Клинический опыт применения зонисамида при структурной фокальной эпилепсии у детей с детским церебральным параличом

Детский церебральный паралич (ДЦП) — самая распространенная форма хронических непрогрессирующих двигательных расстройств у детей и основная причина детской неврологической инвалидности, влияющая на развитие и социальную адаптацию ребенка [1, 2]. По данным зарубежных авторов [3], заболеваемость ДЦП составляет от 2 до 3,6 случая на 1000 новорожденных, соотношение мальчиков и девочек — 1,9:1. В Российской Федерации распространенность ДЦП достигает 2,2—3,3 случая на 1000 новорожденных, в Москве — около 2,9 случая на 1000 [1]. ДЦП имеет высокую коморбидность с другими заболеваниями нервной системы, когнитивными и сенсорными расстройствами, поведенческими нарушениями и эпилепсией [4—6]. У пациентов с ДЦП часто (60—67%) встречаются структурные формы эпилепсии, в большинстве случаев сочетаясь с интеллектуальными, поведенческими, речевыми и сенсорными расстройствами [7, 8]. Преобладают фокальные и генерализованные приступы с фокальным началом. Эпилептические приступы при спастических формах ДЦП, по данным разных авторов [5—7], составляют от 50 до 68%. Приступы преобладают при спастическом тетрапарезе и гемипаретической форме ДЦП, в основе которых лежат пороки развития, корковые дисплазии и порэнцефалитические кисты [8, 9]. При спастических тетрапарезах эпилептические приступы встречаются у 45 (65,5%) пациентов, часто (56%) возникая на 1-м году жизни. При спастической гемиплегии эпилепсия отмечается у 52% детей с частым дебютом преимущественно фокальных гемиклонических и билатеральных тонико-клонических приступов с фокальным началом в возрасте до 4—6 лет [6]. При спастической диплегии приступы встречаются менее часто (около 32%), отмечаются генерализованные эпизоды, приступы с фокальным началом с переходом в генерализованные и фокальные гемиклонические эпизоды. Характерно развитие доброкачественных эпилептиформных разрядов детского возраста (ДЭРД), часто характеризующих фармакочувствительную эпилепсию [10]. Значительно реже приступы развиваются при прочих формах ДЦП. В ретроспективном сравнительном исследовании [5] у детей с эпилепсией и ДЦП (47%) по сравнению с группой детей с эпилепсией без ДЦП (10%) дебют эпилепсии приходился на 1-й год жизни, чаще встречались неонатальные судороги (19 и 3% соответственно) и эпилептический статус (16 и 1,7% соответственно), значительный эффект от противоэпилептической терапии (сокращение числа приступов на 50% и более) отмечался реже (28 и 59% детей соответственно), как и полное купирование приступов (37 и до 90% соответственно).

Выбор наиболее подходящего противоэпилептического препарата (ПЭП) у детей с эпилепсией и коморбидными заболеваниями является сложной задачей. При назначении противоэпилептической терапии у детей с ДЦП должны учитываться не только эффективность препарата в отношении приступов и эпилептиформной активности, но и влияние лечения на соматический статус, развитие ребенка и его социальную адаптацию [11]. У 25—30% детей с эпилепсией отмечаются резистентные формы заболевания [12], а у 26% наблюдаются побочные эффекты от ПЭП [13]. Препараты первого выбора (вальпроевая кислота и карбамазепин) могут оказаться неэффективны, что потребует применения более современных ПЭП.

Одним из современных ПЭП является зонисамид — синтетическое производное сульфонамида, обладающее широким спектром взаимодополняющих механизмов действия. Линейная фармакокинетика препарата не требует контроля концентрации в плазме крови, а длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Зонисамид не является индуктором ферментов печени, что определяет хороший профиль безопасности. Использование зонисамида в педиатрии основано на результатах двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцелевого исследования III фазы [14—16], которое продемонстрировало высокую эффективность препарата в качестве дополнительной терапии фокальной эпилепсии у пациентов 6 лет и старше.

В России препарат доступен для врачей и пациентов с 2014 г. Зонисамид зарегистрирован (согласно инструкции по медицинскому применению) в качестве ПЭП дополнительной терапии для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 6 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов; в монотерапии у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией^​1​᠎. Несмотря на доступность препарата, публикаций о его эффективности и безопасности не много. В табл. 1 приведены

Цель настоящего исследования — оценить эффективность и безопасность применения зонисамида в качестве дополнительной терапии при структурной фокальной эпилепсии у детей с ДЦП.

Был проведен ретроспективный анализ историй болезни детей и подростков с ДЦП и структурной фокальной эпилепсией в возрасте от 6 до 17 лет, консультированных или находившихся на стационарном лечении в Научно-практическом центре детской психоневрологии и Университетской детской клинической больнице Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с декабря 2015 г. по август 2018 г. и получавших препарат зонисамид в дозах 6—8 мг/кг/сут в качестве дополнительной терапии в течение 6 мес и более, 2 раза в сутки, с титрацией дозы препарата по 25 мг в неделю и максимальной суточной дозизовкой 300 мг (у 2 детей до 500 мг). Препарат применялся в начале терапии в форме капсул 25 мг, по мере наращивания дозировки — в капсулах 50 и 100 мг 2 раза в сутки. Согласно инструкции по медицинскому применению препарат может применяться однократно в сутки^​1​᠎.

В результате анализа историй болезни в исследование были включены 64 ребенка (28 девочек и 36 мальчиков) с ДЦП и эпилепсией в возрасте от 6 до 17 лет с подтвержденной при нейровизуализации структурной патологией, коррелирующей с региональными и эпилептиформными нарушениями, выявленными при электроэнцефалографии (ЭЭГ). В исследование не вошли дети с генетической и метаболической формами эпилепсии, а также с массой тела менее 20 кг.

Спастические формы ДЦП были разделены согласно Международной классификации церебрального паралича [17, 18] на тетрапарез, гемипарез, диплегию. По данным компьютерной/магнитно-резонансной томографии (КТ/МРТ) были выделены структурные поражения: атрофия головного мозга, корковые мальформации, поражение серого вещества, включая инфаркты, повреждение белого вещества, в том числе перивентрикулярная лейкомаляция, порэнцефалитические кисты. Всем пациентам были проведены ЭЭГ и видео-ЭЭГ-мониторирование в состоянии бодрствования и сна. Обследование проводилось на аппаратах Nicolet One и Medicom MTD с использованием 19 электродов, установленных по международной системе «10—20», и дополнительных полиграфических каналов (электрокардиограмма, электроокулограмма).

Приступы подразделялись в соответствии с критериями новой классификации эпилепсии Международной противоэпилептической лиги (ILAE 2017) на: генерализованные, фокальные, генерализованные приступы с фокальным началом и неуточненные [19].

Были проанализированы демографические данные респондентов, учитывались возраст и пол ребенка, этиология эпилепсии, типы и частота приступов перед началом терапии, изменения на ЭЭГ и МРТ, получаемые ПЭП, поддерживающие дозы и продолжительность терапии зонисамидом. Также оценивались переносимость и комплаентность терапии (удержание на терапии более 1 года).

Исходная частота приступов определялась ретроспективно за 2—4 нед до начала дополнительной терапии зонисамидом. У детей, имеющих 2 или более типов приступов, результативность лечения подсчитывалась по наиболее частым и тяжелым приступам. Эффективность терапии оценивалась по отзывам и дневникам родителей через 3, 6, 12, 24 и 36 мес терапии.

При последнем визите результаты терапии оценивались как полное отсутствие приступов, снижение частоты приступов на 50% и более, снижение частоты до 50%, отсутствие эффекта, аггравация приступов.

Лечение зонисамидом признавалось эффективным при снижении частоты приступов на 50% и более от исходных значений после лечения.

Для профилактики развития уролитиаза и гипертермии на фоне терапии зонисамидом рекомендовалось регулярное употребление большого количества жидкости и исключение перегревания ребенка (пребывание в прохладном, хорошо проветриваемом, достаточно увлажненном помещении).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистического модуля программы Microsoft Excel 2010. Сравнение групп выполняли с помощью параметрического метода проверки статистических гипотез (t-критерий Стьюдента для независимых выборок) и непараметрического метода (U-критерий Манна—Уитни). Для качественных признаков (удельный вес пациентов) использовали критерий Фишера. Различия показателей считали статистически значимыми при р<0,05.

Гемипаретическая форма ДЦП была диагностирована у 40 (62,5%) детей, спастическая диплегия — у 18 (28,1%), спастические тетрапарезы — у 6 (9,3%) (табл. 2).

Преобладали височные и лобные формы эпилепсий — у 26 (40,6%) и 17 (26,5%) соответственно, затылочная эпилепсия встречалась реже — у 8 (12,5%) пациентов, комбинированные и неуточненные формы заболевания — у 7 (10,9%) и 6 (9,3%) детей соответственно. Фокальные приступы были зарегистрированы у 52 (81,3%) пациентов: у 24 (37,5%) — изолированные фокальные, у 28 (43,7%) — с последующим развитием генерализованных приступов. Генерализованные приступы отмечались у 11 (17%) детей, неуточненные — у 1 (1,5%) пациента.

Зонисамид был назначен в качестве второго препарата у 45 детей при неэффективности предшествующей терапии двумя и более ПЭП, у 19 пациентов — в качестве третьего препарата.

Приводим два клинических примера из настоящего исследования.

Клинический пример 1. Мальчик 7 лет. Масса тела 32 кг.

Диагноз: ДЦП, правосторонний спастический гемипарез. Структурная фокальная (лобная) эпилепсия. Задержка психомоторного развития.

Дебют генерализованных приступов с фокальным началом и статусным течением в возрасте 1,5 года.

МРТ: обширное ишемическое поражение левого полушария мозга в бассейне средней и задней мозговых артерий, кистозная трансформация левой гемисферы (рис. 1).

ЭЭГ бодрствования и сна: стойкая межполушарная асимметрия, снижение амплитуды потенциалов и выраженности физиологических паттернов слева, региональная эпилептиформная активность в левой лобной области мозга (рис. 2).

Проводилась терапия препаратами вальпроевой кислоты, карбазепином, леветирацетамом в моно- и комбинированной терапии без выраженного эффекта.

Был назначен зонисамид 200 мг/сут в комбинации с вальпроатами и леветирацетамом, что привело к ремиссии приступов в течение 2 лет (по настоящее время).

Клинический пример 2. Мальчик 11 лет. Масса тела 45 кг.

Диагноз: ДЦП, спастический левосторонний гемипарез (установлен в возрасте 1 год). Структурная фокальная (височная) эпилепсия, резистентное течение приступов. Задержка психомоторного развития.

Дебют фокальных и генерализованных приступов частотой до 5—10 раз в сутки в возрасте 5 лет.

МРТ: полимикрогирии в правой оперкулярной зоне с распространением на правую теменную область (рис. 3).

ЭЭГ: региональная эпилептиформная активность в правой лобно-височной области мозга с битемпоральным распространением и формированием паттерна продолженной пик-волновой активности медленного сна (CSWS) (рис. 4).

Проводилась терапия препаратами вальпроевой кислоты, карбазепином, топираматом, леветирацетамом, сультиамом, ламотриджином, гормонами в моно- и комбинированной терапии без существенного эффекта (отмечено снижение частоты приступов при введении топирамата, но в связи с выраженной седацией ребенка препарат отменен).

В терапию добавлен зонисамид 300 мг/сут в комбинации с леветирацетамом. На фоне лечения отмечалось резкое снижение частоты приступов до 1—2 раз в мес (сложные фокальные приступы с билатеральным тоническим напряжением).

В результате включения зонисамида в терапию отмечалась высокая эффективности лечения в первые 6 мес терапии у 48 (75%) пациентов, снижаясь к концу первого года терапии до 60,9% и разницей не более 5% в последующие периоды наблюдения (табл. 3).

В группе детей, положительно ответивших на терапию зонисамидом (полное купирование приступов или снижение количества приступов на 50% и более), преобладали спастические гемипарезы и спастические диплегии — у 30 (46,8%) и 9 (14%) пациентов соответственно, которые сопровождались генерализованными приступами с фокальным началом у 23 (35,9%) детей, изолированными фокальными приступами — у 10 (15,6%). Полное купирование приступов было достигнуто у 11 (17,2%) пациентов, из них у 7 (10,9%) — со спастическими гемипарезам и порэнцефалитическими кистами в результате перинатального ишемического инсульта, подтвержденного при МРТ (табл. 4).

Побочные эффекты от терапии зонисамидом в первые месяцы лечения были выявлены у 37 (57,8%) пациентов (табл. 5).

Прием препарата был прекращен у 5 (7,8%) пациентов: у 2 (3,1%) — в связи с аггравацией приступов, у 1 (1,6%) — в связи с катастрофической потерей массы тела более 20% в течение первых 2—3 мес терапии и у 2 (3,1%) — на фоне выраженной диареи.

У 19 (29,7%) детей зонисамид использовался в качестве третьего препарата, из них с положительным эффектом — у 12 (63,2%). Из 8 (12,5%) пациентов, получавших препараты вальпроевой кислоты и карбамазепин в комбинации с зонисамидом, высокая эффективность терапии была отмечена у 5 (12,5%) детей. Из 11 (17,2%) детей, получавших препараты вальпроевой кислоты и леветирацетам в комбинации с зонисамидом, высокая эффективность терапии наблюдалась у 7 (17,9%). У 45 (70,3%) пациентов зонисамид применялся в качестве второго препарата, положительный эффект наблюдали в 23 (51,1%) случаях. Из 27 (42,2%) детей, которым был назначен леветирацетам в комбинации с зонисамидом, высокий ответ на терапию был у 14 (35,9%). Из 18 (28,1%) пациентов, получавших препараты вальпроевой кислотой в комбинации с зонисамидом, высокая эффективность терапии была отмечена у 9 (23%) (табл. 6).

Результаты настоящего исследования показали, что зонисамид является эффективным ПЭП при структурных фокальных эпилепсиях с разными типами приступов у детей с ДЦП, когда другие ПЭП оказывались неэффективны.

Из 64 пациентов, участвующих в исследовании, у 39 (60,9%) на фоне терапии было выявлено уменьшение числа приступов более чем на 50%, что несколько выше данных, полученных в предшествующих исследованиях [15, 16, 20]. Вероятно, этот факт связан с преобладанием в настоящем исследовании детей с фокальной эпилепсией, при которой зонисамид наиболее эффективен. Наибольшая эффективность препарата выявлена в группе детей со спастическим гемипарезом — у 30 (46,8%) детей, из них у 7 (10,9%) детей отмечалось полное купирование приступов (пациенты со структурной фокальной эпилепсией и порэнцефалитическими кистами в результате перинатального инсульта по результатам МРТ).

В исследовании, проведенном R. Guerrini и соавт. [14], полное купирование приступов на фоне терапии зонисамидом было достигнуто у 11,1% пациентов с фокальной эпилепсией, эффективен препарат при генерализованных приступах с фокальным началом — у 23 (35,9%) детей. Наибольшая результативность была достигнута при комбинации зонисамида с леветирацетамом: снижением числа приступов более 50% наблюдалось у 14 (35,9%) детей.

В настоящем исследовании эффективность зонисамида в первые 6 мес (75%) отличалась от результатов последующих 6 мес терапии (60,9%), однако подобная разница в последующие годы терапии (56,3% на 2-м году и 51,5% на 3-м году лечения) была несущественной, что свидетельствует о высокой комплаентности терапии.

Несмотря на то что конечной целью лечения эпилепсии является полное купирование приступов, полиморфизм и рефрактерность проявлений заболевания у детей с ДЦП во многих случаях приводит к использованию нескольких препаратов в высоких дозировках, сопровождающемуся частыми Н.Я. Через 6 мес терапии НЯ легкой и средней степени возникли лишь у 22 (34,3%) пациентов, что превышает результаты, полученные G. Copolla и соавт. [21] — 26,8%, H. Tan и соавт. [22] — 17,6% и Y. Lee и соавт. [23] — 9,2% и ниже показателей исследования S. Shinnar и соавт. [20] — 58 (53%) пациентов.

Наиболее распространенные побочные эффекты, отмеченные в настоящем исследовании при терапии зонисамидом и не влиявшие на схему лечения, — снижение аппетита (17,1%), сонливость (9,3%) и головная боль (6,2%), отмеченные в первые 3 мес терапии, и снижение массы тела (6,2%) — сопоставимы с данными, представленными J. Cross и соавт. [24]: снижение аппетита — 15,6%, сонливость — 12,1%, головная боль — 5,3% и снижение массы тела — 5,8%.

После первых месяцев терапии отмечалось снижение выраженности побочных эффектов. У 5 (7,8%) пациентов препарат был отменен в связи с побочными эффектами; у 4,7% детей были выявлены аггравация приступов и катастрофическая потеря массы тела, что сопоставимо с данными исследования J. Cross и соавт. [24] — 3,5%.

Не было отмечено повышения значений активности печеночных трансаминаз, уровня оксалатов в моче, угнетения когнитивных функций и нарушения сердечной проводимости, встречающихся при лечении другими ПЭП, что особенно важно при ДЦП, часто сопровождающемся нарушениями сердечно-сосудистой, пищеварительной и иммунной систем (93—95%) [25].

Таким образом, несмотря на небольшое число пациентов, участвующих в исследовании, можно сделать вывод, что препарат показал хорошую эффективность и переносимость в качестве дополнительной терапии у детей и подростков с ДЦП в возрасте от 6 до 17 лет с рефрактерными формами структурной фокальной эпилепсии.

Подтверждена высокая безопасность использования зонисамида у детей с ДЦП и коморбидными заболеваниями.

Результаты исследования могут быть полезны для определения наиболее комфортных комбинаций ПЭП у детей со структурной фокальной эпилепсией, ассоциированной с ДЦП.

Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

*e-mail: trepilets@gmail.com