Кластерная головная боль (КГБ) — форма первичной головной боли группы тригеминальных вегетативных цефалгий. Характеризуется приступами очень интенсивной строго односторонней головной боли орбитальной, супраорбитальной, височной или смешанной локализации, продолжительностью 15—180 мин, возникающей с частотой от 1 раза в 2 дня до 8 раз в сутки [1]. Роль генетического фактора в развитии КГБ активно изучается. Так, существует наследственная предрасположенность к развитию КГБ, и 6,3% случаев КГБ — семейные [2, 3]. В ассоциативных исследованиях показана связь с полиморфизмом гена HCRTR2, кодирующего орексиновый рецептор типа 2 [4—6], однако в геномных исследованиях данная гипотеза не подтвердилась. Тем не менее результаты метаанализа подтвердили ассоциацию аллели HCRTR2 rs9357855 A с более высоким риском КГБ и полиморфизма GNB3 rs5443 с более высокой скоростью ответа на триптаны (CT+TT против CC) [7].

Проведено несколько геномных исследований в популяциях пациентов с КГБ. В исследование E. O’Connor и соавт. [8] вошли 852 пациента из Великобритании и 591 пациент из Швеции. Выявлено два реплицируемых локуса предрасположенности к КГБ на хромосоме 2 (rs113658130, rs4519530). В британской популяции значимыми оказались дополнительные локусы на хромосоме 1 (rs12121134) и хромосоме 6 (rs11153082). Что касается последнего локуса, то ранее была показана его связь с развитием мигрени. В голландское геномное исследование вошли 840 пациентов с КГБ [9]. Воспроизводимость результатов изучалась в норвежской популяции (144 пациента). Была обнаружена ассоциация КГБ с четырьмя независимыми локусами: rs11579212, rs6541998, rs10184573 и rs2499799. Ранее идентифицирована связь с мигренью полиморфизма rs2499799. Полиморфизмы rs11579212, rs10184573 и rs976357 реплицируются в норвежской выборке. Наиболее масштабное геномное исследование было проведено в 2023 г., оно включает популяцию из 4777 пациентов, набранных в десяти европейских странах и на Тайване [10, 11]. В данном исследовании получены следующие связанные с КГБ полиморфизмы: rs12129860 DUSP10, rs10916600 CAPN2, rs10188642 MERTK, rs4673382 FTCDNL1, rs11153085 FHL5, rs2274224 PLCE1, rs11172113 LRP1. Полиморфизмы представляют собой интроны или регуляторные области. Конкретная роль обнаруженных полиморфизмов в патогенезе КГБ пока не ясна.

Работа F. Jennysdotter Olofsgård и соавт. [12] является интересной с практической точки зрения. Анализ включает 545 пациентов с КГБ. Проводился поиск клинических и генетических предикторов ответа на триптаны. Выявлено, что более чувствительны к триптанам пациенты, у которых триггером пучка служит употребление алкоголя, с яркой представленностью вегетативных симптомов, а также курильщики. Полиморфизм rs1024905 является предиктором нечувствительности к триптанам.

Исследование генов, регулирующих структуру и функцию алгогенных пептидов, а также их рецепторов, представляется значимым для клинической практики. Основная роль в генезе КГБ в настоящее время отводится пептиду, активирующему аденилатциклазу гипофиза (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide — PACAP) [13]. Препараты, воздействующие на данный пептид, проходят клинические исследования и недоступны в клинической практике. Кальцитонин-ген-родственный пептид (calcitonin gene-related peptide — CGRP) наиболее изучен при мигрени, но также вовлечен и в патогенез КГБ. Рецептор CGRP состоит из двух трансмембранных белков: это рецептор, связанный с G-белком, называемый CALCRL, и белковый рецептор с одним трансмембранным доменом, RAMP1. Основная функциональная единица рецептора CALCRL может быть связана с одним из трех рецепторов RAMP, которые, соответственно, образуют разные подтипы рецепторов. Рецепторы RAMP представляют собой одиночные трансмембранные белки, обусловливающие функцию рецептора, они обеспечивают специфичность связывания лиганда. С RAMP1 CALCRL образует рецептор CGRP, с RAMP2 — рецептор адреномедулина, обозначаемый AM1, а с RAMP3 — двойной рецептор CGRP/AM, обозначаемый AM2. Таким образом, субъединица RAMP1 отвечает за специфическое связывание CGRP с рецептором CGRP. Однако предполагается, что CGRP связывается со всеми этими рецепторными комплексами с разным сродством [14]. Ранее получено, что полиморфизм гена RAMP1 связан с мигренью [15].

Генетические аспекты системы CGRP при КГБ изучены плохо. Проведено небольшое геномное исследование, включающее 99 пациентов [16]. Не было получено каких-либо ассоциаций с генами, связанными с CGRP, но предполагается участие гена рецептора PACAP 1 (ADCYAP1R1). В китайской популяции изучалась только связь мигрени с полиморфизмами генов CALCA и RAMP1, результаты негативные [17]. В шведской когорте генетический вариант RAMP1 (rs3754701) был связан с КГБ [18] и вместе с другим полиморфизмом в гене RAMP1, rs7590387, обсуждается в патогенезе этой формы цефалгии [14, 19]. При КГБ не изучались полиморфизмы гена цистатиониновой гамма-лиазы (CSE rs1021737 и rs482843), которые играют значимую роль в формировании гипервозбудимости нейронов головного мозга [20—22].

Цель исследования — изучить генетические биомаркеры кластерной головной боли в рамках системы CGRP, а также клинико-генетические характеристики пациентов, чувствительных и нечувствительных к терапии верапамилом.

Материал и методы

В ретроспективный клинический анализ вошли пациенты (n=61) с КГБ в соответствии с критериями Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (2018) (МКГБ-3), наблюдающиеся в Университетской клинике головной боли в период с 2019 по 2023 г. Проводилась оценка симптомов заболевания, а также опыта терапии. При оценке эффективности лечения использовались критерии, рекомендованные Международным обществом головной боли (International Headache Society — IHS) [23]. Эффективным купированием приступа головной боли считается полный регресс боли в течение 15 мин после использования препарата и отсутствие возврата боли в течение 3 ч. Эффективным лечением пучка считается снижение количества приступов КГБ более чем наполовину (50% респондеры). Интенсивность боли оценивалась при помощи визуально-аналоговой шкалы (0 — отсутствие боли, 10 — самая интенсивная боль).

В генетическое исследование вошли 23 пациента основной группы (17 мужчин и 6 женщин, средний возраст 40,4±11,5 года). У 19 пациентов была эпизодическая форма КГБ, у четырех — хроническая. Группу контроля составили 93 здоровых человека, без какой-либо головной боли, сопоставимых по полу и возрасту.

Генетический анализ проводился для следующих генов и их полиморфизмов: ген рецептора CALCRL (CALC1 rs1553005), ген рецептора RAMP1 (RAMP1 rs7590387), ген CGRP (CGRP rs155209), ген цистатиониновой гамма-лиазы (CSE rs1021737 и rs482843). Выделение ДНК проводили согласно инструкциям к коммерческому набору реагентов для выделения ДНК на кремниевом сорбенте «S-Сорб» (ООО «Синтол», Москва, Россия). Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили в амплификаторе T100 (Bio-Rad, США) или в амлификаторе для ПЦР-РВ CFX96 (Bio-Rad, США) по следующей схеме: предварительная денатурация (3 мин, 92 °С); 35—40 циклов: денатурация (30 с, 94 °С); отжиг праймеров (30 с); элонгация (30 с, 72 °С).

Для статистического анализа использовался программный пакет статистического анализа SPSS Statistics 10.0, а также пакет программ WinPepi (https://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html). Использовались описательные статистики: анализ частоты и средние значения. Численные показатели приведены в формате среднее ± среднеквадратическое отклонение. При условии нормального распределения использовались параметрические методы. Если нормальное распределение отсутствовало, то использовались непараметрические методы. При сравнении процентного соотношения аллелей в группах использовался критерий хи-квадрат. Статистическую значимость групповых различий для совокупностей оценивали с помощью двустороннего критерия Фишера. Статистически значимыми считались различия при уровне p<0,05.

Результаты

Среди пациентов с КГБ преобладали мужчины (48 мужчин и 13 женщин), средний возраст пациентов составил 39,3±12,2 (19—71) года. Эпизодической КГБ страдали 46 (75,4%) пациентов, хронической КГБ — 15 (24,6%) пациентов. Возраст дебюта был 26,8±10,9 (7—58) года. Время до постановки диагноза КГБ составило 8,7±7,9 (0—31) года.

Распределение по локализации боли во время приступа было следующим: височная локализация — 63,9% (n=39), орбитальная — 59% (n=36), ретроорбитальная — 54,1% (n=33), супраорбитальная — 42,6% (n=26), лобная — 14,8% (n=9), затылочная — 9,8% (n=6), теменная — 4,9% (n=3). Правосторонние боли отмечались у 55,7% (n=34) пациентов, левосторонние — у 39,3% (n=24). Смена сторон была у 4,9% (n=3) пациентов. Наиболее часто пациенты ощущали пульсирующий характер боли — в 67,2% (n=41) случаев. Также сообщалось о жгучем (24,6%, n=15), режущем (21,3%, n=13), колющем (9,8%, n=6), давящем (9,8%, n=6), сверлящем (8,2%, n=5), распирающем (1,6%, n=1) характере боли. Среди вегетативных симптомов на стороне боли были: слезотечение — 83,6% (n=51) случаев, инъецирование конъюнктивы — 80,3% (n=49), заложенность носа/ринорея — 65,6% (n=40), птоз — 29,5% (n=18), увеличение потоотделения — 26,2% (n=16), отек век —19,7% (n=12), миоз — 3,3% (n=2). Ажитация во время приступов наблюдалась у 71,2% (n=44) пациентов. Суицидальные мысли на пике боли отмечали 37,7% (n=17) больных.

Интересно, что у пациентов с КГБ нередки симптомы продромы — 55,7% (n=34) случаев. Среди продромальных симптомов начинающегося приступа пациенты упоминали тянущие ощущения, покалывание, зуд, щекотание, легкую боль в заинтересованной зоне, а также психические симптомы — агрессию, раздражительность.

Интенсивность боли была высокой у большинства наблюдаемых пациентов и составляла в среднем 9,5±1,0 балла по визуально-аналоговой шкале. Продолжительность приступов составляла в среднем 86,7±50,4 мин. У 68,9% (n=42) пациентов приступы длились час и более. В сутки возникало в среднем 2,2±1,6 атак КГБ. Ночные приступы отмечали 68,9% (n=42) пациентов, ночные и дневные — 31,1% (n=19) пациентов. Продолжительность пучка составляла 5,0±3,0 нед при эпизодической КГБ и 46,8±31,6 нед при хронической КГБ. Количество кластерных периодов в год составляло 0,9±0,5. Связь с сезоном прослеживалась у 60,7% (n=37) пациентов. Другие провокаторы отмечены в 27,9% (n=17) случаев: прием алкоголя (n=15), стресс (n=3).

Для пациентов с КГБ были характерны и другие симптомы, не вошедшие в диагностические критерии МКГБ-3. Так, 60,7% (n=37) пациентов отмечали во время приступа фотофобию, 44,3% (n=27) — фонофобию. Кожную аллодинию отметили 23% (n=14) пациентов, усиление боли при физической нагрузке — 13,1% (n=8), тошноту — 11,5% (n=7). Фоновую боль или тяжесть в голове в кластерный период между атаками испытывали 11,5% (n=7) больных.

Все пациенты использовали средства для купирования боли: таблетированный суматриптан — 44,2% (n=27) пациентов, золмитриптан назальный спрей — 34,4% (n=21), таблетированный элетриптан — 9,7% (n=6), ингаляции кислорода — 8,5% (n=5), анальгетики — 3,2% (n=2). Среди принимающих триптаны 88,9% (n=48) пациентов являлись респондерами. Для лечения пучка 62,3% (n=38) пациентов использовали верапамил, 42,6% (n=26) — кортикостероиды. Терапия верапамилом была эффективна у 71,1% (n=26) больных, 28,9% (n=12) пациентов не ответили на лечение. Пациентам (n=12), не ответившим на терапию верапамилом и кортикостероидами или с наличием противопоказаний/плохой переносимости этих препаратов, был введен фреманезумаб 225 мг однократно (моноклональное антитело к кальцитонин-ген-родственному пептиду, использующееся для лечения мигрени). Пучок был снят у шести из 10 (83%) пациентов.

Представленность полиморфизмов генов CALC1, RAMP1, CGRP и CSE у пациентов с КГБ и здоровых лиц показана в табл. 1.

Таблица 1. Представленность полиморфизмов генов CALC1, RAMP1, CGRP и CSE у пациентов с кластерной головной болью и здоровых лиц

Из табл. 1 видно, что для пациентов с КГБ характерны вариант GG RAMP1 rs7590387, а также варианты GT или TT CSE rs1021737, вариант СТ CGRP rs155209, вариант АА CSE rs482843. Интерес представляет, обусловливают ли полиморфизмы генов, связанных с системой CGRP, особенности клинической картины КГБ. В нашем исследовании оказалось, что у пациентов с мигренеподобным фенотипом КГБ, со значимой представленностью характерных для мигрени симптомов, таких как фонофобия и фотофобия, реже встречается полиморфизм RAMP1 rs7590387 CC. Так, генотип RAMP1 rs7590387 CC отмечен у 12,5±3,4% пациентов с мигренозными симптомами во время приступа КГБ и у 57,1±5,3% пациентов без мигренозных симптомов (p=0,004). Для пациентов с полиморфизмом CALC1 rs 1553005 GG было более характерно наличие ажитации в структуре приступа, чем у пациентов с GC или CC вариантами (73,3±4,8% и 25,0±4,6%, p=0,02).

Важной с практической точки зрения является возможность предикции ответа пациента на терапию верапамилом. Были проанализированы клинические и генетические маркеры положительного ответа на верапамил у наблюдаемых нами пациентов. Данные представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клинико-генетические характеристики пациентов, чувствительных и нечувствительных к верапамилу

Из табл. 2 видно, что пациенты, ответившие на верапамил, имели преимущественно эпизодическую форму КГБ, с пульсирующим характером боли, с возникновением приступов только в ночное время. Также у пациентов с чувствительностью к верапамилу не обнаруживался полиморфизм RAMP1 rs7590387 GC.

Обсуждение

В данной работе детально проанализирована клиническая картина КГБ на наиболее крупной выборке пациентов в РФ [24—28]. Так, показано, что приступы КГБ не ограничиваются только симптомами, представленными в критериях МКГБ-3. Нередкими являются характерные для мигрени фотофобия и фонофобия, тошнота. Каждый четвертый пациент испытывает во время пучка кожную аллодинию. Более половины пациентов сообщают о симптомах-предвестниках приступов, продроме: щекотании, зуде, покалывании, легкой боли в болевой зоне. Кроме этого, симптомами продромы могут быть изменения настроения в виде подавленности, раздражительности.

Верапамил, несомненно, является препаратом выбора для терапии КГБ. Механизм действия верапамила является предметом научных дискуссий. Верапамил представляет собой блокатор кальциевых каналов, подтипов Cav1.2, Cav1.3, Cav3.3, Cav3.1, Cav2.2 и Cav2.1, также он ингибирует натриевые и калиевые каналы [29]. В центральной нервной системе эффекты верапамила связаны в первую очередь с воздействием на L-тип кальциевых каналов (Cav1.2). Предполагается, что механизм действия верапамила при КГБ связан с ингибированием L-типа кальциевых каналов на уровне гипоталамуса [30]. Также показано, что блокаторы кальциевых каналов подавляют выделение CGRP [30]. В исследовании A.R. Tso и соавт. [31] изучались клинические и нейровизуализационные предикторы ответа на верапамил у 708 пациентов с КГБ. Авторы предположили гетерогенность пациентов с КГБ и выделили группы с преимущественно краниальными вегетативными, психическими (ажитация) или мигренозными (фотофобия и фонофобия) симптомами. На основании компьютерной программы, разработанной авторами, в которую вносятся клинические симптомы и морфометрические показатели магнитно-резонансной томографии головного мозга пациента, возможно предсказать ответ на терапию верапамилом.

Таким образом, с учетом высокой интенсивности болевого синдрома при КГБ предикция ответа на верапамил и поиск альтернативных методов лечения пучка являются значимой медицинской проблемой. Галканезумаб, моноклональное антитело к CGRP, показал эффективность для терапии КГБ [32], однако в Российской Федерации препарат не зарегистрирован. Представляет интерес возможность использования фремареманезумаба, по механизму действия наиболее схожего с галканезумабом. В литературе описаны серии случаев успешного использования фреманезумаба при КГБ. K. Kashiwagi и соавт. [33] представили двух пациентов с хронической КГБ и коморбидной мигренью, рефрактерных к верапамилу и ответивших на лечение фреманезумабом. В другой серии случаев положительный ответ на фреманезумаб был отмечен у семи из десяти пациентов [34].

Заключение

Наше исследование показало клиническую и генетическую гетерогенность пациентов с кластерной головной болью в зависимости от чувствительности к проводимой терапии. В случае отсутствия ответа на верапамил в схему терапии кластерной головной боли должны быть включены антиконвульсанты и препараты лития. Необходимы дальнейшие исследования препаратов анти-CGRP и анти-PACAP для разработки новых эффективных способов лечения кластерной головной боли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.