результате многочисленных генетических исследований было сформировано представление о существовании генетической предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) [1, 2]. Прямой вклад наследственных факторов в развитие болезни оценивается в 40-70% [3, 4], а с учетом генетических влияний в общей структуре мультифакториального комплекса этиопатогенеза наркологических заболеваний этот вклад, по-видимому, еще выше. В ряде исследований было установлено, что структура мультифакториального комплекса в патогенезе зависимости от ПАВ такова, что клинические формы заболевания обусловлены генетическими факторами, а их социальные проявления - факторами средовыми [4].

В современной медицинской генетике болезни зависимости от ПАВ отнесены к классу заболеваний с наследственным предрасположением. Предрасположенность к заболеванию - латентный генетический популяционный феномен «спектрального» характера: предрасположенность разного уровня (от минимального до максимального) имеет каждый член популяции. Наиболее явным и клинически доступным признаком, позволяющим предполагать наличие значительной генетической предрасположенности у индивидуума, является семейная отягощенность в виде случаев этого же заболевания среди кровных родственников в нескольких поколениях семьи.

Семейную отягощенность логично и корректно описывать и анализировать в виде популяционного «спектра», а не дихотомичного признака (есть или нет). Наиболее верным и адекватно отражающим реальную ситуацию следует признать представление о степени (плотность) семейной отягощенности [5]. Оценивая степень отягощенности как число больных родственников в семье пациента, можно получить несколько адекватных уровней количественных данных, пригодных для строгого доказательного анализа. Масштабное популяционное исследование M. McCaul и соавт. [6] показало, что даже на уровне популяции, без вычленения случаев сформировавшейся зависимости от ПАВ, влияние степени семейной отягощенности алкоголизмом на доклинические формы потребления различных ПАВ весьма значительно, причем наблюдается пропорциональная связь между степенью отягощенности и тяжестью проблем, вызываемых ПАВ [7].

Для большинства болезней предрасположения выявлены наследственные формы, обладающие своеобразным клиническим профилем или клиническим фенотипом. Обязательным условием их выделения является наличие высокой степени семейной отягощенности по данному заболеванию.

Существование особой, наследственной формы болезней зависимости от ПАВ, по крайней мере в рамках алкоголизма, признается большинством исследователей, что нашло отражение в известных системах классификации алкоголизма. В то же время в систематике наркологических заболеваний таких форм не выделяется. Таким образом, имеется разрыв между констатацией факта частой семейной отягощенности при болезнях зависимости и выделением соответствующих клинических вариантов течения заболевания, в том числе «наследственной», или «биологической» формы зависимости от ПАВ.

Для проведения корректных исследований на доказательной основе необходим количественный анализ как показателей семейной отягощенности, так и клинического фенотипа. С точки зрения генетического контроля процесса развития зависимости наибольший интерес представляет период с момента знакомства пациента с ПАВ до появления сформированного абстинентного синдрома (АС), который мы обозначаем термином «траектория» развития зависимости [8] (по сравнению с этим термином понятие «клиническая динамика» имеет более качественное содержание. Траектория может быть описана количественно с помощью набора простых клинических показателей, совокупность которых позволяет выявить различия между вариантами развития зависимости как у отдельных индивидуумов, так и в групповых исследованиях [8, 9].

До сих пор не было проведено строгих доказательных исследований наследственной формы не только алкоголизма, но и опиоидной зависимости на достаточно больших выборках больных. Ряд исследований роли семейной отягощенности в развитии наркомании [4, 7, 10], в основном кокаиновой, не были сравнительными и включали разные диагностические группы больных, в основном получающих медицинскую помощь амбулаторно и в виде программ заместительной терапии, что не позволяет оценить клиническую гомогенность выборок и проводить корректное сравнение данных.

Исходя их изложенного выше, мы предположили, что семейная отягощенность может изменять характер и силу связи между клиническими показателями зависимости от опиоидов (героина) в рамках траектории ее развития.

Цель настоящего исследования - изучение степени влияния семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям на возрастные, динамические и качественные параметры траектории развития зависимости от опиоидов (героина).

Обследовали 127 находящихся в стационаре Национального научного центра наркологии с диагнозом «зависимость от опиоидов (героин)» (рубрика по МКБ-10 F11.2). Все больные были этнические русские мужчины, не родственные между собой. Их средний возраст составлял 27,3±4,4 года.

Критерием исключения было наличие шизо­френии, эндогенного депрессивного расстройства, суицидальных попыток).

Лечащий врач на каждого пациента заполнял специально разработанную анкету, включающую анамнестические и клинические данные о начале, формировании и развитии заболевания, а также подробные данные о семейной отягощенности по наркологическим и психическим заболеваниям.

Была ранее [8] разработана система формализованных клинических показателей, характеризующих траекторию развития зависимости от опиоидов. Эти показатели условно были разделены на возрастные, динамические и количественные. Их характеристика и распределение значений в общем массиве больных приведены в табл. 1.

В этом случае рассчитывалась сумма числа госпитализаций (включая текущую) и половины от числа амбулаторных обращений (для снижения удельного веса амбулаторной терапии), нормированная к возрасту больного на момент исследования, что позволило провести оценку резистентности независимо от динамики развития болезни. Эта оценка позволяет охарактеризовать устойчивость больного к стандартной терапии, получаемой в наркологическом стационаре либо амбулаторно.

Распределение пациентов по группам представлено в табл. 2.

Проводили тестирование гипотез о линейной взаимосвязи показателей путем парного корреляционного анализа в общем массиве больных, затем в группах больных с разной степенью семейной отягощенности (1 или 2 и более).

Для статистической обработки использовали корреляционный анализ с вычислением коэффициентов корреляции (r) для каждой пары показателей, пропорциональных силе линейной связи между ними. Отрицательное значение говорит о наличии обратной линейной зависимости. В связи с тем, что распределение значений ряда показателей в нашем массиве пациентов не удовлетворяло критериям нормального распределения, был применен непараметрический критерий Спирмена. Рассматривались значения коэффициентов корреляции более 0,1 при уровнях значимости 0,05 и 0,01. Описательная статистика для каждого из клинических параметров и данные корреляционного анализа получены с использованием статистического пакета SPSS 17.0 для Windows.

Исследование было проведено с разрешения локального этического комитета ННЦ наркологии.

Результаты оценки семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям и ее степени представлены в табл. 2. Из нее видно, что около 60% больных имели семейную отягощенность разной степени. Наследственность больных оказалась отягощенной в основном алкоголизмом, лишь у 5 (3,9%) больных выявлены случаи наркомании в роду (у 2 больных - братья, у 3 - двоюродные братья). Результаты корреляционного анализа в группах и подгруппах больных представлены в табл. 3, при описании результатов в тексте приводятся значения коэффициентов корреляции (r).

Приведенные в табл. 3 данные свидетельствуют о том, что чем меньше возраст больного к периоду знакомства с алкоголем и наркотиком, тем в более раннем возрасте возникает злоупотребление и развивается АС. Динамический параметр «период поиска наркотика» имеет достоверную обратную связь с двумя динамическими параметрами: чем короче период поиска, тем длиннее периоды формирования злоупотребления и развития АС. Сами же эти периоды линейно и достоверно связаны (r=0,963): чем быстрее развивается злоупотребление, тем быстрее формируется АС. С другой стороны, чем раньше происходит знакомство с алкоголем и наркотиком и чем больше возраст больного к периоду начала злоупотребления, тем длиннее период развития злоупотребления. Период поиска пропорционален возрасту больного к периоду знакомства с наркотиком и не зависит от возраста больного к периоду знакомства с алкоголем. Период поиска прогнозирует возраст больного к началу злоупотребления и формирования АС: чем короче период поиска, тем раньше начинается злоупотребление (r=0,459) и формируется АС (0,462). Возраст пациента к периоду формирования АС был прямо пропорционален длительности периода развития злоупотребления (0,322). Меньший возраст больного к периоду начала злоупотребления (0,257) и формирования АС (0,315) прогнозирует короткую общую длительность формирования АС с момента знакомства с ПАВ. Напротив, меньший возраст больного к периоду знакомства с ПАВ (–0,468) и, что очень важно, с алкоголем (–0,304) определяют удлинение этого периода. Терапевтическая резистентность и средняя длительность терапевтической ремиссии оказались не связаны ни с одним из показателей.

Больные без семейной отягощенности. Выявлен ряд значительных отличий этой группы пациентов от общей группы больных. В этом случае исчезают связи между возрастом больного к периоду знакомства с алкоголем и возрастом к периоду знакомства с ПАВ, а также возрастом к периоду формирования АС. Исчезает связь длительности периода развития злоупотребления ПАВ с возрастом больного к периоду знакомства с наркотиками и алкоголем. Утрачивается также связь общей длительности развития АС с момента знакомства с ПАВ, с одной стороны, и возрастом к началу злоупотребления ПАВ, возрастом к периоду знакомства с алкоголем и возрастом к периоду формирования АС - с другой. Возникают новые варианты связей: чем раньше происходит знакомство больного с алкоголем, тем длиннее период поиска наркотика (–0,375). Обнаруживаются и связи, имеющиеся только в этой группе. Так, оказалось, что высокие баллы терапевтической резистентности определяются поздним возрастом больных к периоду начала злоупотребления ПАВ (0,368), поздним возрастом формирования АС (0,368), длительным периодом развития злоупотребления и длительным периодом развития АС с момента знакомства с ПАВ. Средняя длительность терапевтической ремиссии оказалась связанной с периодом поиска наркотика: чем дольше период поиска, тем длиннее ремиссии (0,515).

Больные с семейной отягощенностью. Связи между изучавшимися показателями в этой группе оказались идентичными таковым в общем массиве больных. Это позволяет считать, что именно группа наследственно отягощенных больных формирует общий характер связей, отличаясь от больных без отягощенности. Крайне важно, что в этой группе также возникают два новых варианта связей, которые не выявлены у больных без отягощенности и в общей группе пациентов: короткая ремиссия определяется замедленным развитием как злоупотребления (–0,317), так и АС (–0,353).

Больные со средней степенью семейной отягощенности. Связи изучавшихся в этой группе показателей очень близки к таковым для наследственно отягощенных больных и общей группе больных. В то же время имеет место исчезновение некоторых связей, что отличает именно эту группу: длительность периода поиска наркотика не влияет на длительность периодов развития злоупотребления и формирования АС; длительность периода развития злоупотребления не связана с возрастом больных к периоду начала злоупотребления и с длительностью периода развития АС. Исчезновение двух различий сближает эту группу с больными без наследственной отягощенности. Это следующие особенности: длительность периода развития АС не связана с возрастом формирования АС; длительность периода развития злоупотребления не связана с возрастом формирования АС. В этой группе, как и в группе наследственно отягощенных больных, короткая ремиссия прогнозируется замедленным развитием АС (–0,418).

Таким образом, больные со средней степенью отягощенности по характеру связи между клиническими параметрами занимают промежуточное положение между группами больных без наследственной отягощенности и наличием таковой.

Больные с высокой степенью семейной отягощенности. Связь между изучавшимися показателями в этой группе близка к таковой в группе наследственно отягощенных больных и общей группе пациентов. В то же время имеет место исчезновение некоторых связей, что отличает эту подгруппу от других: возраст больных к началу злоупотребления не связан с возрастом к периоду знакомства с алкоголем; возраст пациентов к периоду формирования АС не связан с возрастом к периоду знакомства с наркотиком; возраст больных к периоду начала злоупотребления не связан с периодом поиска. Но по ряду связей рассматриваемая группа имеет близкие показатели с группой без наследственной отягощенности: длительность периодов развития злоупотребления и формирования АС не связана с возрастом больных к периоду знакомства с алкоголем и начала злоупотребления; отрицательная обратная связь периода поиска и возраста знакомства с алкоголем.

Таким образом, при анализе связи между возрастными, динамическими (длительность периодов поиска, знакомства с ПАВ, начала их систематического употребления и появления абстинентного синдрома) и качественными клиническими показателями, характеризующими траекторию развития зависимости от героина, были выявлены различия между больными с разной степенью семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям. Больные без отягощенности резко отличаются от больных с высокой степенью отягощенности, а больные со средней степенью отягощенности занимают промежуточное положение между этими группами. Было установлено, что у больных без отягощенности возрастные показатели развития зависимости практически не имеют значения для дальнейшего течения заболевания и только у этих больных эффективность терапии определяется (прогнозируется) особенностями траектории, а средняя длительность терапевтической ремиссии зависит от быстроты перехода от употребления алкоголя к употреблению наркотика. У наследственно отягощенных больных была выявлена жесткая связь возрастных и динамических параметров, а длительность ремиссии прогнозируется быстротой развития злоупотребления и формирования АС. У больных с высокой степенью наследственной отягощенности была выявлена критическая роль длительности периода развития злоупотребления, не связанная для этих больных с возрастными показателями. Установлено, что особенности траектории развития заболевания пропорциональны степени наследственной отягощенности, т.е. тяжести генетического груза.

Полученные в настоящем исследовании данные служат очередным доказательством существенной роли наследственности в процессе возникновения зависимости от ПАВ и определении ее некоторых клинических особенностей. Они могут быть использованы для дальнейших исследований клинического фенотипа наркологических заболеваний и выявления наследственных форм болезни зависимости от ПАВ.