Несмотря на большое количество современных антибактериальных, иммуномодулирующих и других препаратов, используемых в лечении хронического эндометрита, ведущие специалисты в этой области (В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева, В.Н. Серов, Г.Т. Сухих и др.) отмечают их недостаточную терапевтическую эффективность, что является основанием к продолжению работ по разработке новых медицинских технологий лечения данной категории больных [1]. Особенно этот вопрос актуален в настоящее время, в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), существенно снижающей иммунореактивность организма [2, 3].
Сложный патогенез хронического эндометрита, обуславливающий полиморфизм клинической картины, сопутствующая патология (генитальная и экстрагенитальная), рост антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, иммунодефицитные состояния и т.п. снижают эффективность фармакотерапии заболевания, диктуют необходимость дополнительного использования медицинских технологий восстановительной медицины, в том числе для коррекции репродуктивной функции женщин [4—6]. Доказано, что использование физических и природных лечебных факторов у данной категории пациентов оказывает разностороннее благоприятное воздействие на гемодинамику органов малого таза, процессы регенерации и рецепции, иммунный статус, приводящее к увеличению частоты беременности [7—10].
Цель исследования — оценить и научно обосновать лечебные эффекты программы этапного восстановительного лечения пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями с включением лечебных физических факторов.
Материал и методы
Проведено открытое рандомизированное проспективное контролируемое исследование в параллельных группах в рамках научно-исследовательской работы кафедры акушерства и гинекологии №1 ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России. В исследование включены 103 пациентки детородного возраста с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями, проживающие в Республике Северная Осетия — Алания и наблюдающиеся на базе женских консультаций №1 и №3 Владикавказа. Протокол исследования №12 от 30.04.2020 утвержден на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России.
Критерии включения в исследование: пациентки с гистологически верифицированным хроническим эндометритом; первичное и вторичное бесплодие; репродуктивный возраст женщин (от 21 до 45 лет); нарушения иммунореактивности; отсутствие мужского фактора бесплодия; информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения в исследование: все заболевания в острой стадии; туберкулез; соматические заболевания в стадии декомпенсации; психические заболевания; злокачественные новообразования; эндокринные нарушения, приводящие к бесплодию; пороки развития наружных и внутренних половых органов; пролиферативные процессы эндометрия; беременность; отказ от участия в исследовании.
Критерии исключения из исследования: развитие обострения патологического процесса в ходе реализации разработанной программы лечения; несоблюдение утвержденного протокола диагностики и лечения.
Методики лечения
Методом случайных чисел пациентки были распределены в две группы. В контрольной группе лечение проводилось в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями. Для пациенток основной группы была разработана трехэтапная методика восстановительного лечения.
На I этапе пациентки получали стандартизированную фармакотерапию (антибактериальные препараты широкого спектра действия в течение 14 дней: левофлоксацин (из группы фторхинолонов) по 500 мг перорально 1 раз в день, метронидазол (Metronidazole) по 500 мг перорально 2 раза в день); симультанную физиотерапию аппаратом КАП-ЭЛМ-01 «Андро-Гин» (ООО «ФИЗИОТЕХ», Россия) (магнитолазерная терапия (МЛТ) проводилась с использованием терапевтического датчика, расположенного над лоном; применялся непрерывный режим инфракрасного излучения (0,85 мкм) при мощности 5 Вт на частоте модуляции 1000 Гц и при магнитной индукции 40 мТл). Интравагинально осуществляли МЛТ на длине волны 0,85 мкм (полупроводниковый сектор) и 0,95 мкм (светодиодный спектр) при суммарной мощности 7 мВт и магнитной индукции 15 мТл совместно с электростимуляцией от того же внутриполостного датчика-электрода асимметричными биполярными импульсами, в середине воздействия чередовали полярность (по 10 мин), при частоте 100 Гц пачками по 10 с и с интервалом в 1 с, общая продолжительность процедуры составляла 20 мин. Процедуры проводились ежедневно, на курс лечения — №10. Осуществляли внутриматочное введение лекарственных препаратов — в полость матки вводили катетер-баллон Фолея, посредством которого пациенткам ежедневно вводили антибактериальный препарат цефтриаксон (Ceftriaxone) (из группы цефалоспоринов) 1,0 г, а через 5 мин — 3,0 тыс. ед. ферментного препарата лонгидаза (Longidaza), на ночь во влагалище вводили одну таблетку тержинана (Tergynan), на курс лечения — 6 ежедневных процедур.
Программа II этапа включала продолжение симультанной физиотерапии с использованием аппарата «Андро-Гин» (терапевтическим датчиком МЛТ по той же методике). Интравагинально процедуру проводили уретральным лазерным излучателем с электростимулятором, при этом полостной электрод вводили в задний свод влагалища до появления сопротивления тканей, воздействовали асимметричными биополярными импульсами пачками с чередованием по 10 мин положительной и отрицательной полярности, частоту в каждую процедуру уменьшали на 10 Гц, доводя ее до 50 Гц, длительность пачки импульсов уменьшали с каждой процедурой на 1 с, доводя ее до 5 с, при интервале в 1 с; амплитуду определяли индивидуально, ориентируясь на безболезненность ощущений вибрации, распространяющейся внутрь, и/или сокращений мышц передней брюшной стенки; общая продолжительность процедуры составляла 20 мин, на курс лечения — 8 ежедневных процедур. Воздействие импульсным низкочастотным электростатическим полем (ИНЭСП) осуществляли аппаратом HIVAMAT 200 (Германия) — ручным аппликатором (диаметром 95 мм), контактно на надлобковую область, при этом женщина сама удерживала в руке нейтральный электрод, при частоте пульсации 15—160 Гц, соотношении длительности импульса и паузы 1:1 (режим 3), интенсивности 50%, продолжительности 15 мин; процедуры проводились через день, на курс — 8 процедур.
Программа III этапа включала глинолечение сульфатными магниево-натриевыми лечебными глинами-тереклитами Республики Северная Осетия — Алания: аппликации лечебной глины на трусиковую зону при температуре глины 39—40 °C, продолжительность воздействия составляла 15 мин, процедуры проводили 3 дня подряд с последующим днем отдыха, курс лечения — 8 процедур. Лечение начинали с 5—7-го дня менструального цикла. Пациентки контрольной группы получали лечение в соответствии с клиническими рекомендациями, которое включало стандартизированную фармакотерапию и МЛТ по схемам, используемым в основной группе на I и II этапах.
Методы исследования
Протокол обследования включал диагностические методы в соответствии с российскими клиническими рекомендациями [11, 12]. Снижение интенсивности клинических проявлений определяли по шкале Лайкерта в баллах (например, 0 — отсутствие боли, 3 — выраженная боль). Изучали состояние цитокинового статуса — определяли в аспиратах из полости матки степень нарушений соотношения цитокинов с использованием набора Pro Human Cytokine 17-plex Assay (США): провоспалительных интерлейкинов (IL) — TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6 и противовоспалительных IL-4 и IL-10. Ультразвуковая допплерография сосудов матки проводилась во 2-й фазе менструального цикла на аппарате LOGIQ P9 (GE Healthcare, Южная Корея), изучали уровни пульсационного индекса (PI) и индекса резистентности (RI), систоло-диастолического соотношения (S/D) в сосудах матки (аркуатных, радиальных, базальных и спиральных).
Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica v. 13. Проверка на соответствие данных нормальному распределению осуществлена по критерию Колмогорова—Смирнова. Сравнение клинико-лабораторных и функциональных показателей проведено по критерию хи-квадрат Пирсона, критерию Манна—Уитни (независимые выборки) и критерию Уилкоксона (зависимые выборки), тесту Макнемара. По r-критерию Пирсона осуществляли корреляционный анализ. Средние величины представлены в виде медиан (Me) и 25—75-го процентилей (LQ; HQ). Достоверность различий установлена на уровне 0,05 (p<0,05).
Результаты
Оценка эффективности трехэтапного восстановительного лечения пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями проведена по мониторингу показателей клинических данных, цитокинового статуса, допплерографии сосудов матки. Это объясняется использованием нами в программе лечения физических факторов, направленных на активизацию процессов трофики и репарации, нормализацию иммунореактивности организма, регионарной гемодинамики (таких как МЛТ и интравагинальная магнитолазерная электростимуляция, воздействие ИНЭСП).
Мониторинг клинических показателей (табл. 1) показал, что после этапного восстановительного лечения положительная динамика в основной группе отмечалась в 89,2% случаев (p<0,01), тогда как в контрольной группе — в 76,5% случаев (p<0,01). Следует отметить, что у пациенток основной группы произошло уменьшение интенсивности болевого синдрома на 70,6% (p<0,01), диспареунии — на 69,2% (p<0,01), нарушений сна — на 57,0% (p<0,01). В контрольной группе, при применении стандартизированной программы, положительная динамика также была достоверной, но статистически значимо ниже (p<0,05).
Таблица 1. Динамика клинических показателей у пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями
| Показатель | Период | Основная группа (n=54), Me [LQ; HQ] | p до и после лечения | Контрольная группа (n=49), Me [LQ; HQ] | p до и после лечения | p — достоверность различий между группами |
| Боли внизу живота | До лечения | 2,52 [2,29; 2,75] | <0,01 | 2,44 [2,25; 2,63] | <0,01 | <0,05 |
| После лечения | 0,74 [0,67; 0,81] | 1,23 [1,15; 1,31] | ||||
| Диспареуния | До лечения | 2,34 [2,03; 2,65] | <0,01 | 2,38 [2,02; 2,74] | <0,01 | <0,05 |
| После лечения | 0,72 [0,68; 0,76] | 1,05 [1,02; 1,08] | ||||
| Нарушения сна | До лечения | 2,14 [1,96; 2,32] | <0,01 | 2,19 [1,98; 2,41] | <0,01 | <0,05 |
| После лечения | 0,92 [0,86; 0,98] | 1,38 [1,21; 1,55] |
Анализ динамики иммунных показателей аспирата из полости матки у пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями также показал преимущество разработанной нами методики трехэтапного восстановительного лечения (табл. 2). Уровень провоспалительных цитокинов у пациенток основной группы снизился в среднем на 44,0% (p<0,01), у пациенток контрольной группы — на 34,7% (p<0,05). При этом содержание противовоспалительных цитокинов у пациенток основной группы достоверно значимо повысилось — на 29,6% (p<0,01), а в контрольной группе отмечалась только тенденция к повышению их содержания — на 14,1%. Необходимо добавить, что при анализе динамики уровня цитокинов в аспирате из матки отмечалась статистически достоверная межгрупповая разница (p<0,05).
Таблица 2. Динамика иммунных показателей аспирата из полости матки у пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями
| Показатель | Основная группа (n=54), Me [LQ; HQ] | Контрольная группа (n=49), Me [LQ; HQ] | p — достоверность различий между группами | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
| IL-1β, нг/мл | 0,46 [0,43; 0,49] | 0,20 [0,16; 0,24] | 0,43 [0,41; 0,45] | 0,24 [0,21; 0,27] | >0,05 |
| p до и после лечения | <0,05 | <0,05 | |||
| IL-2, нг/мл | 1,82 [1,68; 1,96] | 1,21 [1,18; 1,24] | 1,79 [1,68; 1,90] | 1,48 [1,44; 1,52] | >0,05 |
| p до и после лечения | <0,05 | <0,05 | |||
| IL-6, нг/мл | 82,5 [79,8; 85,2] | 39,1 [37,8; 40,4] | 81,3 [78,9; 83,7] | 45,8 [42,0; 48,6] | <0,05 |
| p до и после лечения | <0,01 | <0,05 | |||
| TNF-α, нг/мл | 28,4 [27,2; 29,6] | 23,2 [22,0; 24,4]* | 29,4 [27,9; 30,9] | 26,1 [25,7; 26,5] | <0,05 |
| p до и после лечения | <0,05 | ||||
| IL-10, нг/мл | 37,2 [35,7; 38,7] | 49,6 [47,4; 51,1] | 37,6 [36,2; 39,0] | 44,3 [42,2; 46,9] | <0,05 |
| p до после лечения | <0,05 | ||||
| IL-4, нг/мл | 0,25 [0,23; 0,27] | 0,38 [0,35; 0,41] | 0,27 [0,24; 0,30] | 0,31 [0,28; 0,33] | |
| p до после лечения | <0,05 | ||||
Применение физических факторов на всех этапах восстановительного лечения, в частности воздействия ИНЭСП на II этапе и глинолечения на III этапе, обеспечило улучшение кровообращения в маточных сосудах (табл. 3). Так, у пациенток основной группы отмечалось уменьшение периферического сосудистого сопротивления по S/D в аркуатных артериях на 17,7% (p<0,01), в радиальных артериях — на 21,7% (p<0,01), в базальных артериях — на 17,0% (p<0,01), в спиральных артериях — на 20,7% (p<0,01), причем во всех случаях определялось достоверное различие по сравнению с указанными показателями в контрольной группе.
Таблица 3. Динамика показателей доплерометрии сосудов матки у пациенток с хроническим эндометритом и нарушениями репродуктивной функции
| Параметры гемодинамики | Период | Основная группа (n=54) | Контрольная группа (n=49) | p — достоверность различий между группами | ||
| Me [LQ; HQ] | p до и после лечения | Me [LQ; HQ] | p до и после лечения | |||
| Аркуатные артерии | ||||||
| Пульсационный индекс (PI) | До лечения | 1,89 [1,85; 1,93] | <0,01 | 1,87 [1,83; 1,91] | <0,04 | <0,05 |
| После лечения | 1,44 [1,39; 1,49] | 1,67 [1,64; 1,70] | ||||
| Индекс резистентности (RI) | До лечения | 0,84 [0,80; 0,88] | <0,01 | 0,83 [0,80; 0,86] | <0,05 | <0,05 |
| После лечения | 0,72 [0,70; 0,74] | 0,79 [0,75; 0,83] | ||||
| Систоло-диастолическое соотношение (S/D) | До лечения | 4,35 [4,24; 4,46] | <0,01 | 4,20 [4,12; 4,28] | <0,05 | <0,05 |
| После лечения | 3,58 [3,51; 3,65] | 3,93 [3,85; 4,01] | ||||
| Радиальные артерии | ||||||
| Пульсационный индекс (PI) | До лечения | 1,22 [1,19; 1,25] | <0,01 | 1,20 [1,17; 1,23] | <0,86 | >0,05 |
| После лечения | 1,04 [1,02; 1,06] | 1,19 [1,18; 1,22] | ||||
| Индекс резистентности (RI) | До лечения | 0,78 [0,76; 0,80] | <0,01 | 0,74 [0,72; 0,74] | <0,14 | <0,05 |
| После лечения | 0,64 [0,60; 0,68] | 0,71 [0,69; 0,72] | ||||
| Систоло-диастолическое соотношение (S/D) | До лечения | 3,23 [3,15; 3,31] | <0,01 | 3,26 [3,16; 3,34] | <0,44 | <0,05 |
| После лечения | 2,53 [2,48; 2,58] | 3,01 [2,94; 3,08] | ||||
| Базальные артерии | ||||||
| Пульсационный индекс (PI) | До лечения | 0,87 [0,85; 0,89] | <0,01 | 0,93 [0,91; 0,95] | <0,16 | <0,05 |
| После лечения | 0,75 [0,72; 0,78] | 0,88 [0,86; 0,90] | ||||
| Индекс резʹистентности (RI) | До лечения | 0,59 [0,57; 0,61] | <0,01 | 0,64 [0,63; 0,65] | <0,16 | <0,05 |
| После лечения | 0,55 [0,52; 0,58] | 0,61 [0,58; 0,64] | ||||
| Систоло-диастолическое соотношение (S/D) | До лечения | 2,49 [2,41; 2,57] | <0,01 | 2,59 [2,53; 2,65] | <0,21 | <0,05 |
| После лечения | 2,07 [2,02; 2,12] | 2,31 [2,27; 2,35] | ||||
| Спиральные артерии | ||||||
| Пульсационный индекс (PI) | До лечения | 0,63 [0,60; 0,66] | <0,01 | 0,64 [0,60; 0,68] | <0,11 | >0,05 |
| После лечения | 0,53 [0,51; 0,55] | 0,59 [0,55; 0,63] | ||||
| Индекс резистентности (RI) | До лечения | 0,50 [0,48; 0,52] | <0,01 | 0,48 [0,45; 0,51] | <0,12 | >0,05 |
| После лечения | 0,41 [0,38; 0,44] | 0,46 [0,43; 0,49] | ||||
| Систоло-диастолическое соотношение (S/D) | До лечения | 2,32 [2,26; 2,38] | <0,01 | 2,23 [2,17; 2,29] | <0,09 | <0,05 |
| После лечения | 1,84 [1,80; 1,88] | 2,06 [2,02; 2,10] | ||||
В целом эффективность персонализированных программ восстановительного лечения пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями составляет 78,4%, а стандартизированных программ — 59,5%.
Обсуждение
Научно обосновано синдромно-патогенетическое воздействие разработанного комплекса медицинских технологий у пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями на ведущие звенья патогенеза хронического эндометрита и бесплодия. В качестве диагностических методов, подтверждающих эффективность лечебных мероприятий, нами были использованы динамические показатели цитокиновой активности, которые на сегодняшний день используются ведущими акушерами-гинекологами для оценки имплантационных свойств эндометрия [13—15], а также регионарной гемодинамики. Так, при последовательном воздействии МЛТ, ИНЭСП и лечебных глин отмечается усиление микроциркуляции в органах малого таза, ускорение процессов метаболизма, повышение местного иммунитета.
Повышение эффективности восстановительного лечения данной когорты женщин базируется на трехэтапном применении физических факторов, исходя из теоретических основ процесса саногенеза хронического эндометрита и связанного с ним бесплодия. На I этапе были использованы лечебные факторы, в большей степени направленные на подавление воспалительной реакции, — внутриматочные инстилляции с антибактериальными препаратами и иммуномодуляторами, МЛТ с интравагинальной магнитолазерной электростимуляцией. Более значительная положительная динамика в основной группе обусловлена непосредственным местным воздействием антибактериальных и иммуномодулирующих препаратов (цефтриаксона и лонгидазы), фармакологический потенциал которых был усилен МЛТ [4, 5, 16—18]. Следует отметить, что симультанное воздействие лазером и магнитным излучением приводит к усилению обменных процессов, регенерации клеток, улучшению кровообращения, иммунного статуса [5, 6, 9]. В результате нами были получены обезболивающий, противовоспалительный, антиэкссудативный, иммуномодулирующий лечебные эффекты. На II этапе лечение направлено на активизацию процессов микроциркуляции, трофики и репарации, для чего на фоне МЛТ и интравагинальной магнитолазерной электростимуляции было назначено воздействие ИНЭСП. Низкочастотное электростатическое поле обеспечивает за счет глубокой осцилляции тканей выраженный обезболивающий и противовоспалительный эффекты, улучшение процессов микроциркуляции, что, в свою очередь, приводит к усилению процессов репарации и регенерации [17, 18]. Применение на III этапе сульфатных магниево-натриевых лечебных глин-тереклитов Северной Осетии обеспечивает позитивное влияние на иммунологические и обменные процессы, микроциркуляцию и местное кровообращение за счет, во-первых, наличия в них биологически активных веществ и минералов, а во-вторых, активации клеточного метаболизма под воздействием тепловой энергии [19].
В целом этапное, последовательное применение физических факторов в восстановительном лечении пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями позволяет достоверно повысить общую эффективность терапевтических мероприятий с формированием обезболивающего, противовоспалительного, иммуномодулирующего, репаративно-регенераторного, дефиброзирующего лечебных эффектов, улучшением процессов микроциркуляции в органах малого таза, что в последующем приводит к улучшению имплантационной способности эндометрия. Это согласуется с данными Н.В. Ефименко и А.С. Кайсиновой (2014—2019), М.В. Ипатовой и Т.Б. Малановой (2015—2020), Н.Б. Корчажкиной и В.С. Ржевского (2021), А.Г. Куликова и соавт. (2015), работы которых также свидетельствуют о том, что эффективность лечения при включении в него физических факторов повышается за счет синергического и/или компорантного и пролонгированного влияния их эффектов [5, 7, 13—18].
Заключение
Этапное восстановительное лечение при хроническом эндометрите и бесплодии с применением на каждом этапе физических факторов (таких как магнитолазерная терапия в сочетании с интравагинальной магнитолазерной электростимуляцией, воздействие ИНЭСП, глинолечение) обеспечивает нивелирование болевого и воспалительного синдромов, улучшение иммунного статуса, гемодинамики органов малого таза, что в целом повышает эффективность восстановительного лечения данной категории пациенток на 18,9% (p<0,05).
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — И.А. Золоева, Л.В. Цаллагова; сбор и статистическая обработка материала — И.А. Золоева, Е.Г. Гатеева, Д.А. Тедеева, Д.К. Алборов, Л.А. Гурциева; написание текста — И.А. Золоева, Л.В. Цаллагова; редактирование — Л.В. Цаллагова, И.А. Золоева.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.