Возможности нейропротекции при рассеянном склерозе: опыт применения высоких доз препарата этилметилгидроксипиридина сукцинат

Известно, что инвалидизация у больных рассеянным склерозом (РС) обусловлена развитием дегенеративных процессов в ЦНС [1]. Речь идет о диффузном повреждении белого вещества головного мозга и активации микроглии. Установлено, что в развитии этих изменений большую роль играет оксидативный стресс. Данные процессы приводят к повреждению митохондрий и энергетическому дефициту (гистотоксическая гипоксия). Поврежденные митохондрии в свою очередь становятся дополнительным источником оксидативного стресса, усугубляющим разрушение тканей ЦНС [2]. В связи с этим крайне актуальной является разработка иммуномодулирующей и нейропротективной терапии, направленной на защиту тканей мозга от свободнорадикального повреждения. Но при исследовании различных антиоксидантов на моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у животных и пациентов с РС положительного терапевтического эффекта достигнуто не было [3].

Кроме того, серьезную методическую проблему представляет объективизация эффективности нейропротективной терапии у пациентов с Р.С. Основным методом прижизненной оценки дегенеративных процессов в ЦНС является магнитно-резонансная томография (МРТ), позволяющая оценить развитие атрофии в ткани мозга. При Р.С., в отличие от болезни Альцгеймера [4], отсутствует четкое представление о последовательности развития атрофии различных отделов мозга по мере прогрессирования РС, чем обусловлена сложность в выделении определенных радиологических биомаркеров нейродегенерации при данном заболевании. Протонная МР-спектроскопия (МРС) позволяет оценить состояние патологического процесса путем определения в тканях ЦНС концентрации определенных метаболитов. Снижение уровня N-ацетиласпартата (NАА) чаще всего интерпретируется как проявление аксональной и/или нейрональной гибели. Альтернативным объяснением является разрушение митохондрий (в которых NАА содержится в большом количестве), приводящее к развитию гипоксии клеток [5]. Технически возможно проведение как одновоксельной, так и мультивоксельной МРС. Однако до настоящего времени не определена референтная структура головного мозга, состояние которой максимально отражает развитие нейродегенеративного процесса. Применение же мультивоксельной МРС, позволяющей создать в идеале метаболическую карту всего объема головного мозга, ограничено в связи с высоким уровнем зашумления сигнала [6, 7] и длительным временем исследования.

Диффузионно-тензорная МРТ (ДТ МРТ) позволяет визуализировать анизотропию диффузии воды. На ее основе создан метод визуализации проводящих путей ЦНС — трактография. Количественным показателем анизотропии диффузии является коэффициент фракционной анизотропии (ФА), который отражает долю нервных трактов, идущих в одном направлении [8, 9]. Поскольку при РС нарушается проницаемость и геометрия структурных барьеров для диффузии воды в ЦНС, использование ДТ МРТ привлекательно в плане количественной оценки степени повреждения тканей и может улучшить понимание механизмов, ведущих к необратимым повреждениям.

Цель настоящего исследования — оценка терапевтического действия препарата с антиоксидантным и антигипоксантным действием при РС этилметилгидроксипиридина сукцината — ЭМГС (мексидол), а также изучение возможности использования ДТ МРТ с трактографией для определения процессов нейродегенерации.

В исследование были включены 52 праворуких больных с ремиттирующе-рецидивирующим РС (РРРС) и вторично-прогреccирующим РС (ВПРС) при их диагностике по критериям МакДональда (2010).

Критерием исключения пациентов из исследования являлось клиническое состояние и/или МРТ-активность (наличие на МРТ очагов, накапливающих контрастное вещество), терапия кортикостероидами в течение 30 дней до 1-го исследования, изменение в получаемой патогенетической или симптоматической терапии за последние 3 мес.

Контрольная группа состояла из 24 сопоставимых по полу и возрасту здоровых.

Во всех случаях было проведено неврологическое обследование. Балльную оценку выраженности неврологических нарушений по шкале функциональных систем (FS) и расширенной шкале инвалидизации (EDSS) и оценку когнитивных функций с помощью теста последовательное сложение воспринимаемых на слух цифр (PASAT) получали до лечения, на 10-й и 45—60-й дни лечения.

МРТ-обследование проводилось на аппарате PHILIPS ACHIEVA с индукцией магнитного поля 3 Тл при помощи 8-канальной головной катушки. Протокол сканирования включал в себя Т2 TSE изображения (TR/TE=3000/80 ms, 28 срезов, толщина среза 3 мм), аксиальные и сагиттальные FLAIR-изображения (TR/TE=11000/125 ms, TI=2800 ms, 28 срезов, толщина среза 3 мм), преконтрастные Т1 SE-изображения (TR/TE=700/10 ms, 28 срезов, толщина среза 3 мм), постконтрастные 3D FFE Т1-серии изображений (TR/TE=500/50 ms, 96 срезов, толщина среза 1 мм), а также диффузионно-тензорные изображения DTI (28 срезов, толщина среза 3 мм, максимальный b фактор = 800, определялось 24 преимущественных направления диффузии). Обработку диффузионно-тензорных изображений осуществляли с помощью программного обеспечения EWS FiberTrack — генерация карт ФА с построением кортико-спинальных трактов (КСТ). При построении КСТ область интереса локализовалась на изображении соответствующего тракта в аксиальной плоскости на уровне средних ножек мозжечка. Далее автоматически вычислялся средний показатель фракционной анизотропии для каждого тракта.

МРТ-исследование проводили при включении в исследование и на 10-й день терапии. Кортикоспинальные тракты были выбраны для оценки, так как именно двигательные нарушения являются определяющими с точки зрения инвалидизации больных Р.С. Для сопоставления тяжести нейродегенеративного и демиелинизирующих процессов проведен расчет объема очагов с использованием полуавтоматической программы 3D-слайсер.

Всем пациентам был назначен мексидол по 1000 мг внутривенно капельно в течение первых 10 дней исследования в стационаре, затем перорально в течение 2 мес амбулаторно (1-й месяц 250 мг 3 раза в день, 2-й месяц 125 мг 3 раза в день).

При статистической обработке количественных показателей применялся корреляционный анализ (уровень значимости определен как p<0,01) и однофакторный дисперсионный анализ с post-hoc-процедурой с использованием критерия Фишера (уровень значимости для post-hoc-процедуры p<0,05) и дисперсионный анализ для повторных измерений. Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica 10.0 for Windows (серийный №AXAR208F447913FA-B).

Все пациенты и здоровые добровольцы перед проведением любых манипуляций подписывали информированное согласие на участие в исследовании и проведение соответствующих процедур.

Всего были обследованы 52 праворуких больных РС, 3 пациента были исключены из исследования в связи с наличием МР-признаков активности процесса демиелинизации. На 10-й день лечения клиническая оценка была проведена 49 пациентам, вошедшим в исследование, в последующие 2 мес контрольное обследование проведено 30 больным, но у 3 из них развилось обострение, в связи с чем они также были исключены из анализа.

Непереносимости и/или нежелательных явлений терапии мексидолом отмечено не было.

Наиболее значимый эффект терапия оказала на пирамидные, мозжечковые и чувствительные нарушения, а также когнитивные функции — улучшение достигнуто практически у половины пациентов и сохранялось на фоне пероральной терапии. На тазовые нарушения лечение мексидолом не оказало практически никакого влияния (см. таблицу, рис. 1).

При проведении корреляционного анализа взаимосвязи ФА КСТ с объемом и локализацией очагов демиелинизации не обнаружено, что может свидетельствовать об относительной независимости демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов (рис. 2).

Для сопоставления клинических проявлений РС с результатами ДТ МРТ с трактографией больных разделили на группы в соответствии со степенью инвалидизации согласно шкале EDSS: 1 — легкая инвалидизация (EDSS 0—3 балла), 2 — умеренная инвалидизация (EDSS 3,5—6 баллов), 3 — тяжелая инвалидизация (EDSS >6 баллов).

По данным дисперсионного анализа ФА кортикоспинальных трактов в доминантном полушарии достоверно снижается уже в группе пациентов с легкой инвалидизацией, а в правом полушарии — в группе с умеренной инвалидизацией. Также отмечено значимое снижение этого показателя уже при первых признаках пирамидных и мозжечковых нарушений (рис. 3).

Было выявлено значимое повышение ФА КСТ на 10-й день лечения в доминантном полушарии у всей группы больных. Определенный интерес представляет тот факт, что в группе, субъективно не отметившей положительного эффекта от лечения, ФА КСТ в доминантном полушарии также значимо возросла (рис. 4).

Независимо от тяжести инвалидизации на 10-й день лечения отмечено повышение ФА КСТ доминантного полушария, стремящееся к нормальным значениям. Аналогичную картину наблюдали и в группах с различной тяжестью пирамидных нарушений (рис. 5).

По данным D. Mahad и соавт. [10], митохондриальная дисфункция, приводящая к энергетическому дефициту и запускающая каскад патологических процессов, приводящих к нейродегенерации, первоначально индуцирует функциональные нарушения аксонов при отсутствии структурных повреждений [10]. ЭМГС состоит из двух связанных и функционально значимых соединений: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты. Наличие 3-гидроксипиридина в структуре препарата обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотропных эффектов, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов, что принципиально отличает его от других препаратов, содержащих янтарную кислоту. Антигипоксантное действие мексидола связано в основном с наличием в его структуре сукцината, который является антигипоксантом прямого энергизирующего действия и оказывает влияние на эндогенное дыхание митохондрий с активацией энергосинтезирующей функции митохондрий. Сукцинат также стимулирует диффузию кислорода в различные органы и ткани, улучшая при этом клеточное дыхание, и стимулирует утилизацию кислорода тканями, восстанавливая НАД-зависимое дыхание. Сочетание в структуре мексидола двух соединений с необходимыми свойствами обеспечивает его хорошую проходимость через гематоэнцефалический барьер, высокую биодоступность и воздействие на различные мишени, следствием чего является широкий спектр эффектов препарата и высокий терапевтический потенциал [11].

Учитывая результаты ДТ МРТ с трактографией, мы предполагаем, что при РС лечение мексидолом оказывает влияние на нейроны, находящиеся на стадии функциональных нарушений до развития в них структурных повреждений, что объясняет быстрое достижение клинического эффекта уже на 10-й день терапии, сопровождающееся повышением ФА КСТ, и его последующее сохранение на фоне перорального приема препарата. Кроме того, полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что показатель ФА отражает количество функционально сохранных трактов, идущих в одном направлении.

Таким образом, нами показано, что терапия мексидолом может оказывать положительное воздействие на двигательные, чувствительные и когнитивные функции у пациентов с различными формами Р.С. Наши данные подтверждают результаты предыдущего исследования, показавшего, что терапия мексидолом может улучшать когнитивные функции при РС [12].

Инструментальным методом объективизации эффективности проводимой нейропротективной терапии при РС может служить измерение ФА КСТ. Проведение долгосрочных контролируемых исследований позволит рекомендовать включение терапии мексидолом в схему лечения больных с РС.

Работа выполнена в рамках поисковых научных исследований из госзадания ИМЧ РАН за 2015 и 2016 гг.