В настоящее время существуют не вызывающие сомнений свидетельства влияния экологических факторов на развитие рассеянного склероза (РС) [2, 3, 7, 20]. Современные тенденции распространения РС характеризуются стиранием градиента широты и повышением заболеваемости в зависимости от неблагоприятных воздействий внешней среды [2]. Влияние курения на развитие РС было установлено во многих исследованиях.

Курение и риск РС. Одним из первых подтверждений влияния курения на риск развития РС было получено в проспективном исследовании Оксфордской ассоциации планирования семьи [33]. У 63 из 17 000 британских женщин за период наблюдения с 1968 по 1974 г. и вплоть до 1991 г. диагностирован РС. Относительный риск (ОР) для женщин, выкуривавших 15 сигарет и более в день, в сравнении с никогда не курившими, составил 1,8. В когортном исследовании Королевской коллегии генеральной практики оральных контрацептивов, проведенном в Великобритании в 1968-1996 гг., ОР для курящих был 1,4. В исследовании «Здоровье медсестры/здоровье медсестры II», проведенном среди 200 000 американских женщин в 1976-1996 гг., РС выявлен в 217 случаях. Для курящих ≥25 пачко/лет^[1] ОР был увеличен до 1,7 по сравнению с никогда не курившими [16]. Подобные результаты воспроизведены в Норвежском исследовании, опубликованном в 2003 г. [25]. Среди 22 312 человек РС выявлен у 87, ОР для курящих составил 1,8.

При метаанализе, опубликованном в 2007 г. [11], оценивали ОР развития РС в 6 исследованиях с сопоставимым дизайном. ОР колебался в пределах 1,22-1,51, при этом повышение данного показателя наблюдалось у тех, кто начал курить до начала заболевания, метаанализ 2011 г. подтвердил эти результаты [10].

Изучалось также воздействие пассивного курения на риск РС у детей и взрослых. Исследование по методу «случай-контроль», проведенное в Швеции [13] среди никогда не куривших 695 больных РС и 1635 здоровых, выявил риск для пассивных курильщиков, равный 1,3. Он повышался с увеличением времени воздействия данного фактора (p=0,003).

Y. Mikaeloff и соавт. [21] провели популяционное исследование здоровья детей с 1994 по 2003 г., в котором были собраны данные обо всей существующей во Франции когорте детей с РС. Проанализированы данные 129 больных и контрольной группы (1038 детей из общей популяции населения). Пассивному курению оказались подвержены 62% пациентов с РС и 45,1% респондентов контрольной группы. Скорректированный ОР первого эпизода РС, связанный с курением родителей дома, оказался равным 2,12 - выше, чем подобные показатели у взрослых [13]. Увеличение риска в значительной степени было связано с большей длительностью воздействия пассивного курения (кумулятивной дозой), проявлялось чаще у детей старше 10 лет (ОР=2,49) и не зависело от пола, социально-профессионального статуса родителей или широты проживания.

Учитывая генетическую предрасположенность к развитию РС, оценено влияние курения в многодетных семьях. Проведенное в Нидерландах исследование [17] по методу «случай-контроль» включало 136 пациентов с РС из 106 многодетных семей и их 204 здоровых братьев и сестер (сибсов). Шансы развития РС среди курящих и некурящих родственников первой линии были сопоставимы между собой. Однако более высокий риск выявлен для курящих женщин, хотя данный показатель и не достиг достоверных значений, поэтому был сделан вывод, что в семьях с высокой генетической предрасположенностью риск развития РС маловероятно зависим от приверженности к табаку.

Так как РС является мультифакториальным заболеванием, рассмотрены комбинированные эффекты ассоциации курения, титра антител к вирусу Эпштейна-Барр (анти-EBNA), наличия HLA-DRB1*1501 гаплотипа и риска РС. В объединенном исследовании РС по методу «случай-контроль» («Здоровье медсестры/здоровье медсестры II», Тасманское и Шведское) были изучены мазки крови и слизистой щек у 422 больных и 865 здоровых. Выявлено, что риск РС повышался с увеличением тит­ров антител к вирусу Эпштейна-Барр и протекал в 2 раза тяжелее у курящих (p=0,001). Среди индивидуумов с низким титром антител не было выявлено ассоциации ни с одной из групп. Зависимость между риском РС и ассоциацией EBNA и HLA-DR15 также не определена. Риск развития РС в зависимости от курения не изменялся у индивидов с HLA-DR15 гаплотипом. Статистическая обработка комбинированных эффектов курения и титра EBNA выявила мультипликационный эффект. Некурящие с высоким титром антител имели в 4 раза увеличенный риск РС (ОР=4,1; p<0,001), тогда как курящие с высоким титром антител имели повышенный в 7 раз риск РС (ОР=7,4; p<0,001) по сравнению с некурившими пациентами с низким титром антител [27].

Курение и прогрессирование РС. Изучению ассоциации курения с прогрессированием заболевания было посвящено несколько работ. В исследовании по методу «случай-контроль» в Британии [15] было изучено течение заболевания у 201 больного РС и 1913 человек контрольной группы. Длительность наблюдения составила 5,3 года. ОР перехода течения РС во вторичное прогрессирование у курящих составил 3,6. P. Sundström и соавт. [29] оценили эффекты курения на риск прогрессирования РС среди 122 больных и получили достоверные данные (p<0,01) о раннем прогрессировании РС у курящих, особенно у лиц с началом употребления сигарет в молодом возрасте. Также у них наблюдалось увеличение частоты обострений, которое, однако, не достигало достоверных значений (p=0,12). У куривших риск развития РС с поздним дебютом был в 3 раза выше, а риск перехода во вторичное прогрессирование - в 2 раза, чем у пациентов без данной привычки. F. Di Pauli и соавт. [8] сравнили скорость перехода клинически изолированного синдрома (КИС) в достоверный РС у 129 пациентов с диссеминированными очагами в белом веществе на МРТ и положительными олигоклональными антителами в ЦСЖ. За 36 мес наблюдения РС развился у 75% курящих и 51% некурящих. Таким образом, ОР перехода КИС в достоверный РС у пациентов первой группы был равен 1,8 (p=0,008).

Исследования, проведенные в последние годы, показали также более высокий риск смертности у курящих больных РС. Так, A. Manouchehrima и соавт. [19] выявили 63 умерших (на декабрь 2011 г.) среди 895 пациентов с РС. Смертность у курящих составила 5,35 на 1000 человеко-лет^[2], у больных без пристрастия к табаку - 2,07 (p=0,003).

Однако имеются и иные результаты исследований. При проведении сравнительного анализа когорты пациентов с РС (364 пациента) M. Koch и соавт. [18] не нашли положительной ассоциации между курением и тяжестью РС как по типам течения, так и по скорости нарастания инвалидизации по шкале EDSS. Дизайн этого исследования характеризовался тем, что оценки проводились только у пациентов с РС, не было контрольной группы здоровых. Не была выявлена связь курения с риском развития РС и в эпидемиологическом исследовании методом «случай-контроль», проведенном в Томской области [1].

Курение и изменения магнитно-резонансной томографии. С широким внедрением в диагностику РС методов нейровизуализации особый интерес представляет оценка влияния курения на изменения вещества головного мозга. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является в этом отношении наилучшим методом выявления соответствующих процессов. МР-характеристики дают возможность оценить разнообразные патологические процессы, повреждение гематоэнцефалического барьера и переход демиелинизирующего процесса к необратимой атрофии [34].

В рассматриваемом аспекте представляет интерес кросс-секционное исследование, проведенное с 2004 по 2008 г. в специализированном центре для больных РС (Бостон, США) и центрах-партнерах [12]. Оно включало 1465 пациентов с клинически достоверным РС (25,1% мужчин), 780 (53,2%) из которых никогда не курили, 428 (29,2%) курили в прошлом и 257 (17,5%) оказались курящими в настоящее время. Группы сравнивали по базовым клиническим и МР-характеристикам на начало исследования и к окончанию наблюдения длительностью 3,29 года. Изначально у курящих была выше тяжесть заболевания по EDSS (p<0,0001) и МРТ-показателям мозговой паренхиматозной фракции (BPF) (p<0,004), у них чаще регистрировалось первично-прогрессирующее течение РС (ОР=2,41). Ко времени окончания наблюдения выявились более быстрая трансформация течения заболевания во вторично-прогрессирующее (ОР=2,5), ускоренный темп роста объема поражения в T2-режиме (p=0,017) и снижение мозговой паренхиматозной фракции (p=0,021). R. Zivadinov и соавт. [34] сравнили МРТ-характеристики 368 пациентов с КИС и достоверным РС, среди них 240 никогда не курили и 128 курили (96 активных и 32 бывших курильщика). Определены доля белого и серого вещества, объем боковых и ширина третьего желудочков, оценены уровни центральной, глобальной и ткань-специфической атрофии. Курение ассоциировалось с увеличением количества очагов, накапливающих контраст (p<0,001), очагов в T2- (p=0,009) и в Т1- (p=0,003) режимах. Помимо того, у курящих были выявлены уменьшение мозговой паренхиматозной фракции (p=0,047) и увеличение объема боковых (p=0,001) и ширины третьего (p=0,023) желудочков. Уровень клинической дезадаптации, оцененной по EDSS, также достоверно был тяжелее среди курящих пациентов по сравнению с больными другой группы - 3,0 и 2,5 соответственно (p=0,004).

Возможные механизмы связи курения и риска РС. Причины положительной ассоциации между курением и развитием РС остаются неясными, хотя соответствующих фактов в литературе имеется достаточно много, при этом речь идет не только о РС, но многих других заболеваниях. Есть данные об эффектах курения и использования нюхательного табака на риск развития ревматоидного артрита, язвенного колита, болезни Крона и саркоидоза; риск развития РС увеличивается до 1,9, но это не касалось нюхательного табака [4]. Сходные результаты были получены в исследовании по методу «случай-контроль» среди 902 больных РС и 1855 здоровых, также проведенном в Швеции [14] в 2008 г., когда в этой стране с 70-х годов ХХ столетия значительно выросла популярность нюхательного табака. ОР РС среди курящих составил 1,4, при этом показатель увеличивался при употреблении ≤5 пачко/лет и при повышении кумулятивных доз (p<0,0001). Напротив, применение нюхательного табака в течение 15 лет и более снижало риск развития РС (ОР=0,3).

В приведенных исследованиях высказано мнение, что в повышении риска РС играет роль не только никотин, но и другие компоненты табачного дыма. Была установлена [30] положительная ассоциация курения с РС. Но имеются и противоречащие этому выводу результаты, указывающие на положительную ассоциацию уровня котинина (главного никотинового метаболита) с повышенным риском РС, причем эта связь наблюдалась преимущественно у женщин (ОР=3,9), тогда как повышение риска у мужчин было менее значимым и не достигало уровня достоверности.

При рассмотрении влияния никотина следует принимать во внимание, что он обладает иммуномодулирующим действием [26, 32], способствует повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера [23], выделению содержащегося в сигаретном дыме оксида азота и аксональной дегенерации [6, 24]. Имеются данные о роли курения в развитии многих аутоиммунных заболеваний [4, 5]. Некоторые компоненты сигаретного дыма оказывают нейротоксическое действие, влияя на процесс демиелинизации [22]. Наконец, сигаретный дым вызывает увеличение частоты и продолжительности респираторных инфекций, связанных с риском возникновения и частотой рецидивов РС [9, 28].

Несмотря на приведенные выше данные, механизмы воздействия курения на развитие и прогрессирование РС нуждаются в дальнейшем изучении.

Цель настоящего исследования - оценка влияния курения на течение РС в Республике Башкортостан.

В исследование были включены 239 больных РС, в числе которых были 102 курящих пациента - 1-я группа и 137 некурящих - 2-я группа. Больные 1-й группы выкуривали в день 10 сигарет и более, стаж курения у них был не менее 5 лет.

Из исследования были исключены пациенты с ранним дебютом заболевания - в возрасте до 15 лет (9 человек) и курящие, длительность курения и количество сигарет у которых были меньше, чем в 1-й группе (42 человека).

Все больные наблюдались в Республиканском центре РС Республики Башкортостан (Уфа) и имели достоверный диагноз РС по клиническим критериям МакДоналда (2005).

При обследовании больных РС использовались амбулаторные карты и анкеты клинико-эпидемиологического и социального исследования РС (А.Н. Бойко, 2002).

Выделенные группы пациентов сравнивались по возрасту и симптомам дебюта РС, его длительности, скорости прогрессирования и типам течения заболевания, а также тяжести инвалидизации по шкале EDSS.

Статистический анализ данных проводился с использованием программы Statistica 6.0.

Выделенные 1-я и 2-я группы пациентов были сопоставимы по возрасту, но среди курящих преобладали мужчины, во второй группе - женщины. Возраст больных к периоду дебюта РС был практически одинаковым, а длительность заболевания была больше в группе некурящих.

В 1-й группе наблюдался достоверно высокий уровень инвалидизации по шкале EDSS, была выше скорость прогрессирования заболевания, значительно меньшая доля ремиттирующего течения РС. Прогностически более благоприятные зрительные расстройства и нарушения чувствительности в периоде дебюта наблюдались достоверно чаще у пациентов 2-й группы (p=0,009 и p=0,046). По данным литературы, для курящих характерны более позднее начало заболевания и более злокачественное течение [2, 28]. В нашей выборке в 1-й группе поздний дебют преобладал достоверно (p=0,0019).

Обобщенные клинико-демографические данные больных РС 1-й и 2-й групп приведены таблице.

Результаты нашего исследования подтвердили опубликованные ранее данные о положительной ассоциации курения с тяжестью течения РС. Существующее ограничение интерпретации результатов - сравниваемые группы не сопоставимы по полу - может объяснять более тяжелое течение РС у мужчин. Учитывая, что курение является корригируемым фактором риска, более полное изучение его влияния на риск развития и прогрессирование заболевания будет способствовать оптимизации прогнозирования течения и профилактики РС.

В настоящее время нами продолжаются исследования ассоциации курения с титром антител к вирусу Эпштейна-Барр. Совместно с сотрудниками лаборатории молекулярной генетики Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН проводится исследование ассоциации курения со специфичностями полиморфизма гена DRB1 HLA класса II в нашей популяции.