Темп прогрессирования болезни Паркинсона при раннем и отсроченном назначении препаратов леводопы

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте нейродегенеративное заболевание, неизбежно приводящее больного к тяжелой инвалидизации [1]. Клинический дебют заболевания происходит при гибели более половины дофаминергических нейронов черной субстанции и снижении уровня дофамина в полосатом теле более чем на 80%. Основной терапевтической стратегией в лечении БП является компенсация низкого уровня дофамина в базальных ганглиях. К настоящему моменту не получено убедительных доказательств того, что какой-либо из лекарственных препаратов достоверно изменяет течение БП [2]. Тем не менее существующие противопаркинсонические средства позволяют не только длительно поддерживать мобильность пациента и отсрочить инвалидизацию, но и повысить выживаемость больных [1, 2]. Несмотря на то что положительный эффект дофаминергической терапии является одним из критериев диагностики БП, клиническая реакция у пациентов на лечение очень вариабельна. Гетерогенность заболевания отражается и в спектре нежелательных явлений: в части случаев назначение дофаминомиметиков вызывает психотические нарушения, дневную сонливость, импульсивно-компульсивные нарушения [3]. «Золотым стандартом» в лечении БП являются препараты леводопы, однако практически у всех больных они рано или поздно вызывают флюктуации и дискинезии [4, 5]. Длительное время их пытались отсрочить, стараясь как можно позднее назначать леводопу. Однако исследования, проведенные нами ранее, а также данные зарубежных специалистов позволили прийти к выводу, что чем позже назначается леводопа, тем быстрее развиваются дискинезии. Однако некоторые современные данные об отсутствие связи лекарственных дискинезий со сроками назначения леводопы, гетерогенность пациентов с БП по рискам развития побочных реакций, поставили под сомнение убеждение в том, что леводопа — препарат, который должен назначаться только на поздних стадиях заболевания [5].

Цель настоящего исследования — оптимизация терапии пациентов с БП в зависимости от гетерогенности, связанной с различным темпом прогрессирования заболевания.

Обследовали 86 пациентов с БП в возрасте от 39 до 76 лет (средний возраст 61,8±9,6 года), среди которых было 59 (68,2%) женщин и 27 (31,8%) мужчин, направленных на консультацию в кабинет экстрапирамидной патологии Приморского края (Владивосток).

Согласно основному критерию включения в исследование, все пациенты соответствовали 3-й стадии по шкале Хен и Яра [6, 7]. У пациентов были представлены все формы заболевания: чаще всего отмечалась смешанная (комбинированная) форма заболевания (47 случаев), реже — акинетико-ригидная (31) и дрожательная (8) формы.

Средний возраст больных к периоду дебюта заболевания составил 51,2±7,9 года (от 26 до 73 лет). У 62,1% пациентов болезнь дебютировала с левых конечностей, у 25 (37,8%) был правосторонний дебют.

Для оценки симптомов паркинсонизма использовались шкала Хен и Яра [6, 7], унифицированная шкала оценки Б.П. Международного общества расстройств движений (MDS-UPDRS) [8], шкала повседневной активности (Schwab и England) [9]. Нейропсихологическое обследование включало краткую шкалу оценки психического статуса (Mini mental state examination — MMSE) [10], тест «рисования часов» [11], тест на речевую активность (семантически и фонетически опосредованные ассоциации) [12].

Для оценки аффективных и поведенческих нарушений применялись также шкала депрессии Бека [13] и шкала апатии [14].

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программного пакета Statistica 7.0

Пациенты были разделены на две группы: в 1-й группе леводопа назначалась практически с момента установления диагноза, во 2-й — препараты леводопы назначались отсроченно, после периода приема других противопаркинсонических средств (агонисты дофаминовых рецепторов или амантадин). Сравнение 2 групп приведено в табл. 1.

При раннем назначении леводопы признаки 3-й стадии заболевания (7,3±4,4 балла против 5,8±2,8 балла) появлялись позднее, чем при отсроченном назначении. Это могло происходить за счет лучшей компенсации двигательного дефицита (рис. 1).

Учитывая, что период лечения препаратами леводопы при раннем назначении более длительный, к началу 3-й стадии болезни отмечены более высокие дозы препарата (695,3±400,4 мг против 430,8±223,6 мг), однако они достоверно не влияли на развитие возможных побочных эффектов.

Несмотря на раннее начало и более высокие дозы препаратов леводопы, развитие дискинезий в группах с ранним и отсроченным назначением лечения отмечалось в сопоставимые сроки от дебюта заболевания: 7,9 года против 7,5 года (см. рис. 1).

Путем кластерного анализа удалось выделить 3 подтипа течения БП с различными комбинациями моторных и немоторных симптомов (рис. 2):

Развитие моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий чаще отмечалось при 2-м подтипе течения Б.П. Наличие РПБДГ в анамнезе, раннее присоединение ортостатической гипотензии являлись предикторами высокого риска развития осложнений леводопы.

По степени асимметрии симптомов пациенты вновь были разделены на 2 группы с учетом разницы оценки сторон согласно III части шкалы MDS-UPDRS: менее 5 баллов — низкая асимметрия, более 5 баллов — высокая асимметрия. Результаты сравнения этих групп представлены в табл. 2.

У пациентов с более высокой степенью асимметрии при сопоставимых дозах леводопы к началу 3-й стадии БП выявлен более тяжелый двигательный дефицит (492,2±168,4 мг против 478,6±196,2 мг, по III части шкалы MDS-UPDRS — 52,4±20,5 балла против 42,7±18,8 балла соответственно). Однако у больных группы с более выраженной степенью асимметрии клинические проявления флюктуации и дискинезии наступали на фоне более низких доз леводопы (454,6±179,7 мг против 574,2±184,0 мг, 458,0±317,3 мг против 783,0±416,1 мг соответственно).

Выраженность аксиальной симптоматики коррелировала с более тяжелыми клиническими проявлениями, определяемыми по шкале MDS-UPDRS (рис. 3, табл.

Таким образом, при более быстром прогрессировании заболевания и раннем развитии аксиальных нарушений частота развития дискинезий и флюктуаций была ниже.

Как указывалось выше, на сегодняшний день отсутствуют противопаркинсонические средства, существенно изменяющие течение заболевания [1, 2]. Тем не менее данные настоящего исследования показывают, что раннее назначение леводопы сопряжено с более медленным темпом прогрессирования и не сопровождалось ускорением развития флюктуаций. И, несмотря на то что данный эффект, вероятнее всего, достигается за счет лучшей клинической стабилизации болезни, более поздние сроки развития 3-й стадии БП с постуральными нарушениями, могут помочь пациентам сохранить большую мобильность, расширить возможности реабилитации и в целом улучшить их качество жизни [15—17].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что развитие дискинезий происходит вне зависимости от сроков назначения препаратов леводопы. Наиболее важным предиктором их развития являлись продолжительность заболевания и темп наращивания дозы, что согласуется с данными некоторых зарубежных исследований [18—21]. Более высокий риск развития 3-й стадии БП также был связан с асимметричностью проявлений и наличием в анамнезе указаний на РПБДГ. Методом кластерного анализа удалось выделить подтип течения БП, где РПБДГ комбинировалось с ортостатической гипотензией, более быстрым нарастанием аксиальных нарушений и психотической симптоматикой. Учет рисков осложнений терапии леводопой у данного подтипа в сочетании с высоким риском развития галлюцинаций требует соблюдения осторожности в выборе противопаркинсонической терапии. Быстрое и значимое прогрессирование аксиальной симптоматики может служить предиктором неблагоприятного течения с выраженным двигательным дефицитом, низкой эффективностью препаратов леводопы, но одновременно и более низким риском лекарственных дискинезий.

Кроме того, методом кластерного анализа был также выделен вариант течения БП, при котором аксиальные нарушения ассоциировались с когнитивной дисфункцией преимущественно за счет речевой активности (как фонетической, так и семантической) и оценкой по тесту рисования часов. Низкий эффект леводопы и доказанная современными методами нейровизуализации сопряженность постуральных нарушений с дефицитом холинергических систем могут обозначить необходимость поиска альтернативных терапевтических стратегий при доминировании данной симптоматики [22, 23].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: hel_vas@mail.ru