При системных ревматических заболеваниях в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы организма, включая центральную (ЦНС) и периферическую нервную систему [1].
Эпилептические приступы в этих случаях являются одними из наиболее распространенных неврологических проявлений (табл. 1).
Причины появления эпилептических приступов у пациентов с системными ревматическими заболеваниями множественны. В некоторых случаях такие приступы являются проявлением метаболических нарушений, инфекционных заболеваний, токсического действия лекарств, в других случаях появление судорог может говорить об опасном для жизни прогрессировании основного заболевания. Ниже приведен перечень соответствующих заболеваний.
Причины эпилептических приступов у пациентов с системными ревматическими заболеваниями:
1. Сосудистые заболевания
- тромбоцитарно-фибриновые тромбы
- протромботический статус
- антикардиолипиновые антитела
- эмболии
2. Васкулиты
3. Антинейрональные антитела
4. Иммунные комплексы
5. Цитокины
6. Метаболические расстройства
7. Инфекционные заболевания
8. Лекарственные препараты
9. Неуточненные причины.
Существуют и случаи, где причина развития эпилептических приступов остается неуточненной.
Рассмотрим теперь отдельные ревматические заболевания.
Системная красная волчанка. Эпилептические приступы рассматриваются как важное проявление неврологических синдромов при СКВ [2, 3]. По разным данным, они развиваются в 8,3-25% случаев СКВ (табл. 2) [4-11].
В другом исследовании [10] на основании осмотра 128 пациентов с СКВ (120 женщин и 8 мужчин) эпилептические приступы были выявлены в 21% случаев (16% - парциальные). Среди 282 китайских пациентов с СКВ (средний возраст 31,8±14 лет) и средней длительностью болезни 6,7 года эпилептические приступы выявлялись в 20% [5].
Эпилептические приступы являются одним из самых частых неврологических проявлений и у детей с СКВ, встречаясь, по разным данным, у 9,4-84,4% пациентов (табл. 2) [13-17]. Так, среди 86 детей с СКВ 16 детей имели судороги, а у 12 судороги отмечались как инициальное проявление поражения ЦНС [17].
У 5-10% пациентов судороги могут возникать за несколько лет до клинического проявления СКВ [18-21]. Эпилептические приступы, которые развиваются у пациентов с СКВ до клинической манифестации заболевания, часто протекают по типу первично-генерализованных судорог, а если эпилептические приступы возникают после дебюта СКВ, то могут быть как парциальными, так и генерализованными [20]. S. Appenzeller и соавт. [22] показали, что в 11,6% случаев эпилептические приступы были первым манифестным проявлением поражения ЦНС, при этом в 31,6% они предшествовали постановке диагноза СКВ и в 68,3% приступы развились после клинической манифестации заболевания.
Патогенез эпилептических приступов при СКВ до сих пор остается до конца не известным. Причины их возникновения у пациентов с СКВ различны. По данным G. Sanna и соавт. [6], на основании анализа клинических, иммунологических и нейровизуализационных данных у 323 пациентов с СКВ было установлено, что с развитием эпилептических приступов были связаны антифосфолипидные антитела (АФЛА) (OR 2,89, 95% CI 1,18-7,10, p=0,02).
H. Liou и соавт. [23], а позднее и другие авторы [24] обнаружили, что эпилепсия в 3,7 раза встречается чаще среди пациентов с СКВ, которые имели антикардиолипиновые антитела (аКЛ), чем у пациентов с СКВ без них. У пациентов с СКВ была также выявлена корреляция между повышенным уровнем антител к субъединице NR2 NMDA-рецепторов в ЦСЖ, но не в сыворотке, и нейропсихическими синдромами, включая судороги [25, 26]. Уровень анти-Р рибосомальных антител повышается при вовлечение ЦНС, в том числе при психозах и судорогах [27-29]. С другой стороны, отмечено, что низкий риск развития судорог коррелирует с высоким уровнем анти-La-антител и применением антималярийных препаратов [30, 31].
Также выявлено [30], что активность заболевания и молодой возраст были независимыми факторами риска развития эпилептических приступов в течение короткого времени от момента клинической манифестации СКВ (р=0,0004 и р=0,0304 соответственно), в то время как наличие поражения кожи и слизистых, а также использование гидроксихлорокина были независимыми факторами риска возникновения приступов через более длительный период от манифестации основного заболевания (р=0,0131 и р=0,0039 соответственно). Связь возникновения эпилептических приступов с высокой оценкой SLEDAI (р=0,07) и более молодым возрастом начала заболевания (р=0,08) была отмечена и другими исследователями [12].
Представляет интерес исследование J. Mikdashi и соавт. [9], которые в течение 12 лет наблюдали 195 пациентов с СКВ. У 28 (14%) из них за этот период были зафиксированы эпилептические приступы. Согласно международной классификации эпилепсии у 21 пациента были генерализованные приступы и у 7 - парциальные. За время наблюдения повторные приступы встречались у 12 из 28 больных СКВ (43%). Развитие эпилептических приступов было связано с активностью болезни, особенно с наличием психозов, умеренными или высокими титрами аКЛ и анти-Smith-антител. Эти авторы также отметили, что сопутствующие неврологические нарушения, предшествующий инсульт и мужской пол были предикторами развития эпилепсии.
Около четверти приступов у больных СКВ являются клинически определенными симптомами в виде парциальных моторных или сенсорных приступов, которые могут быть связаны с локальным патологическим процессом в головном мозге. Наиболее частой причиной эпилепсии у больных СКВ является инсульт. Наиболее распространенными типами приступов в этой группе больных, как правило, являются простые или сложные парциальные приступы с или без вторичной генерализации. Основной причиной очагового поражения мозга или тромбоза является кардиальная эмболия, при этом могут поражаться как крупные сосуды, так и микроциркуляторное русло или может быть первичный васкулит [2].
Судороги могут развиваться не только на фоне активного системного заболевания, но и быть от него относительно изолированными. Так, в одном из исследований [32] эпилептические приступы были связаны с высокой активностью заболевания по ECLAM (р=0,02), его поздним началом (р=0,03), наличием в анамнезе серозитов (р<0,01) и гломерулонефрита (р=0,03); эти наблюдения соответствуют данным о том, что эпилептические приступы чаще встречаются у пациентов с волчаночным нефритом.
Стероидная терапия, особенно высокие дозы пульс-терапии, может вызывать эпилептический статус [33]. Другими возможными причинами приступов служат инфекции, уремия, гипертония. Возникновение эпилептических приступов у пациентов с СКВ может быть проявлением и обратимой задней лейкоэнцефалопатии [34].
Необходимо отметить, что эпилептические приступы у пациентов с СКВ могут быть не связаны с основным аутоиммунным заболеванием, быть проявлением самостоятельного заболевания - эпилепсии. Так, T. Toyota и соавт. [35] среди всех пациентов с СКВ в период с января 2000 по август 2011 г. диагностировали эпилепсию в 17 случаях. 7 пациентов имели медиальную височную эпилепсию, 8 - симптоматическую эпилепсию после инсульта и у 2 была генерализованная эпилепсия. Из 7 пациентов с медиальной височной эпилепсией переднетемпоральные спайки были отмечены у всех больных на ЭЭГ, а на МРТ были изменения, свидетельствующие о наличии склероза гиппокампа у 4 пациентов.
При синдроме Шегрена эпилептические приступы, парциальные или генерализованные, встречаются в 3% случаев [36] и у 8,5% пациентов с неврологическими проявлениями [37].
У пациентов с гранулематозом Вегенера на ранних этапах эпилептические приступы развиваются редко [38], но встречаются примерно у 10% пациентов с неврологическими проявлениями [39]. В то же время в литературе имеются наблюдения, когда ГВ дебютировал с вторично-генерализованных эпилептических приступов у 17-летней женщины с гранулематозными очагами в головном мозге [38]. Эпилептические приступы при рассматриваемом заболевании могут быть тонико-клоническими, парциальными и миоклоническими.
При болезни Бехчета эпилептические приступы были выявлены у 2,2-5% пациентов, проживающих на Ближнем Востоке и в Азии [40-42], и у 27% жителей Великобритании с поражением нервной системы [43]. В бразильской когорте из 178 пациентов с этой болезнью у 40 (22,5%) имелось поражение нервной системы и эпилептические приступы развились у 7 (17%) из этих пациентов [44]. Среди них у 5 судороги развились во время обострения заболевания, у 1 пациента - через 6 мес после менингоэнцефалита и у 1 - на фоне прогрессирования заболевания. Во французской когорте среди 64 пациентов с болезнью Бехчета и неврологическими проявлениями эпилептические приступы были в 7,8% случаев [45]. При рассматриваемом заболевании преобладают тонико-клонические приступы, но парциальные приступы, включая epilepsia partialis continua, также могут развиваться [42, 46, 47]. Относительно низкая распространенность эпилепсии при болезни Бехчета сопоставима с низкой распространенностью корковых поражений по данным МРТ [48]. Описан случай 35-летнего мужчины, у которого развились судороги одновременно с инфарктом миокарда и желудочковой тахикардией через 2 года после постановки диагноза заболевания [49]. В другой работе [50] была описана 38-летняя женщина с генерализованными приступами и рецидивирующими эпилептическими статусами, возникшими в течение 3 лет до постановки диагноза болезни Бехчета [50]. В турецкой работе [51] при обследовании пациентов с этой болезнью сообщалось о развитии у них миоклонических приступов. S. Mead и соавт. [47] наблюдали 25-летнего мужчину с неоднократными генерализованными тонико-клоническими судорогами и эпизодами deja vu на МРТ, у которого определялись мелкие в T2-режиме гиперинтенсивные изменения в головке правого хвостатого ядра и более диффузное изменение сигнала в правой височной доле с поражением правого гиппокампа, которому был выставлен диагноз болезни Бехчета. Было описано несколько случаев абсцесса головного мозга при этом заболевании, которые могут проявляться эпилептическими приступами [52, 53].
Эпилептические приступы - это одно из проявлений поражения головного мозга у пациентов с неспецифическим аортоартериитом [54-57]. Z. Bolaman и соавт. [58] отметили наличие эпилептических приступов менее чем у 10% больных [58], а по данным Z. Li-xin и соавт. [59], они встречаются у 25,9% пациентов [59]. Эпилептические приступы в качестве случаев манифестного проявления неспецифического аортоартериита отмечались, но редко, и в большинстве случаев они носили повторный характер [60, 61]. Так, Z. Bolaman и соавт. [58] описали 15-летнюю девушку, у которой в течение 15 дней были генерализованные тонико-клонические приступы с потерей сознания, продолжавшиеся в течение 10 мин, артериоаортография показала стенозы подключичной артерии и стенозы почечных артерий, а на МРТ головного мозга выявлялось патологическое изменение сигнала от глубокого белого вещества с двух сторон. Церебральная ангиография выявила локальный стеноз сосудов головного мозга, что было классифицировано как тип V артериита Такаясу в соответствии с классификацией 1994 г. Сходный случай был описан бразильскими исследователями [62] у ребенка 3 лет, которому диагноз основного заболевания был выставлен после возникновения у него тонико-клонического эпилептического статуса.
Как и у пациентов с СКВ, при неспецифическом аортоартериите редко развивается синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, который характеризуется головной болью, спутанностью сознания, нарушением зрения, эпилетическими приступами и преходящими обратимыми изменениями на МРТ в корковом и подкорковом белом веществе теменно-затылочных долей [63, 64].
Синдром Гудпасчера - редкое заболевание, характеризующееся быстро прогрессирующим гломерулонефритом, диффузными легочными кровотечениями и наличием антител к базальной мембране клубочков почек (анти-БМК). Поражение ЦНС при синдроме Гудпасчера встречаются крайне редко.
В литературе описано всего несколько случаев [65, 66]. У всех пациентов отмечались повторные эпилептические приступы, с или без кровохарканья. Результаты МРТ головного мозга этих пациентов показали диффузные лакунарные инфаркты [65] или множественную корковую ишемию в затылочных и теменных долях [66, 67]. G. Pérez-Suárez и соавт. [68] сообщили о 20-летнем мужчине с синдромом Гудпасчера, клинически у которого заболевание проявлялось кровавой мокротой, тонико-клоническими эпилептическими приступами и высокими титрами антител к базальной мембране клубочков почек (анти-БМК). Еще один случай отражен при описании 34-летнего мужчины [69], у которого развились генерализованные тонико-клонические судороги и правосторонний гемипарез. На МРТ головного мозга на Т2-взвешенных изображениях наблюдались мелкие очаги гиперинтенсивного сигнала с двух сторон в полушариях мозжечка, правой лобной и левой теменной долях. При контрастировании на Т1-взвешенных изображения наблюдалось лептоменингиальное утолщение в обоих парасагиттальных регионах и полушариях мозжечка, что соответствовало множественным небольшим сосудистым инфарктам.
Эпилептические приступы описаны и при пурпуре Шенлейна-Геноха, чаще у детей и реже у взрослых пациентов [70, 71]. Так, у детей с геморрагическим васкулитом неврологические расстройства наблюдаются до 7% случаев [72, 73] и 40% из них проявляются эпилептическими приступами. Генерализованные приступы являются наиболее распространенными [73].
По данным нескольких исследований [73-75], среди пациентов с геморрагическим васкулитом эпилептические приступы развились в 53% случаев, включая приступы с и без вторичной генерализации, парциальные судороги со сложной симптоматикой [76], генерализованные судороги и эпилептический статус [74, 77]. L. Garzoni и соавт. [78] показали, что среди 54 пациентов с геморрагическим васкулитом, имеющих поражение нервной системы, парциальные эпилептические приступы наблюдались в 7% случаев, генерализованные - в 33%. Более того, преходящие патологические изменения на ЭЭГ, включая фокальную или генерализованную медленноволновую активность, острые волны, а иногда и пароксизмальную активность отмечали в 21 (55%) из 39 случаев.
При проспективном наблюдении 26 детей с пурпурой Шенлейна-Геноха без неврологических расстройств транзиторные патологические фокальные изменения на ЭЭГ были выявлены в 50% случаев [79]. Однако авторы сделали заключение, что эти изменения могут быть нормальными для определенного возраста. Для диагностики церебрального васкулита при пурпуре Шенлейна-Геноха и преходящих ишемических изменений на фоне васкулита может использоваться МРТ [80-82].
При геморрагическом васкулите судороги могут быть предвестником начала болезни и появляться до других системных проявлений [73, 74] или могут появляться после кожных, ренальных и гастроинтенстинальных симптомов [73, 83]. Эпилептические приступы могут быть связаны с тяжелой гипертензией или метаболическими нарушениям или они могут быть признаком субарахноидального [74, 77], субдурального [77], корковых [77] или интрапаренхиматозных кровоизлияний [84]. Они могут развиваться и в отсутствие этих провоцирующих факторов [73, 74]. В этом отношении возникновение судорог может отражать нейрональную дисфункцию из-за ишемии, вызванной церебральным васкулитом. Прогноз различен. Эпилептические приступы могут прекратиться или рецидивировать, в части случаев становятся резистентными [74, 77].
При узелковом полиартериите парциальные или генерализованные эпилептические приступы встречаются в 4-20% случаев [85]. На ЭЭГ при этом выявляются как неспецифические изменения, так и полное отсутствие патологических изменений [85]. В большинстве случаев возникновение эпилептических приступов связано с активностью основного заболевания, но при отсутствии структурных изменений. Описан случай развития эпилептических приступов при узелковом полиартериите как проявление синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии у женщины [86].
В литературе встречаются единичные описания развития эпилептических приступов у пациентов с другими системными ревматическими заболеваниями: при дерматозите у 10-летнего ребенка [87], у детей при болезни Кавасаки [88].
Таким образом, эпилептические приступы могут развиваться при различных системных ревматических заболеваниях, наиболее часто при системной красной волчанке, неспецифическом аортоартериите, пурпуре Шенлейна-Геноха и болезни Бахчета. Причины и патогенез эпилептических приступов остаются до конца не известными.