Анализ регистрационных клинических исследований аналогов препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза

Более 20 лет в патогенетическом лечении ремиттирующего рассеянного склероза (РС) используются иммуномодулирующие препараты, изменяющие его течение (ПИТРС), — три интерферона бета (ИФН-β) и глатирамера ацетат (ГА). Эффективность и безопасность первых инъекционных препаратов этой группы не вызывает сомнений. В литературе представлен анализ 15-летнего опыта их использования в повседневной неврологической практике [1—3]. В то же время имеется достаточно большая группа больных РС, которые мало реагируют на препараты этой группы ПИТРС, и необходимы разработка и внедрение новых методов лечения. Тем не менее ИФН-β и ГА остаются методом первого выбора для большинства больных с ремиттирующим РС.

У всех инъекционных препаратов ПИТРС первого выбора уже закончилась патентная защита, и на рынок активно выходят их аналоги (биоаналоги). Биоаналоги оригинальных препаратов ИФН-β как генно-инженерные белковые препараты требуют проведения тщательного предварительного исследования, клинических исследований II и III фазы, доказывающих их эффективность, переносимость и безопасность, аналогичную оригинальным продуктам. Соответствующие требования выдвигаются и к аналогам оригинального ГА (копаксон). Эта позиция многократно подчеркивалась органами здравоохранения и профессиональными организациями неврологов почти во всех странах, включая Российскую Федерацию (РФ). Исследования, проводимые в РФ в большинстве соответствуют этим международным нормам. Были проведены несколько рандомизированных клинических исследований с использованием двойного слепого метода и препарата сравнения (оригинального препарата) и/или плацебо. Изучение биоаналогов ИФН-β [4, 5] и аналогов копаксона (ГА) [6, 7] было проведено по правилам доказательной медицины и затем подтверждено открытыми клиническими наблюдениями [8—10] и молекулярно-генетическими исследованиями [11], что проводилось ранее в отношении других аналогов [12]. В этом ряду особняком стоит клиническое исследование аналога ГА — препарата аксоглатиран (ЗАО «Ф-Синтез», Россия), опубликованное в 2016 г. [13].

Авторами указанного исследования [13] являются неврологи двух клиник Казани, тогда как оно было представлено как мультицентровое. Клиническое исследование проводилось на основании разрешения Минздрава России № 529 от 22.11.12. Исследуемый препарат — аксоглатиран ФС (ЗАО «Ф-Синтез») сравнивали по эффективности и переносимости 100 больными с референтным препаратом копаксон-Тева («Teva Pharmaceutical Industries Ltd.», Израиль) при лечении 50 больных у пациентов с ремиттирующим Р.С. Основным показателем эффективности (первичная контрольная точка) являлся процент пациентов без обострения в течение 12 мес. Дополнительные показатели эффективности (вторичные контрольные точки) включали: общее количество подтвержденных обострений в течение всего периода исследования, число новых Т2-очагов и количество контрастируемых очагов по сравнению с исходными, объем Т2-очагов, признаки атрофии головного мозга по межъядерному показателю через 12 мес, прогрессирование инвалидизации по шкале EDSS, состояние неврологического статуса по результату теста MSFC. Безопасность лечения оценивали по показателям жизненно важных функций, результатам соматического обследования, лабораторных анализов (общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи), электрокардиографии в 12 отведениях, нежелательных явлений. Авторы сделали вывод об идентичности препаратов, что послужило основой для его регистрации и последующего участия в тендерах на закупку препаратов ГА по государственной программе. Тем не менее дизайн и представленные в статье результаты данного клинического исследования вызывают ряд вопросов, которые перечислены ниже.

1. В начале рассматриваемой статьи исследование было обозначено как 2-летнее, тогда как описываются данные только одного года лечения (12 мес). Согласно Европейским и Российским рекомендациям по проведению клинических исследований при РС, для оценки эффективности и переносимости исследуемого препарата длительность исследования должна составлять не менее 2 или 3 лет.

2. Первичная конечная точка исследования была выбрана как процент пациентов без обострений за 12 мес. Как правило, в исследованиях при РС первичная конечная точка — среднегодовая частота обострений или динамика подтвержденного прогрессирования инвалидности (шкала EDSS). В регистрационном исследовании ГА [14] и последующих исследованиях аналогов [6, 7] за первичную конечную точку принимали именно среднегодовую частоту обострений. Число больных без обострений в силу малой информативности используется в исследованиях при РС как вторичная или третичная конечная точка. В последних клинических исследованиях методов патогенетического лечения РС больные без обострений на фоне плацебо за год составляют от 60—70% [15—17]. В описываемом исследовании в основной группе больные без обострений составили 83% за 12 мес, в группе сравнения — 77%. Авторы констатируют отсутствие различий между двумя группами, что, вероятнее всего, не связано с особенностями действия препаратов, а обусловлено малой чувствительностью выбранной первичной конечной точки при таком числе больных и длительности наблюдения, т. е. в дизайне исследования уже был заложен результат в виде отсутствия отличия в двух группах.

3. В настоящее время у пациентов с РС, участвующих в клинических исследованиях, средняя частота обострений до начала лечения составляет 0,4—0,6 случаев в год [15—17]. Однако в исследование были включены пациенты, обязательно имеющие обострения за последние 12 мес. Поэтому отсутствие обострений, по крайней мере, у половины пациентов на протяжении последующих 12 мес исследования связано с естественным течением заболевания, а никак не с влиянием препаратов. cогласно данным международных мультицентровых исследований ГА 20 мг/мл, эффективность в отношении снижения среднегодовой частоты обострений составляет 29—35% [6, 7, 14], но никак не 87 и 85%, как в данном исследовании [13]. Следовательно, в этом случае высокие показатели и отсутствие отличия между группами связаны не с одинаковым «сильным» влиянием препаратов, а с небольшой длительностью наблюдения за небольшим числом больных и неправильной оценкой естественного течения заболевания.

4. Дизайн исследования был открытым, т. е. не было ослепления. Вместе с тем исследования по ослепленному дизайну проводят для того, чтобы при анализе результатов уменьшить количество ошибок (смещений), вызванных заинтересованностью любой стороны в получении определенных результатов клинического исследования (в данном случае спонсора исследования). Таким образом, исследование не может считаться достаточным для установления терапевтической эквивалентности, т. е. не позволяет точно установить эквивалентную эффективность нового препарата.

5. Хорошо известно, что с увеличением длительности РС и возраста пациентов частота обострений снижается (естественное течение РС). В исследовании препарата аксоглатиран одним из критериев включения был возраст пациентов до 65 лет, тогда как в регистрационном исследовании ГА [14] — максимум 45 лет. Увеличение возраста пациентов может быть дополнительным естественным фактором, снижающим частоту обострений РС.

6. Прогрессирование инвалидности по шкалам EDSS или MSFC считается подтвержденным (вне обострения) через 3, 6 или 12 мес. В исследовании не приводится интервал подтверждения прогрессирования, а только сравнивается уровень индексов в начале исследования и через 12 мес, что противоречит принятой методологии. Длительность анализа в 12 мес не позволяет оценить прогрессирование инвалидности при ремиттирующем РС, т. е. сравнение препаратов по этому критерию при такой длительности исследования не корректно.

7. Профиль нежелательных явлений в статье приведен только по системам [13] указаны только нежелательные явления со стороны сердца, сосудов, печени и желчевыводящих путей, крови и лимфатической системы, скелетно-мышечной и соединительной ткани, нервной системы, половых органов и молочной железы, почек и мочевыводящих путей, иммунной системы, кожи и подкожных тканей и прочее) без уточнений. Не указано, каким было одно серьезное нежелательное явление в группе больных РС, получавших аксоглатиран. Нет данных о частоте системной сосудистой реакции, которая наблюдается у 5% больных на фоне препаратов Г.А. Также не ясны причины досрочного прекращения участия большого числа — 18 (12%) пациентов из 150 в 12-месячном исследовании.

8. В статье не приведены базовые показатели МРТ для двух групп больных, поэтому оценить информативность динамики этих показателей затруднительно.

9. Статистическая основа исследования — указано, что «для межгруппового сравнения использовали тест Манна—Уитни». Тест Манна—Уитни используется для оценки различий между двумя независимыми выборками по уровню какого-либо признака, измеренного количественно, также он позволяет выявлять различия в значении параметра между малыми выборками. U-тест Манна—Уитни не позволяет сделать вывод, достигнуты отличия в эффективности или нет. Не все сравниваемые показатели линейные и могут быть сравнены количественно с использованием этого теста. Другие методы современного статистического анализа авторами не использовались.

Таким образом, приведенные в статье факты не позволяют сделать вывод об одинаковой эффективности и переносимости (безопасность анализируется при более длительном наблюдении) двух сравниваемых препаратов и возможности замены одного из них на другой. Основными причинами этого является изначально неправильный дизайн клинического исследования, которое тем не менее, как говорилось выше, явилось основой для регистрации аксоглатирана и вывода на рынок этого аналога оригинального Г.А. Мы будем рады, если авторы и спонсоры этого исследования смогут ответить на поставленные вопросы.

Следует подчеркнуть, что проведение исследований, не соответствующих правилам доказательной медицины, потенциально могут снизить качество оказания специализированной и дорогостоящей помощи тяжелым неврологическим пациентам в нашей стране.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: boykoan@gmail.com