Демографические изменения в экономически развитых странах, увеличение продолжительности жизни создают условия для роста заболеваемости ишемическим инсультом (ИИ). Острый ИИ - одна из основных причин смертности в мире [1]. Восстановительный период ИИ нередко сопровождается ухудшением состояния больного [2], что может быть связано с несостоятельностью коллатерального кровообращения, нарастанием артериального тромбоза, повышением внутричерепного давления, повторным инсультом [3]. Поиски биомаркеров - предикторов функционального исхода ИИ находятся в фокусе особого внимания исследователей.

Получила распространение гипотеза о связи нарушений вегетативной регуляции и неблагоприятного исхода ИИ в раннем и отдаленном периодах. Обсуждается возможность вторичного повреждения мозга за счет эффектов, связанных с неполноценным функционированием вегетативной нервной системы, например повышением вариабельности артериального давления, нарушением ауторегуляции мозгового кровообращения, сенситивностью барорефлекса, усилением симпатических влияний на сердечную мышцу [4, 5]. Эти изменения могут приводить к негативным исходам ИИ или даже внезапной смерти. Вегетативная дисфункция, развившаяся при остром ИИ, может персистировать свыше 6 мес [6]. Поэтому выявление биомаркеров, ассоциированных с нарушением вегетативного баланса в острый период инсульта, важно для долговременного прогноза цереброваскулярного заболевания.

Адренергическая активация - наиболее изученный прогностический признак исходов и смертности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [7, 8]. Так, кардиальная адренергическая активация - один из первых нейрогормональных маркеров левожелудочковой дисфункции [9]. Однако лишь в небольших выборках исследовались корреляции между уровнем норадреналина и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Прямые методы исследования адренергической активации (уровень медиаторов, гормонов, их предшественников и метаболитов) - высокоспецифичны и чувствительны, но в то же время трудоемки и дороги. Альтернативой прямым методам является исследование функциональной активности адренорецепторов на поверхности эритроцитов периферической крови. Доказана однонаправленность изменений адренореактивных свойств различных тканей организма (мембранных и клеточных структур под действием катехоламинов) и эритроцитов [11], что послужило основанием считать бета-адренореактивность мембраны эритроцитов (бета-АРМ) системным показателем адренореактивности орга­низма. В 1995 г. российскими исследователями Р.И. Стрюк и И.Г. Длусской [12] был разработан и внедрен в практику экспресс-метод определения адренореактивности организма, основанный на изменении осморезистентности эритроцитов под влиянием бета-адреноблокатора. В нескольких исследованиях было показано, что состояние адренорецепторного аппарата клеток периферической крови, определяемое по адренорецепции мембраны клетки эритроцита, имеет прогностическое значение в развитии кардиоваскулярных событий у пациентов с сердечной патологией [13, 14].

Цель настоящего исследования - оценка прогностической значимости адренореактивности мембран эритроцитов периферической крови в остром периоде полушарного ИИ.

Обследованы 89 больных, перенесших атеротромботический полушарный ИИ, 49 женщин и 40 мужчин в возрасте от 40 до 87 лет (средний 66,69±13,64 года). Критериями включения в исследования были: возраст пациента 45-90 лет; верифицированный диагноз атеротромботического подтипа ИИ, острейший период инсульта (1-2-е сутки от начала заболевания), уровень сознания пациентов 13-15 баллов по шкале Глазго. Из исследования исключались пациенты с геморрагическим инсультом, больные ИИ в вертебрально-базилярном бассейне и с ИИ других патогенетических подтипов (кардиоэмболический, гемодинамический, лакунарный); пациенты с угнетенным сознанием (менее 13 баллов по шкале Глазго); больные с онкологическими заболеваниями; отказавшиеся от участия в исследовании или не способные соблюдать график визитов.

Исследование носило проспективный дизайн.

В первые 3 дня и на 8-10-й день ИИ проводились клинико-неврологическое обследование, оценка функционального состояния (по модифицированной шкале Рэнкина - ШР) и когнитивных функций (по краткой шкале оценки психического статуса - MMSE), определение содержания бета-АРМ. Через 6 мес все включенные в иследование пациенты были стратифицированы в две группы: группа А - пациенты с благоприятным течением ИИ и группа Б - больные с неблагоприятным течением заболевания (летальный исход, повторный инсульт, стабильность или нарастание неврологического дефицита). Сравнительный анализ полученных в острый период инсульта данных проводился после стратификации пациентов на группы.

Уровень бета-АРМ оценивали экспресс-методом с помощью набора реактивов АРМ-АГАТ («Агат-Мед», Москва). Набор реагентов бета-АРМ-АГАТ предназначен для оценки уровня адренорецепции мембран эритроцитов в малом объеме венозной крови (0,2 мл) методом, основанным на изменении осмотической резистентности эритроцитов под влиянием бета-адреноблокатора. Эритроциты, помещенные в гипоосмотическую среду, подвергаются гемолизу, степень которого определяют по величине оптической плотности надосадочной жидкости при длине волны 540 нм (контроль).

В опытную пробу с аналогичным раствором гипоосмотического буфера добавляют раствор бета-адреноблокатора, который связывается с бета-рецепторами клеточной мембраны, снижая степень гемолиза. Вследствие этого после осаждения центрифугированием негемолизированных клеток надосадочный слой в опытной пробе окрашен слабее, чем в контрольной пробе. Чем больше свободных рецепторов на мембране эритроцитов, связывающихся с бета-адреноблокатором, тем меньше степень гемолиза и, соответственно прозрачнее осадок. Величину оптической плотности надосадочной жидкости опытной пробы выражали в процентах от величины оптической плотности контроля; значения в процентах принимали за условные единицы бета-АРМ (усл.ед.). Величина бета-АРМ рассчитывается по формуле:

бета-АРМ=Ео1+Ео2/Ек1+Ек2×100%,

где: бета-АРМ - величина показателя адренореактивности, усл.ед.; Ео1 и Ео2 - оптические плотности опытных проб, ед.опт.плотн.; Ек1 и Ек2 - оптические плотности контрольных проб, ед.опт.плотн.

Уровень адренореактивности мембран эритроцитов имеет границы физиологической нормы 2,0-20,0 усл.ед. и индивидуально стабилен в условиях привычного режима труда и отдыха. Исследование проводилось в 1-3-и, 8-10-е и 17-20-е сутки ИИ.

У наблюдавшихся пациентов основным фактором риска развития ИИ была артериальная гипертензия (93%), у 15 (16,8%) больных ИИ развился на фоне сахарного диабета 2-го типа, у 18 (20%) имелась гиперхолестеринемия, у 7 (7,8%) - ожирение. У 24 (26,9%) больных установлен повторный инсульт. У 39,3% пациентов в острейшем периоде ИИ имелось умеренное нарушение жизнедеятельности (3 балла по ШР), у 30 (33,69%) - тяжелая степень функционального дефицита (4-5 баллов по ШР), у 24 (27,96%) - легкое нарушение жизнедеятельности (1-2 балла по ШР).

Значения бета-АРМ в острейшем периоде ИИ составляли 2,0-98,0 усл.ед. (в среднем 47,89±25,58 усл.ед., медиана - 46 усл.ед.). В острейшем периоде ИИ нормальные показатели бета-АРМ (<20,0 усл.ед.) имелись только у 20,2% пациентов. У остальных пациентов наблюдалось повышение значения бета-АРМ более 20,0 усл.ед. Пациенты с патологическим значением бета-АРМ в острейшем периоде ИИ достоверно (р=0,0039) чаще имели тяжелые функциональные нарушения (3-я степень и выше по ШР), чем пациенты с нормальными значениями бета-АРМ (табл. 1).

Через 6 мес у 71 пациента (группа А) наблюдалось полное восстановление или значимое улучшение неврологических функций (уменьшение значений по ШР на 1 балл или более). В группе Б у 8 больных наступил летальный исход, повторный инсульт развился у 3 пациентов, у 7 выявлено нарастание тяжести функциональных нарушений. У всех умерших пациентов в остром периоде ИИ значения бета-АРМ оказались более 50 усл.ед. (табл. 2).

Негативный исход ИИ был ассоциирован с возрастом старше 71 года (чувствительность - 66,0%, специфичность - 59,0%) и большей тяжестью инсульта в острый период, 4 (чувствительность - 69,0%, специфичность - 77,4%) и 5 (чувствительность - 45,4%, специфичность - 100,0%) баллов по ШР (табл. 3).

У тех пациентов, у которых к 8-10-му дню ИИ показатели бета-АРМ были более 40 усл.ед., достоверно чаще наблюдалось неблагоприятное течение ИИ (р=0,015), чувствительность и специфичность составили 86,6 и 46,4% соответственно.

На основании выявленных значений бета-АРМ и клинических характеристик предложена прогностическая модель исхода ИИ. Полуколичественные градации присвоены на основании показателя специ­фичности характеристики, уровня достоверности (показатель р) и экспертного мнения (табл. 4).

С учетом ранжированных факторов риска была разработана система оценки неблагоприятного исхода ИИ. Сумма индивидуальных факторов риска свыше 4 баллов позволяет прогнозировать неблагоприятный исход ИИ. Для проверки предложенной стратификации был оценен индивидуальный риск неблагоприятного исхода ИИ у обследованной группы больных. Оказалось, что 77% пациентов с неблагоприятным исходом ИИ имели высокий риск негативного исхода заболевания в острый период, тогда как 73% пациентов с последующим хорошим восстановлением в острый период имели низкий риск негативного исхода ИИ (р=0,0001). Прогностическая модель исхода ИИ оказалась высокочувствительной (77%) и специфичной (73%).

Проведенное исследование показало, что показатель бета-АРМ, превышающий уровень 50 усл.ед., является надежным биомаркером неблагоприятного исхода ИИ. Повышение показателя бета-АРМ отражает снижение осмолярной резистентности мембран эритроцитов в результате снижения плотности распределения бета-адренорецепторов или их низкой чувствительности к бета-адреноблокатору. Индивидуальные значения бета-АРМ коррелируют с уровнем катехоламинов в крови, при увеличении активности симпатоадреналовой системы концентрация в крови ее медиаторов возрастает и, следовательно, при десенситизации адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов значения бета-АРМ также возрастают [12].

Зависимость показателя бета-APM от концентрации циркулирующих катехоламинов поддерживается рядом теоретических положений. Так, в условиях длительной или интенсивной стимуляции катехоламинами снижается количество рецепторов на мембране и меняется их функциональное состояние - общебиологическое явление десенситизации клеточной мембраны [17, 18]. Данное обстоятельство отражает единый принцип работы нейроэндокринной системы по механизму обратной связи: чем выше уровень катехоламинов в крови, тем меньше рецепторов на мембранах клеток [19]. При гипе­­­­р­­адренергическом состоянии и снижении плотности бета-адренорецепторов связывание их с бета-блокаторами уменьшается, вызывая снижение осморезистентности эритроцитов [20]. Следовательно, показатель бета-АРМ можно рассматривать как объективный количественный показатель, отражающий активность симпатоадреналовой системы.

Результаты проведенного нами исследования согласуются с гипотезой о преобладании симпатических влияний вегетативной регуляции на сердечно-сосудистую систему в остром периоде ИИ. В этот период у большинства обследованных нами пациентов показатель бета-АРМ значительно превышал верхнюю границу физиологической нормы. Более чем 2-кратное превышение верхней физиологической границы показателя бета-АРМ (более 50 усл.ед.), по-видимому, отражает гиперадренергическое состояние, ассоциированное с тяжестью инсульта в острый период и негативным прогнозом. При остром ИИ высокая активность симпатической нервной системы приводит к развитию сердечных аритмий, ишемическому поражению миокарда, которые могут вести к увеличению риска внезапной смерти [21]. Сохранение высоких значений бета-АРМ (более 40 усл.ед.) в течение 1-й недели после развития ИИ отражает персистирование гиперадрен­ергического состояния.

С клинической точки зрения, исходная величина бета-АРМ в острый период ИИ позволяет наряду с оценкой функционального дефекта (шкала Рэнкина) более эффективно прогнозировать исход инсульта. Дополнительным аргументом использования показателя бета-АРМ с прогностической целью являются простота выполнения методики и низкие материальные затраты для определения показателя. Предложенная система стратификации больных в зависимости от факторов риска инсульта позволяет прогнозировать его исход и целенаправленно использовать активные терапевтические стратегии по улучшению прогноза.