синтеза. Интратекальный синтез олигоклональных IgG (2-й тип) при ПД был выявлен в 45,5% случаев, при КСБ — в 50%. В группе ОРЭМ у 1 (12,5%) пациентки определили 3-й тип синтеза, тогда как 2-й тип был выявлен в 50% случаев.

Уровень MOG-IgG в сыворотке крови пациентов с ПД, КСБ и ОРЭМ был статистически значимо выше, чем в группе контроля. Статистически значимых отличий уровня MOG-IgG в сыворотке крови и ЦСЖ между группами пациентов с ПД, КСБ и ОРЭМ не было (p>0,05).

При исследовании уровня AQP1-IgG в сыворотке крови в группах пациентов с ПД, КСБ, ОРЭМ были выявлены статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Достоверных различий уровня AQP1-IgG в сыворотке крови и ЦСЖ между исследованными группами не выявлено. Уровень AQP1 был статистически значимо выше при ПД, КСБ, ОРЭМ по сравнению с контрольной группой. Не выявлено статистически значимого различия уровня AQP1 в сыворотке крови и ЦСЖ между исследованными группами. Уровень AQP4-IgG в сыворотке крови пациентов с ПД, КСБ, ОРЭМ достоверно выше такого в сравнении с контрольной группой. При сравнении данного показателя между группами ПД, КСБ, ОРЭМ выявлено статистически значимое различие между КСБ и ОРЭМ (p=0,031). Данные представлены в табл. 3.

При ПД была выявлена отрицательная корреляция между уровнем MOG-IgG в сыворотке крови и баллом по EDSS (r= –0,585; р=0,002); положительная корреляция между AQP1-IgG в сыворотке крови и расположением очага в спинном мозге (r=0,418; р=0,034). Уровень AQP1-IgG положительно коррелировал с уровнем AQP1 в сыворотке крови (r=0,542; p=0,04). При КСБ определялась связь между уровнем МОG-IgG в сыворотке крови и баллом по EDSS (r=0,820; р=0,046). При ОРЭМ — положительная корреляция между уровнем AQP1-IgG и AQP1 в сыворотке крови (r=0,827; р=0,003).

Таким образом, оценка клинических характеристик пациентов показала, что среди всех групп пациентов преобладал женский пол, возраст дебюта ПД был несколько меньше, чем КСБ, что соответствует данным литературы. Однако, в отличие от результатов других исследований, в настоящей работе не было выявлено статистически значимых различий между группами КСБ и ПД, тогда как в группе ОРЭМ отмечалась относительно более поздняя манифестация заболевания [12]. Кроме того, не было обнаружено статистически значимых различий при оценке выраженности неврологического дефицита между группами пациентов. Следует отметить, что атипичные проявления РС встречались в ½ случаев КСБ и в относительно небольшом проценте (15,4%) случаев при ПД.

КСБ традиционно рассматривался как прогрессирующий, агрессивный вариант демиелинизирующего заболевания, однако у всех обследованных пациентов имелся адекватный ответ на терапию, отсутствовали неблагоприятные исходы, что также соотносится с данными современных исследований, опровергнувших исключительно фатальный характер заболевания. Однако важно подчеркнуть, что у 2 из 3 пациентов, имевших КСБ-подобные очаги, отмечался высокоактивный ремиттирующий РС.

Особую проблему составляет трудность дифференциальной диагностики ПД в первую очередь с объемными образованиями ЦНС. В настоящем исследовании у всех пациентов, не имевших в анамнезе установленного диагноза РС, первично предполагалась опухоль ЦНС, что, вероятнее всего, влияло на длительность постановки диагноза. Наименьшие диагностические трудности, соответственно, и сокращение времени постановки диагноза, вызывали пациенты с ОРЭМ и КСБ ввиду более специфической МРТ-картины. При этом у всех пациентов с ПД, развившейся на фоне РС, ошибки допущено не было и состояние было расценено как обострение РС.

При исследовании особенностей показателей ЦСЖ в настоящем исследовании были получены результаты, согласующиеся с предыдущими публикациями [13]. Интратекальный синтез олигоклональных IgG регистрировался в половине случаев КСБ, а при ПД — в 45,5% случаев, что также соответствует данным литературы (66% случаев при КСБ и 33—67% при ПД) [14].

Учитывая, что предполагается патогенетическая связь КСБ с ОМ и КСБ рассматривается в рамках астроцитопатии, в настоящей работе были исследованы AQP1-IgG и AQP4-IgG. При этом рядом авторов высказывалось мнение об антителонезависимой астроцитопатии, поскольку при иммуногистохимическом исследовании было выявлено снижение экспрессии AQP4 в отсутствие отложений комплемента и иммуноглобулинов [15]. Наряду с этим описанные случаи развития КСБ-подобных очагов у пациентов с ОМ не позволяют исключить вклад AQP4-IgG в развитие КСБ, а сочетание AQP4-IgG-негативного ОМ с КСБ стало поводом для изучения антител к AQP1 [4, 5].

В настоящей работе были получены статистически значимые различия по уровням AQP4-IgG, AQP1-IgG и AQP1 в сыворотке крови в сравнении с контрольной группой. Не было выявлено достоверного различия уровней AQP4-IgG, AQP1-IgG и AQP1 между атипичными вариантами РС, однако была обнаружена статистически значимая разница в уровне AQP4-IgG в сыворотке крови между группами КСБ и ОРЭМ. Указанные данные в совокупности с данными авторов о развитии у пациентов очагов по типу КСБ с положительными AQP4-IgG могут свидетельствовать о вкладе антителозависимой астроцитопатии в развитие КСБ. Однако при отсутствии корреляций с клиническими параметрами нельзя делать выводы о патогенетической значимости при КСБ этого маркера. Необходимо учитывать, что у ½ обследованных пациентов КСБ-подобные поражения развились на фоне текущего Р.С. Представляется интересным дальнейшее исследование этих маркеров при КСБ, поскольку при иммуногистохимическом исследовании КСБ с РС и без РС в проведенных работах [16] были выявлены различия, а настоящее исследование было ограничено малым размером выборки.

В настоящее время остаются неясными триггерный фактор и иммунопатологические особенности развития П.Д. Для ОРЭМ не характерно наличие AQP4-IgG, однако известны случаи развития ОМ у пациентов с атипичным дебютом в виде ОРЭМ [17]. Распространенность AQP1-IgG, AQP1 у пациентов с атипичными вариантами РС, ОРЭМ неизвестна. В настоящем исследовании были обнаружены статистически значимые различия в уровнях AQP4-IgG, AQP1-IgG и AQP1 при ПД, ОРЭМ в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Не наблюдалось достоверного различия в уровне AQP4-IgG, AQP1-IgG и AQP1 между атипичными вариантами Р.С. Наряду с этим была обнаружена связь между концентрацией AQP1-IgG и спинальной локализацией очага при ПД, что требует изучения в дальнейших исследованиях на более крупных выборках. Также в настоящей работе была определена связь уровней AQP1-IgG и AQP1 при П.Д. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что выраженность аутоиммунного ответа может зависеть от уровня самого белка AQP1.

Известно, что МОG может вызывать экспериментальный аутоиммунный энцефалит. Показано, что МОG-IgG обнаруживаются при широком спектре идиопатических воспалительных заболеваний ЦНС. Есть данные, что MOG-IgG связан с тяжестью РС [18]. В настоящем исследовании было выявлено достоверное повышения уровня MOG-IgG при КСБ, ПД и ОРЭМ в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. При КСБ была обнаружена связь между уровнем MOG-IgG и выраженностью неврологического дефицита по шкале EDSS при КСБ, что может говорить о его патогенетической значимости при этой патологии.

Таким образом, изучение биохимических маркеров может помочь в уточнении патогенеза атипичных вариантов Р.С. Выявление специфического маркера позволит улучшить диагностику и сократить время постановки диагноза. Целесообразно проведение дальнейших исследований AQP1-IgG, AQP4-IgG и MOG-IgG у пациентов с атипичными вариантами РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Щепарева М.Е. — https://orcid.org/0000-0002-4600-9751; e-mail: marina.zhuravleva12@gmail.com

Скальная А.А. — https://orcid.org/0000-0001-5938-9194; e-mail: skalnaya_a@mail.ru

Захарова М.Н. — https://orcid.org/0000-0002-1072-9968; e-mail: zakharova@neurology.ru

Шабалина А.А. — https://orcid.org/0000-0001-9604-7775; e-mail: ashabalina@yandex.ru

Как цитировать:

Щепарева М.Е., Скальная А.А., Захарова М.Н., Шабалина А.А. Клинико-биохимические характеристики атипичных вариантов рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):81-86. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910281

Автор, ответственный за переписку: Щепарева Марина Евгеньевна — e-mail: marina.zhuravleva12@gmail.com