Согласно определению, принятому Международной ассоциацией по изучению боли, к хронической боли относят боль длительностью более 3 мес или продолжающуюся сверх нормального периода заживления тканей [1]. При этом идентификация и устранение повреждения не всегда сопровождаются исчезновением болевого синдрома, а также не обязательно прослеживается прямая связь боли со структурными повреждениями, либо эта связь имеет неопределенный характер.

В настоящее время распространено мнение о том, что хроническая боль — это не симптом какого-либо заболевания, а самостоятельная болезнь, которая требует специального комплексного этиопатогенетического лечения [2].

Что лежит в основе хронизации боли, и почему хроническая боль нередко устойчива к действию классических анальгетиков?

Причиной хронической боли является сложный патофизиологический сценарий болезни. Такие факторы, как стресс, тревога, депрессия, пассивные стратегии преодоления боли, катастрофизация, производственные, семейные или социальные проблемы, нарушение сна, оказывают существенное влияние на переживание боли человеком. Персональная позиция и убеждения больного, его привычки, а также его отношение к проводимому лечению оказывают существенное влияние и на интенсивность боли, и на эффективность проводимой терапии [3].

Структура хронической боли, как правило, гетерогенна и представлена сочетанием комплекса симптомов, отражающих наличие ноцицептивной и неврогенной составляющих боли [4]. Часто боль возникает при поражении тканей как следствие активации соответствующих ноцицепторов. Такую боль принято называть ноцицептивной. Примерами ноцицептивной боли являются послеоперационная боль, боль при травме, артритах и т. д. В клинической картине у больных с ноцицептивными болями всегда обнаруживаются зоны первичной и вторичной гипералгезии (участки с повышенной болевой чувствительностью). Первичная гипералгезия развивается в области повреждения тканей, вторичная гипералгезия может распространяться на рядом находящиеся неповрежденные зоны. В основе развития первичной гипералгезии лежит феномен сенситизации ноцицепторов — повышение их чувствительности к действию механических и термических стимулов [5]. Эта периферическая сенситизация возникает вследствие действия веществ, обладающих провоспалительным и алгогенным эффектом (простагландины, цитокины, биогенные амины, нейрокинины, глутамат, фактор роста нерва и др.), которые выделяются из поврежденной ткани, тучных клеток, поступают из плазмы крови, секретируются из периферических терминалей немиелинизированных нервных волокон. Нейропептиды (субстанция Р, нейрокинин, А и др.), выделяясь при активации ноцицептивных С-волокон, приводят к развитию нейрогенного воспаления, вызывая местную вазодилатацию и увеличение проницаемости сосудистой стенки [6]. Выделившиеся химические соединения посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на терминалях ноцицептивных афферентов запускают каскад биохимических реакций, которые делают нервное волокно более возбудимым и чувствительным к внешним раздражителям.

Вторичная гипералгезия возникает в результате центральной сенситизации — повышения возбудимости ноцицептивных нейронов в задних рогах спинного мозга и других структурах центральной нервной системы (ЦНС). Патофизиологической основой сенситизации ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга является длительное деполяризующее влияние глутамата и нейрокининов, выделяющихся из центральных терминалей ноцицептивных афферентов вследствие интенсивной постоянной импульсации, идущей из зоны поврежденных тканей [7]. Показана также важная роль в этом процессе микроглии и выделяемых ею цитокинов, хемокинов и факторов роста [5]. Возникающая вследствие этого повышенная возбудимость ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга может сохраняться в течение длительного времени, способствуя расширению площади гипералгезии, ее распространению на здоровые ткани. Кроме того, повышение возбудимости ноцицептивных нейронов развивается и в вышележащих структурах ЦНС, включая ядра таламуса, которые участвуют в обработке и передаче ноцицептивной афферентации, и соматосенсорную кору больших полушарий.

Одновременно с активацией ноцицептивной системы активируются модулирующие боль процессы, которые нисходят из ствола мозга — околоводопроводного серого вещества, ядер покрышки, варолиева моста и продолговатого мозга, и могут дополнительно повышать активность ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга или активно их тормозить. В них принимают участие такие нейротрансмиттеры, как γ-аминомасляная кислота, серотонин, норадреналин, глицин, опиоиды и др., которые воздействуют на пресинаптическую терминаль периферических ноцицептивных афферентов или на постсинаптическую мембрану ноцицептивных нейронов заднего рога. Модулирующая боль антиноцицептивная система находится в тесной связи с указанными выше отделами коры головного мозга, реализующими восприятие не только сенсорного компонента боли, но и других ее компонентов — эмоционально-аффективного, когнитивного, нейроэндокринного, двигательного. Этим и объясняется, в частности, важнейшая роль психологических факторов в формировании оптимального или дезадаптивного ответа ЦНС, способствующего прекращению боли по мере восстановления поврежденной ткани или ее продолжению независимо от периферических ноциогенных факторов.

Выраженность и продолжительность периферической и центральной сенситизации при острой ноцицептивной боли напрямую зависит от характера и продолжительности повреждения тканей. При заживлении ткани в норме также должен исчезать феномен периферической и центральной сенситизации. Однако в условиях измененной реактивности организма периферическая и центральная сенситизация может сохраняться и после заживления тканей, формируя таким образом хронический болевой синдром. Это может быть связано и с неэффективностью нисходящего тормозного контроля со стороны антиноцицептивной системы мозга. Существенные межиндивидуальные различия в реакции организма на повреждение связывают с генетическими факторами. В качестве кандидатов, участвующих в механизмах хронизации боли, с высокой степенью вероятности рассматриваются зарегистрированные изменения в генах, кодирующих ряд провоспалительных цитокинов: интерлeйкина 6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (TNF) [7]. Большое значение также придается полиморфизму генов, ответственных за синтез индуцибильной формы оксида азота, фактора роста нервов, рецепторов к брадикинину [8]. Доказана связь между хронической болью и полиморфизмом генов для нейромедиаторов, их транспортеров и рецепторов (норадренергические, серотониновые, дофаминовые, опиоидные), для ферментов, метаболизирующих нейромедиаторы (гидроксилаза тирозина) [9]. Схожие данные существуют в отношении полиморфизма генов, детерминирующих структуру и функциональную активность Ca²⁺-, Na⁺— и K⁺-ионных каналов [10]. Иными словами, существует генетическая предрасположенность, которая при стечении определенных условий может способствовать развитию хронической боли.

Другой причиной возникновения боли может служить повреждение периферической нервной системы или центральных отделов соматосенсорного анализатора. Такую боль считают невропатической.

Патофизиологической основой невропатической боли являются нарушения генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах и процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Повреждение нервов приводит к структурно-функциональным преобразованиям в нервном волокне: увеличивается количество натриевых каналов на мембране нервного волокна, появляются новые нетипичные рецепторы и зоны эктопической генерации импульсов, возникает избыточная механочувствительность. Создаются условия для перекрестного возбуждения нейронов ганглия заднего корешка, их контактов с симпатическими волокнами. Все перечисленное изменяет паттерн передаваемого сигнала. Усиленная импульсация с периферии дезорганизует работу и центральных структур: происходит сенситизация ноцицептивных нейронов таламуса, соматосенсорной коры, гибель тормозных интернейронов, инициируются неадаптивные нейропластические процессы, приводящие к формированию межнейронных контактов тактильных и ноцицептивных афферентов, повышается эффективность синаптической передачи. В этих условиях происходит формирование особого болевого симптомокомплекса, который клинически проявляется комбинацией негативных и позитивных неврологических симптомов. Наблюдается частичная или полная потеря чувствительности, в том числе и болевой, в зонах поражения с одновременным возникновением патологических болевых ощущений в виде аллодинии, гипералгезии, дизестезии, гиперпатии.

Однако повреждение периферических и центральных структур соматосенсорной системы не может рассматриваться в качестве непосредственной самостоятельной причины возникновения невропатической боли, а является лишь предрасполагающим фактором. Основанием для подобных рассуждений служат данные, свидетельствующие о том, что невропатическая боль возникает далеко не всегда, даже при наличии клинически подтвержденного повреждения структур соматосенсорного анализатора. Учитывая также, что выраженность болевой симптоматики и степень нарушений чувствительности у подавляющего большинства пациентов с невропатиями не взаимосвязаны, можно полагать, что для развития невропатической боли недостаточно наличия повреждения соматосенсорной нервной системы, а требуется ряд условий, приводящих к нарушению нейропластических процессов в сфере системной регуляции болевой чувствительности.

Нейропластические изменения могут затрагивать изменения эффективности синаптической передачи, структуры и функции несинаптических участков мембраны нейронов, сопровождающиеся стойким перепрограммированием экспрессии генов нейронов, которые приводят к реорганизации взаимодействия между различными отделами мозга. Например, в условиях сенсорной деафферентации изменение рецептивных полей корковых нейронов происходит в первые 15 мин. В последнее время появились сообщения, свидетельствующие о том, что функциональная реорганизация нейронов наблюдается не только в структурах коры больших полушарий, но и в стволе мозга, и таламусе [11]. Другим примером функциональной и структурной реорганизации мозга является кросс-модальная пластичность, наиболее ярко проявляющаяся в нейронах вторичных сенсорных и ассоциативных областей коры больших полушарий [12]. Кросс-модальная нейропластичность может стать причиной запуска болевых ощущений не только через специализированную ноцицептивную систему, но и через другие сенсорные входы, преобразуя сетевую структуру нейронов и их перцептивную способность. В этих случаях также доказана дисфункция модулирующей боль антиноцицептивной системы. Характер нейропластических изменений, их выраженность, скорость являются генетически детерминированной функцией. Результаты современных исследований связи между полиморфизмом генов и особенностями изменения болевой чувствительности подтверждают высказанное предположение. На генетическую детерминированность развития невропатической боли также указывают данные, отражающие различную устойчивость к развитию невропатического болевого синдрома у крыс линий Август и Вистар, обладающих разной врожденной устойчивостью к стрессорному воздействию [13]. Кроме того, анализ заболеваний, коморбидных невропатической боли, свидетельствует о первоначальной несостоятельности нейрохимических регуляторных систем организма. Так, у пациентов с невропатической болью склонность к дисфункциональным болевым синдромам (мигрень, фибромиалгия) и тревожно-депрессивным расстройствам значительно выше по сравнению с пациентами без невропатической боли.

Третья группа болевых синдромов представлена дисфункциональными (психогенными) болевыми синдромами, возникновение которых нельзя объяснить только соматическими заболеваниями или повреждением структур нервной системы. Дисфункциональные боли чаще бывают распространенными и ощущаются в нескольких анатомических зонах (фибромиалгия) или могут быть временно локализованными в каком-либо участке тела (интерстициальный цистит, синдром раздраженной кишки, мигрень). Часто появление дисфункциональных болей связано с психологическими факторами, а не с актуальным повреждением тканей или структур соматосенсорной нервной системы. Патогенез дисфункциональных болевых синдромов не ясен. Если при возникновении ноцицептивной или невропатической боли происходит прямая активация структур ноцицептивной системы (вследствие травмы тканей или повреждения структур соматосенсорной нервной системы), то у больных с дисфункциональной болью возбуждение ноцицептивной афферентной системы может происходить опосредованно: по механизму ретроградной активации симпатическими эфферентами и/или посредством рефлекторного напряжения мышц; вследствие кросс-модальной нейропластичности. В этих условиях обычные сенсорные сигналы (свет, звук), эмоции, сокращения мышц могут ретроградно активировать ноцицепторы и запускать механизмы нейрогенного воспаления.

У больных с дисфункциональными болевыми синдромами, как правило, диагностируется повышенная утомляемость, раздражительность, нарушение сна, отмечаются неадаптивные стратегии преодоления боли и других жизненных проблем, выявляется схожий генетический полиморфизм и измененная реактивность ЦНС на функциональные пробы [14]. В связи с этим любые стрессорные раздражители могут привести к несбалансированной реакции систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности и длительной гипервозбудимости ноцицептивной системы [15].

Таким образом, вышеизложенные факты дают основание предполагать, что важнейшая роль в развитии и поддержании хронической боли отводится первичному исходному конституциональному и/или вторичному нарушению взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем, что можно обозначить как «дисфункциональный» механизм хронической боли. Он может быть обусловлен неоптимальными нейропластическими изменениями в системах, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности на различных уровнях — от периферического нейрона до центральных структур, которые обеспечивают восприятие боли и формирование болевого поведения. В отличие от острой боли, интенсивность и длительность которой главным образом вызвана действием периферических альгогенных факторов (ноцицептивные или невропатические), хроническая боль может протекать и вне вызывающих боль повреждений соматических или невральных тканей. Ее патофизиологическая структура может включать участие в различных комбинациях ноцицептивного, невропатического и психогенного компонентов при обязательном наличии дисфункционального компонента, отражающего нарушение функционирования систем, которые осуществляют регуляцию болевой чувствительности. Поэтому для успешного лечения хронической боли необходимо оценивать возможный вклад каждого из этих компонентов в ее формирование.

Переход из состояния бодрствование в состояние сна сопровождается развитием своеобразной деафферентации, когда повышается порог реагирования на звуковые, тактильные и проприоцептивные стимулы. Первой попыткой оценки этого порога стало исследование, проведенное в 1863 г. E. Kohlschütter [16], в котором применяли акустические стимулы разной интенсивности во время сна и отмечали возможность пробуждения испытуемого после их воздействия. В дальнейшем было показано, что такая модуляция осуществляется на уровне таламуса, который является релейной станцией всех видов чувствительности. Переход к состоянию медленного (медленноволнового) сна сопровождается изменением паттерна активности таламических клеток с формированием характерных пачек импульсов в частотном диапазоне 7—14 Гц (веретена сна), генерируемых в результате деятельности сложной нейронной сети, главными участниками которой являются ингибиторные (ГАМКергические) клетки ретикулярных ядер таламуса, таламокортикальные и пирамидальные нейроны [17]. При этом таламокортикальные нейроны, обеспечивающие передачу сенсорной информации к соответствующим соматотопическим зонам, демонстрируют урежение частоты импульсации с переходом в пачечный режим, что, по-видимому, позволяет ограничить объем пропускаемой информации и обеспечить увеличение порога пробуждения на афферентные стимулы.

Предполагают, что модификация афферентной информации осуществляется также на стволовом и спинальном уровнях: чувствительных тригеминальных ядер, ядра одиночного пути и задних рогов спинного мозга. Это подтверждается данными оценки компонентов ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР) при переходе от бодрствования к состоянию сна. Кроме того, спинальный или тактильный (RII) компонент при засыпании полностью подавляется, а ноцицептивный (RIII) — демонстрирует увеличение латентного ответа, что отражает процессы «отфильтровывания» сигнала на супраспинальном уровне для препятствия нежелательному пробуждению [18]. В дельта-сне возрастание латентности компонента ноцицептивного рефлекса RIII составляет 167% по сравнению с таковой при бодрствовании, а при переходе к стадии быстрого сна (сон с быстрыми движениями глаз) — даже 207% [19]. Интересным, но пока необъяснимым феноменом является увеличение амплитуды и продолжительности RIII при быстром сне, в то время как моносинаптические рефлексы в это время подавляются. Так, классический подбородочный H-рефлекс угасает после засыпания и по мере углубления стадий сна, исчезая в фазе быстрого сна. Поскольку дуга этого рефлекса обеспечивается тригеминальной системой как по чувствительным, так и двигательным волокнам, то считается, что нисходящие тормозные воздействия со стороны ГАМК и глицинергических структур ответственны за это подавление [18].

Субъективное ощущение боли во время сна тестировать невозможно, так как для этого требуется будить испытуемого. Результаты исследований, проводившихся на здоровых добровольцах с использованием депривации сна, продемонстрировали, что сокращение времени сна сопровождается понижением болевых порогов. Так, например, S. Ødegård и соавт. [20] показали увеличение амплитуды N2P9-компонента вызванных потенциалов при сокращении времени сна до 4 ч. При этом основная роль в уменьшении порогов боли принадлежит не нейрональным механизмам (например, подавление активности ретикулярной системы ствола мозга), а гуморальным — выявили увеличение активности ИЛ-6 и С-реактивного белка у здоровых добровольцев на фоне ограничения времени сна, коррелирующее с показателями субъективных шкал дискомфорта. Интересным является обнаруженное T. Roehrs и соавт. [21] влияние ограничения времени именно быстрого сна на показатели гипералгезии при депривации сна (по результатам теста отдергивания пальца). С другой стороны, увеличение времени сна сопровождалось снижением чувствительности к боли, которую оценивали с помощью того же теста [22].

Расстройство сна и боль часто выступают в качестве сочетанной патологии и приводят к серьезным негативным влияниям на здоровье и качество жизни. Доказано, что инсомния значительно сильнее увеличивает риск развития хронической боли, чем болевой синдром провоцирует нарушение сна [23].

Расстройства сна диагностируют у 67—88% больных с хроническими болевыми синдромами [24], и не менее 50% лиц с инсомнией страдают от хронической боли [25]. Во многих исследованиях отмечена положительная корреляция между интенсивностью боли и степенью нарушения сна [23]. Также показано сходство структуры нарушения сна у пациентов с хронической болью и у больных с первичной инсомнией [26].

Выявлена связь между нарушениями сна и первичными головными болями (гипническая мигрень [27] и кластерная головная боль [28]). Хотя точный механизм этой ассоциации неизвестен, в литературе представлены исследования, в которых отмечены схожие изменения в функционировании стволовых и гипоталамических структур мозга, нейронные сети которых участвуют в регуляции не только боли, но и цикла сон—бодрствование [29]. Наряду с общими нейронными сетями также прослеживается общность и нейрохимических механизмов, опосредующих регуляцию функций боль—обезболивание и сон—бодрствование.

Установлено, что мелатонин оказывает антиоксидантное, гипотензивное, анксиолитическое и антистрессорное действие [30]. Анксиолитическое действие мелатонина сегодня рассматривается как важная составная часть его комплексного адаптогенного, стресс-протективного потенциала [31]. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о наличии у мелатонина иммуномодулирующей активности и анальгетических свойств, которые во многом зависят от дозы и времени введения гормона [32]. В исследовании на крысах с моделью каррагинан-индуцированной боли [33] инъекции мелатонина вызывали значимую аналгезию. Мелатонин также оказался эффективным при его интратекальном или пероральном введении у животных с моделью невропатической боли [34]. Предполагается, что антиноцицептивное действие этого гормона опосредуется не только на уровне дорсальных рогов спинного мозга, но и на супраспинальном уровне посредством активации MT₁— и MT₂-рецепторов [35]. Механизм действия мелатонина представляется комплексным и может реализовываться за счет модуляции активности опиоидных, бензодиазепиновых, серотонинергических и дофаминергических рецепторов. Интересно, что мелатонин, ингибируя NMDA-рецепторы, способен предотвращать развитие центральной сенситизации, лежащей в основе хронизации болевых синдромов [32]. Высокая эффективность мелатонина была также продемонстрирована в клинических исследованиях у больных с синдромом раздраженной кишки и мигренью [36]. У больных с фибромиалгией, страдающих от распространенной скелетно-мышечной боли, которая сопровождалась нарушением сна и тревожно-депрессивной симптоматикой, прием мелатонина способствовал снижениею интенсивности боли, усталости, улучшению сна и качества жизни [37].

В последнее время большое внимание в механизмах регуляции боли и сна уделяется орексин-, гипокретин-продуцирующим нейронам, локализованным в латеральной гипоталамической области, аксоны которых проецируются в различные отделы головного и спинного мозга. Показано, что орексинсодержащие нейроны участвуют в регуляции нескольких физиологических функций: сон—бодрствование, аппетит, эмоции, боль [38, 39].

При воздействиях, связанных с пищевым поведением, сном и процессом восприятия боли, происходит увеличение экспрессии белка c-Fos в орексинсодержащих нейронах. Длительное лишение сна увеличивает количество белка на 32—36% [40]. В случае применения болевого раздражения около 90% орексин-А-позитивных нейронов гипоталамуса активируются и обнаруживают c-Fos-иммунореактивность [41].

Агонисты рецепторов орексина вызывают пробуждение и бодрствование, антагонисты — сон [38]. Прямое введение орексина в структуры ЦНС снижает ноцицептивные реакции у мышей на термические стимулы, уменьшает висцеральную боль и воспалительный ответ [42]. Многие орексинсодержащие нейроны в качестве комедиаторов вырабатывают также динорфин, нейротензин и глутамат, что позволяет предполагать важную роль орексина в механизмах регуляции болевой чувствительности.

Об участии орексинсодержащих нейронов в механизмах регуляции боли и обезболивания свидетельствуют результаты недавнего исследования с использованием методов оптогенетики, в котором у взрослых мышей селективная абляция орексинсодержащих нейронов в латеральном гипоталамусе приводила к повышению болевых реакций в ответ на различные механические, термические и химические раздражители. И наоборот, фармакогенетическая активация тех же нейронов сопровождалась обезболиванием [42]. Авторы обнаружили у свободно подвижных мышей устойчивую корреляцию между активностью орексинсодержащих нейронов и болевыми реакциями в ответ на механические и термические раздражители. Интересно, что в условиях общей анестезии активации орексинсодержащих нейронов не наблюдалось.

В настоящее время методом выбора в лечении хронической инсомнии является когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) (уровень доказательности IA) [43]. Когнитивно-поведенческая терапия инсомнии (КПТ-И) подразумевает использование специфических методик, направленных на изменение поведения, связанного со сном (поведенческая терапия), или представлений о своем сне (когнитивная терапия). Методы, направленные на соблюдение пациентами правил гигиены сна, также часто включаются в рекомендации по проведению когнитивно-поведенческой терапии. Основной идеей применения психологических методик для лечения инсомнии является устранение поддерживающих факторов. К ним относят: неадаптивное поведение и мысли, поддерживающие мозговую гиперактивацию; устранение неправильных представлений о невозможности достичь нормального сна или избыточного внимания к аспектам нарушенного сна; использование форм поведения, направленных на устранение намерения заставлять себя засыпать или ассоциации между собственным местом для сна и предвосхищения неудачи; формирование поведения, направленного на создание положительной ассоциации между постелью и сном; установление распорядка дня и правил укладывания в постель, способствующих наступлению сна; использование других техник, понижающих уровень внутреннего напряжения и тревоги перед сном. Наиболее часто используется комбинированная КПТ-И, представляющая собой компиляцию различных поведенческих и когнитивных методик и рекомендаций гигиены сна. Более 2/3 клинических исследований, использующих поведенческие или психологические методики, основаны на таких мультимодальных подходах. Эффективность этих методов лечения наиболее высока и имеет высокий уровень доказательности, подтвержденный результатами многочисленных исследований и метаанализов.

Влияние КПТ-И на показатели боли у больных с хронической инсомнией оценивалось в ряде исследований, но их результаты оказались противоречивыми. Так, в исследовании S. Currie и соавт. [44] применение КПТ-И пациентам с хроническими мышечно-скелетными болями позволило добиться улучшения сна, оценивавшегося психометрическими шкалами (Питтсбургский индекс качества сна), но не повлияло на степень выраженности болевого синдрома. Также не было отмечено эффекта уменьшения боли на фоне улучшения сна при КПТ-И при фибромиалгии в 8-недельном исследовании J. Edinger и соавт. [45]. Результаты более позднего исследования M. Vitiello и соавт. [46], которые применяли КПТ-И для лечения больных остеоартритом с нарушениями сна, показали уменьшение выраженности болевого синдрома по шкале SF36 на фоне улучшения сна, оценивавшегося посредством дневника.

Обсуждается вопрос общности механизмов действия метода КПТ при инсомнии и хронических болевых синдромах, поскольку техники (например, сократический диалог или мышечная релаксация) используются и в том и другом случаях и направлены, по сути, на одни и те же мишени (в первом случае — на уменьшение уровня мышечного напряжения и стрессовых реакций, во втором — на определение дисфункциональных убеждений в отношении проблемы и устранение катастрофизации). Кроме того, предметом обсуждения является возможность применения гибридной методики КПТ у больных с наличием обоих состояний [47].

Улучшение сна при помощи фармакотерапии у больных с хронической инсомнией с болевыми синдромами представлялось перспективным в силу большей простоты использования по сравнению с КПТ-И. Однако результаты оценки эффективности такого подхода оказались обескураживающими. Так, в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась эффективность современных гипнотиков — агонистов ГАМК_А-рецепторного комплекса (так называемые Z-препараты: зопиклон и золпидем). В исследованиях M. Gronblad и соавт. [48] и H. Moldofsky и соавт. [49] применение зопиклона и золпидема при инсомнии у больных фибромиалгией, несмотря на улучшение показателей сна, оценивавшегося при помощи опросников, не привело к уменьшению болевого синдрома. То же самое наблюдалось у больных ревматоидным артритом, получавших зопиклон в течение 2 нед, и у больных с нарушениями сна на фоне острой боли, развившейся после артроскопии коленного сустава, которые получали золпидем [50].

Клинически значимый эффект фармакотерапии расстройств сна на болевой синдром был получен лишь при применении бензодиазепинового гипнотика триазолама в давнем исследовании J. Walsh [51]. В этом исследовании больные ревматоидным артритом с жалобами на нарушение сна в форме инсомнии получали триазолам в дозе 0,25 мг или плацебо в течение 7 сут. Улучшение сна на фоне лечения было подтверждено данными опросника и полисомнографического исследования. Показатели выраженности болевого синдрома по шкале AIMS на фоне улучшения сна также продемонстрировали достоверную динамику при применении препарата по сравнению с плацебо.

Из неснотворных средств эффективность влияния коррекции нарушений сна на выраженность болевого синдрома продемонстрировал препарат тразодон. Тразодон представляет собой антагонист 5HT_2A-, 5HT_2B-, 5HT_2C-серотониновых рецепторов и частичный агонист 5HT_1A-рецепторов со свойствами ингибитора обратного захвата серотонина. Гипнотические свойства этого лекарственного средства связывают с его воздействием на H₁-гистаминовые, 5HT_2A-серотониновые и α₁-адренорецепторы. В отличие от других серотонинергических антидепрессантов тразодон не оказывает негативного влияния на половую функцию и массу тела. В открытом 12-недельном исследовании P. Morillas-Arques и соавт. тразодон в дозе 50—300 мг/сут оказался эффективным в отношении уменьшения проявлений боли и нарушений сна (оценивались по Питтсбургскому опроснику) у 44 больных фибромиалгией [52]. В плацебо-контролируемом исследовании B. Saletu и соавт. [53] показали, что применение тразодона (100 мг на ночь) у больных соматоформным болевым расстройством с инсомнией сопровождается увеличением количества дельта-сна, уменьшением числа пробуждений и переходов к более поверхностным стадиям сна. В отечественном мультицентровом исследовании М.Г. Полуэктов и соавт. [54] на фоне лечения тразодоном у больных депрессией с нарушением сна в течение 42 дней наряду с субъективным улучшением отмечали уменьшение времени засыпания, числа пробуждений и времени бодрствования наряду с увеличением общего времени сна и количества дельта-сна.

Таким образом, современные представления о механизмах развития и персистирования болевого синдрома требуют рассматривать его в континууме обоих функциональных состояний — бодрствования и сна. Накапливаются данные, свидетельствующие, что изменение нейрональной и гуморальной активности при переходе в состояние сна модифицирует болевую перцепцию. Изучение механизмов этого явления в дальнейшем позволит обнаружить новые возможности управления болевыми синдромами. Высказано мнение, что сон является, альгопротективным состоянием, а обеспечение его достаточного качества оказывает положительное влияние на хроническую боль.

Публикация поддержана компанией ООО «Си Эс Си ЛТД» (Россия).