Принципы лечения эпилепсии у пожилых пациентов

В последнее десятилетие все больше внимания уделяется проблеме лечения эпилепсии у пожилых людей. Это связано с ростом пожилой популяции во всем мире: средняя продолжительность жизни в США, странах ЕС, Японии и Австралии достигает 78-82 лет (у женщин продолжительность жизни на 2-3 года больше, чем у мужчин); ¹/10 часть общей популяции людей принадлежат к возрастной группе старше 60 лет [19, 24]. По данным ООН, за последние полвека средняя продолжительность жизни человека увеличилась на 20 лет, а к 2025 г. (при общей численности населения 8,5 млрд человек) 1,2 млрд людей перешагнут 60-летний рубеж. Доля граждан старшего возраста в России достигла 20,7%. Средняя продолжительность жизни в России на сегодняшний день составляет, по данным ВОЗ, 68 лет: 62 года - у мужчин, 74 года - у женщин.

Отмечаемые демографические сдвиги отражаются и на распространенности эпилепсии у пожилых людей. Она неуклонно возрастает: примерно 30% случаев эпилепсии возникает в возрасте старше 60 лет, а в возрасте старше 70 лет ее частота в 2-3 раза превышает частоту эпилепсии у детей [19, 35]. Ежегодная заболеваемость составляет 87 человек на 100 000 населения в возрастной группе 65-69 лет, 147 - в группе 70-79 лет, 159 - в группе 80-89 лет; около 30% новых случаев эпилепсии регистрируется у пациентов старше 65 лет. В настоящее время эпилепсия является третьим по распространенности неврологическим заболеванием у пожилых после цереброваскулярных заболеваний (ЦВБ) и деменции; примерно 0,7% пожилых людей получают противоэпилептические препараты (ПЭП). Диагностика зачастую представляет сложности, так как коморбидные заболевания могут имитировать или маскировать эпилепсию [1, 5].

Основными причинами возникновения эпилепсии у пожилых являются органические заболевания ЦНС - ЦВБ (30-40%), метаболические расстройства, травмы, инфекции, нейродегенеративная патология и очаговые поражения (новообразования и др.) головного мозга.

У пожилых чаще встречаются острые (спровоцированные, связанные с другими заболеваниями) симптоматические припадки, причем фокальные припадки с вторичной генерализацией или без нее являются преобладающим или единственным типом приступов (до 90%). Экстратемпоральные фокальные припадки встречаются чаще, чем у молодых, а генерализованные судорожные тонико-клонические припадки (ГТКП), как правило, имеют фокальное начало. Однако у пациентов пожилого возраста с дебютом эпилепсии в более раннем возрасте нередко наблюдается улучшение течения заболевания, например при идиопатической генерализованной эпилепсии и ювенильной миоклонической эпилепсии, вплоть до полной ремиссии припадков [12].

Эпилептические припадки у пожилых больных могут не распознаваться или ошибочно трактоваться как пароксизмальные состояния неэпилептической природы [30]. Мимикрировать симптомы эпилепсии могут различные проявления ЦВБ, которые воспринимаются как «естественные феномены», сопутствующие возрасту [42]. Приступы эпилепсии с падением трактуются как следствие церебральной ишемии, потери равновесия или как случайные события. Эпилептические сложные парциальные припадки с нарушением сознания часто расцениваются как цереброваскулярный эпизод или возрастзависимый дефицит памяти. Диагностические трудности особенно велики у пациентов с симптомами ЦВБ и кардиоваскулярными заболеваниями.

Припадки у пожилых, как правило, нечастые и хорошо поддающиеся лечению ПЭП [27]. Это положение было подтверждено исследованием недавно возникшей эпилепсии у пожилых, которое показало, что 84% пациентов достигают контроля над приступами при правильном лечении; установлена достоверная (р<0,001) разница этих показателей с группой молодых больных эпилепсией [10]. Пациенты, начавшие лечение через несколько лет после дебюта приступов, имеют менее благоприятный прогноз в сравнении с теми, кто начал лечение раньше [10].

Большинство фокальных припадков являются нетяжелыми, но при возникновении судорожного припадка у пожилого человека часто возникают серьезные осложнения. Постприступное оглушение у пожилых пациентов может быть более глубоким и длительным (продолжительностью до нескольких дней) в сравнении с молодыми. Встречаемость эпилептического статуса (ЭС) у пожилых в 2 раза выше, чем в общей популяции, а смертность вследствие ЭС (38-50%) - самая высокая среди всех возрастных групп [37]. Судорожный ЭС обычно возникает в острой стадии церебрального инсульта. Фокальный симптоматический бессудорожный ЭС и реже встречающийся ЭС абсансов плохо диагностируются во всех возрастных группах, особенно у пожилых, даже если они длятся несколько дней [36]. Последний у пожилых встречается, главным образом, de novo, при отмене бензодиазепинов [38, 41].

Пожилые пациенты нуждаются в такой же помощи и объеме диагностических процедур, как и молодые. Однако выполнить их пожилым пациентам по разным причинам бывает сложно, поэтому следует назначать только самые необходимые диагностические мероприятия. Наиболее значимые для эпилепсии диагностические исследования - МРТ головного мозга и ЭЭГ - нередко выявляют ложно-позитивные находки у рассматриваемой категории пациентов. Изменения на МРТ и ЭЭГ у пожилых являются, скорее, правилом, чем исключением, вследствие наличия возрастных дегенеративных изменений головного мозга при ЦВБ, деменции и у пациентов, принимающих психотропные препараты. Рутинная ЭЭГ у пожилых часто бывает аномальной из-за преобладания в ней органических изменений, а обнаруженные ЭЭГ-маркеры эпилептогенности, такие как острые волны и другие пароксизмальные фокальные нарушения, не имеют такой диагностической значимости, как в молодой популяции, и не могут свидетельствовать ни в пользу, ни против наличия у пациента эпилепсии [8].

Примерно у 9% пациентов с постинсультной эпилепсией выявляются мультифокальные источники эпилептической активности, наличие которых может быть связано с повторными эпизодами острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). В большинстве случаев источник эпилептической активности выявляется в зоне кистозно-аноксических изменений или перифокально в зоне ОНМК [2]. Кроме того, в некоторых случаях ЭЭГ может зарегистрировать иктальное событие, поэтому это исследование чрезвычайно важно для больных с подозрением на бессудорожный ЭС (БЭС). БЭС отмечается у 6% пациентов с ишемическим инсультом и 28% пациентов - с геморрагическим [39].

Фармакокинетика ПЭП у пожилых может нарушаться, так как с возрастом происходят существенные физиологические и другие изменения [23, 29, 32]. Из-за снижения метаболических процессов у пожилых (табл. 1) и интеракций с другими принимаемыми лекарственными средствами стандартные дозы ПЭП могут становиться токсичными, а низкие - терапевтическими [29, 35], поэтому целесообразно проводить терапевтический лекарственный мониторинг.

Для пожилых пациентов характерно узкое терапевтическое окно, вследствие чего максимальная переносимая доза приближается к нижнему значению терапевтической концентрации [31].

Особенности фармакокинетики ПЭП у пожилых заключаются в следующем: 1) биоэквивалентность ПЭП может снижаться из-за уменьшения способности абсорбировать лекарства, особенно значительно нарушается абсорбция габапентина; 2) свободные фракции ПЭП, связанные с протеинами плазмы, могут значительно повышаться и вызывать токсический эффект, поэтому целесообразно проведение ТЛМ; 3) содержание в плазме энзим-индуцирующих ПЭП может значительно повышаться, и период полувыведения может увеличиваться за счет снижения активности системы Р450 цитохромов, уменьшения объема печени и замедления скорости кровотока. Печеночная глюкоронидация в данном случае изменяется меньше; 4) для большинства ПЭП, метаболизирующихся в почках, клиренс несвязанной с белками фракции лекарств снижается у пожилых в среднем на 20-40%; 5) уровень содержания в плазме ПЭП с преимущественно почечной экскрецией может значительно повышаться вследствие снижения ренальной функции и низкого уровня фильтрации.

Для больных эпилепсией пожилого возраста характерно наличие фокальных припадков с вторичными тонико-клоническими судорогами или без них, поэтому начинать терапию следует с ПЭП, одоб­ренных для лечения фокальной эпилепсии у взрослых. ПЭП широкого спектра необходимы в некоторых случаях для лечения пожилых пациентов с генерализованными или полиморфными припадками.

Лечение ПЭП пожилых значительно отличается от лечения молодых больных, так как первые характеризуются наличием отягощенности соматическими заболеваниями, когнитивными расстройствами и психическими нарушениями, которые требуют соответствующей медикаментозной коррекции. У пожилых пациентов повышена вероятность возникновения нежелательных явлений (НЯ), вызванных применением лекарств, но при этом НЯ плохо диагностируются или не определяются вовсе по причине имеющихся у больных коммуникативных проблем и когнитивного дефицита. Пожилые люди чрезвычайно сенситивны к НЯ, поэтому к выбору ПЭП и тактики лечения нужно подходить очень ответственно [28]. При назначении ПЭП следует руководствоваться правилом «начинать с очень маленьких доз и очень медленно их повышать». Небольшие дозы, обычно составляющие половину начальной и поддерживающей дозы для взрослого, как правило являются терапевтическими для пожилого больного.

Коморбидность и комедикация - характерные особенности этих пациентов. При выборе ПЭП следует учитывать значительные фармакокинетические изменения, которые могут быть следствием сопутствующей терапии коморбидных заболеваний. Пожилой пациент вынужден постоянно принимать, в среднем, 4-6 сопутствующих препаратов, некоторые из которых малосовместимы с ПЭП, так как могут являться проконвульсантами и снижать противоэпилептическое действие ПЭП (нейролептики, антидепрессанты, антибиотики и др.).

Для рациональной фармакотерапии оптимальным является сочетание следующих факторов: благоприятной фармакокинетики, минимального взаимодействия с другими лекарствами и низкой вероятности возникновения НЯ. Важным свойством ПЭП является возможность назначения его в терапевтической дозе без предварительного титрования.

Следует избегать тактики политерапии у пожилых, так как вероятность возникновения у них НЯ и межлекарственных взаимодействий более высока, чем ожидаемый положительный эффект в отношении контроля приступов.

В рандомизированных клинических испытаниях ПЭП, одобренных для лечения фокальных припадков у взрослых, была показана примерно одинаковая терапевтическая эффективность применяемых препаратов (табл. 2), но были выявлены различия в переносимости: при лечении карбамазепином чаще выявлялись НЯ, чем при назначении габапентина и ламотриджина [9, 33].

Таким образом, особенностями противоэпилептической терапии у пожилых являются: применение препаратов, индифферентных в отношении печеночных энзимов, с ретардированным высвобождением активной субстанции, обладающих дополнительными терапевтическими эффектами (тимолептическим, анальгетическим). Препаратами первого ряда выбора являются леветирацетам, габапентин, прегабалин, ламотриджин, второго - карбамазепин, окскарбазепин, вальпроаты [1, 27]. Препараты вальпроевой кислоты следует назначать с осторожностью, так как их применение связано с повышенным риском развития или прогрессирования име­ющегося остеопороза. Примерно у 90% больных эпилепсией выявляется нарушение соотношения кальций-витамин D и, как следствие, ПЭП-индуциро­ван­ный остеопороз [17], что требует осуществления мониторинга плотности костей (денситометрия) на регулярной основе и лечения сопутствующего заболевания костной ткани.

Карбамазепины могут оказывать неблагоприятное кардиотропное (аритмогенное) действие, а вальпроаты плохо совместимы с антиагрегантами из-за тромбоцитопении, вызываемой препаратами вальпроевой кислоты [1].

Лакосамид - ПЭП последнего поколения, который характеризуется благоприятной переносимостью у пожилых пациентов с высоким уровнем удержания на терапии при длительном приеме и небольшим количеством случаев отмены из-за непереносимости [7, 37]. Лакосамид отличается минимальными лекарственными взаимодействиями, что имеет особое значение при терапии пожилых пациентов с сопутствующей коморбидной патологией, требу­ющей одновременного назначения других препаратов [3]. В литературе отмечается возможность развития кардиальных реакций при применении лакосамида, а именно удлинения интервала PR с развитием атриовентрикулярной блокады II и III степени, фибрилляции и трепетания предсердий [31]. Исходя из инструкции по применению, лакосамид следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, удлиняющими интервал PR (например, карбамазепин, ламотриджин, прегабалин) (табл. 3).

Менопауза у женщин с эпилепсией и ее влияние на течение этого заболевания - недостаточно изученная проблема. Доказано, что у женщин с высокой частотой припадков менопауза наступает значительно раньше [14, 25, 34]. Изменение гормонального фона в раннем перименопаузальном периоде может привести к увеличению фона эстрогенов, а сниженный уровень прогестерона может вызвать увеличение частоты припадков [11]. Около 40% женщин сообщают об ухудшении течения эпилепсии при наступлении этого периода, в основном это женщины с катамениальной эпилепсией в анамнезе [4, 13, 18, 21, 22]; 27% - об улучшении; у ⅓ - никаких изменений не происходит [7, 26]. После менопаузы уровень половых гормонов становится более стабильным, чем в репродуктивном и перименопаузальном периодах, при этом предрасположенность к припадкам может уменьшаться, особенно у женщин с катамениальной эпилепсией в анамнезе.

Пери- и постменопаузальный периоды у женщин требуют специальной терапевтической тактики с учетом возможного изменения в проявлениях эпилепсии (характера припадков) вследствие изменения уровня гормонов или применения гормоно-заместительной терапии (ГЗТ). ГЗТ следует применять с осторожностью, так как у женщин в постменопаузальном периоде может отмечаться гормонально-дозозависимое повышение частоты припадков [5, 16, 20].

Другая проблема при лечении эпилепсии у женщин в периоде постменопаузы заключается в повышенном риске развития остеопороза, связанного с лечением ПЭП, и высокой вероятностью травматизации во время припадков и получении переломов костей. Причинами этих неблагоприятных событий являются НЯ при лечении ПЭП, такие как расстройства координации и деминерализация костной ткани (остеопороз и остеомаляция) вследствие дефицита витамина D3 [6, 7, 15, 40]. Поэтому всем таким пациенткам с лечебной и профилактической целью рекомендовано принимать адекватные дозы кальция и витамина D, использовать физические нагрузки с опорой на нижние конечности [31].

Таким образом, лечение эпилепсии у пожилых пациентов является непростой задачей. При выборе лечебной тактики необходимо учитывать возрастные физиологические особенности организма, наличие коморбидной патологии и комедикации, низкую информативность значимых для эпилепсии диа­гностических исследований. Предпочтение отдается ПЭП с высоким профилем безопасности и эффективности, применяемых в режиме монотерапии, в дозах ниже стандартных, рекомендованных для взрослых больных эпилепсией, так как максимальная переносимая доза у пожилых приближается к нижней границе терапевтической. Для профилактики НЯ рекомендовано проведение лекарственного мониторинга. У пожилых больных эпилепсией наиболее высок риск кардиоваскулярных осложнений и развития остеопороза при лечении ПЭП, что требует своевременной диагностики этих НЯ и проведения профилактических мероприятий. Большинство пожилых пациентов достигают при правильном лечении контроля над приступами.