Прегравидарная подготовка пациенток с хроническим эндометритом — широко обсуждаемый и актуальный вопрос гинекологии [1]. Отсутствие единых стандартов по коррекции хронического эндометрита обусловливает необходимость проведения сравнительных исследований. Не решена и проблема выбора оптимальных по эффективности и экономичности методов восстановления поврежденного эндометрия, подготовки его к полноценной имплантации и нидации плодного яйца [2, 3]. Фито- и физиотерапия применяются для лечения бесплодия уже более трех веков, большая доказательная база об эффективности пелоидо-, магнито-, лазеротерапии, отваров и экстрактов сибирских трав предрасполагает к более глубокому изучению механизмов их воздействия [4].

Цель исследования — провести оценку эффективности прегравидарной подготовки пациенток с хроническим эндометритом с использованием методов фито- или физиотерапии.

Проведено проспективное когортное экспериментальное контролируемое исследование по оценке эффективности прегравидарной подготовки (наступление и течение беременности) у 309 пациенток с бесплодием в браке, обусловленным хроническим эндометритом.

Критерии включения в исследование: бесплодие в браке от 1 года до 5 лет, наличие гистологически подтвержденного хронического эндометрита, возраст от 25 до 35 лет, двухфазный менструальный цикл, фертильная спермограмма мужа.

Критерии исключения из исследования: трубно-перитонеальное бесплодие, аденомиоз II—III степени, наружный генитальный эндометриоз, соматические заболевания в стадии суб- и декомпенсации.

В исследовании принимали участие пациентки Алтайского края, наблюдающиеся в женских консультациях Барнаула. Все пациентки относились к группе социально благополучных (не состояли на учете в органах социальной защиты), были замужем и не имели бытовых, производственных и прочих вредностей, которые могли бы быть самостоятельной причиной инфертильности и невынашивания беременности. Всем пациенткам до и после исследования проводили полное клиническое (анамнез, давность заболевания, выраженность клинических проявлений) и параклиническое обследование (ультразвуковое исследование (УЗИ), допплерометрия, гистология, иммуногистохимия (ИГХ)).

Исследование проводилось в течение полутора лет (с 1.03.16 по 1.09.17). Контрольными точками были: первая и последняя (через 3 мес прегравидарной подготовки) явка пациенток, во время которых им проводили комплексное клинико-лабораторное обследование. Далее при наступлении беременности и после ее завершения был проведен анализ обменных карт пациенток и историй родов. В ходе исследования смещения запланированных временных интервалов не было.

В исследование были включены пациентки, которым ранее был проведен курс комплексной противовоспалительной терапии, после которого беременность не наступала в течение 10 мес. В зависимости от тактики дальнейшего ведения все женщины были разделены на три группы сравнения. Все пациентки получали препараты фолиевой кислоты в рекомендуемых гинекологом и гематологом дозировках. Пациентки 1-й группы (n=148) на этапе прегравидарной подготовки получали фитотерапию (водный экстракт ортилии однобокой 2,5 мг/сут), женщины 2-й группы (n=101) — физиотерапию, обследуемым 3-й группы (n=60) прегравидарную подготовку не проводили. Для реабилитации во 2-й группе использовали сульфидные иловые грязи высокой степени минерализации (оз. Мармышанское, Алтайский край) — аппликационное воздействие на живот в области малого таза и крестцово-копчиковую зону, грязевые тампоны в задний свод влагалища. Через 2 ч после процедуры пелоидотерапии проводили лазеротерапию с помощью аппарата серии РИКТА (импульсная мощность Pи =4 Вт). Облучали области матки и боковых сводов влагалища по 2—3 поля в течение 4—6 мин. Затем воздействовали на 1 поле в области наружного зева шейки матки в течение 1 мин. Количество ежедневных процедур — 9—12.

Выбор варианта прегравидарной подготовки основывался на индивидуальном предпочтении пациентки и определялся сопутствующими гинекологическими заболеваниями.

Пациентки 3-й группы (n=60) отказались от любого варианта прегравидарной подготовки, им были предложены выжидательная тактика в течение 6 мес и прием фолиевой кислоты (400 мкг/сут).

Диагноз хронического эндометрита был установлен всем пациенткам на основании клинических и параклинических данных и подтвержден гистологически (на 5—7-й день цикла). Биоптаты забирались при проведении гистероскопии методом прицельной биопсии. Для оценки эффективности терапии всем пациенткам были проведены УЗИ матки с придатками и цветное допплеровское картирование (на 21—25-й день цикла, дважды: до и после терапии) и гистологическое исследование биоптатов эндометрия (на 5—7-й день цикла после курса терапии). Всем пациенткам, получавшим на этапе прегравидарной подготовки фитотерапию, было проведено ИГХ-исследование (на 5—7-й день цикла, дважды: до и после терапии).

Определение характера воспаления с помощью ИГХ проводили по методу Е.А. Михниной и соавт. [5, 6]. По предлагаемому способу количество клеток СD56⁺, CD16⁺, HLA-DR (II)⁺ от 0 до 10 в поле зрения характерно для здоровых женщин. При повышении только CD56⁺ (выше 10) диагностируют аутоиммунный хронический эндометрит. При повышении только CD16⁺ и HLA-DR (II)⁺ (выше 10) — хронический эндометрит с обострением или острый эндометрит. При повышении всех показателей диагностируется хронический эндометрит вне обострения. ИГХ-исследование гормональных рецепторов эндометрия (α-эстрогеновых (α-ЭР) и прогестероновых (ПР)) проводили с использованием моноклональных антител к α-ЭР (клон SP1, разведение 1:200, «Epitomics», США), ПР (клон YR85, разведение 1:350, «Epitomics», США). Интенсивность ИГХ-реакции α-ЭР и ПР оценивали по методу гистологического счета «quickscore»: А·В, где, А — доля позитивно окрашенных клеток (подсчет не менее чем 1000 клеток в 10 полях зрения), а В — число клеток).

Основным исходом исследования было клиническое, эхоскопическое и гистологическое улучшение состояния здоровья пациенток. Конечными точками нашего исследования являлись: лейкоцитарная инфильтрация (наличие/отсутствие) и фиброз стромы эндометрия (наличие/отсутствие) при гистологическом исследовании; величина эндометрия (норма 10—18 мм), данные кровотока в эндометрии и гиперэхогенные включения (наличие/отсутствие) при эхоскопии эндометрия; СD56⁺, CD16⁺, HLA-DR (II)⁺ (норма от 0 до 10), рецепции эндометрия к прогестерону и эстрогенам при проведении ИГХ-исследования эндометрия.

Также при проведении гистологического исследования учитывали общую картину эндометрия до и после терапии. Большое внимание уделяли типу лейкоцитарных инфильтратов, числу сосудов, их строению. При УЗИ малого таза оценивали размеры матки, придатков, наличие и состояние фолликулярного аппарата, наличие или отсутствие желтого тела, показатели кровотока в маточных и яичниковых артериях.

Все пациентки были разделены на три группы сравнения. Пациентки всех групп получали препараты фолиевой кислоты. Фитотерапия была назначена 148 пациенткам (1-я группа), у которых были выявлены противопоказания к физиотерапии, они получали 2,5 мг/сут водного экстракта ортилии однобокой в течение 3 мес. Реабилитация хронического эндометрита с помощью пелоидо- и лазеротерапии была проведена 101 больной (2-я группа). Пациентки 3-й группы (n=60) отказались от любого варианта прегравидарной подготовки, им была предложена выжидательная тактика в течение 6 мес.

Для регистрации исходов на каждую пациентку была заведена амбулаторная карта (учетная форма N025/У), в которую заносили данные при каждой явке (первая явка — до исследования, 3 ежемесячные явки на протяжении исследования и последняя явка — по завершении исследования). Трансвагинальную эхографию малого таза с цветным допплеровским картированием проводили с помощью аппарата Vivid S5 для оценки состояния аркуатных вен, вен параметрия, а также кровотока в спиральных и маточных артериях с определением индекса резистентности и систоло-диастолического отношения [7].

Морфологическое исследование образцов эндометрия, полученных методом пайпель-биопсии, проводили по стандартной методике окраски гематоксилином и эозином с дальнейшей количественной морфологической оценкой степени выраженности хронического эндометрита по методике Кузнецова.

При ИГХ-исследовании нами было оценено наличие признаков хронического воспаления в эндометрии на момент предгравидарной подготовки (наличие провоспалительных маркеров, маркеры активации В-клеток (СD20⁺) и плазмоцитов (CD138⁺), наличие признаков напряжения местного иммунитета, характерное для хронического процесса, маркер активации естественных киллеров, опосредующих фагоцитоз, клеточную цитотоксичность (CD16⁺ представлен на макрофагах, тучных клетках, нейтрофилах, некоторых Т-клетках), маркер активации лимфоцитов периферической крови (HLA-DR (II)⁺), маркер аутоиммунной напряженности в эндометрии (СD56⁺), экспрессия ЭР и ПР).

Результаты ИГХ-реакций оценивали количественным методом, подсчетом в полях зрения при увеличении (×400) позитивных клеток и с использованием программы анализа изображений Sigma Scan Pro 5 (Sigma, 8, США).

Перед началом исследования все пациентки подписали информированное согласие на участие в нем. Протокол исследования и текст информированного согласия одобрены этическим комитетом (протокол № 7 от 07.02.16).

Для оценки типа распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. Значения непрерывных величин представлены в виде М±m, где M — выборочное среднее и m — его стандартная ошибка. Значения качественных признаков представлены в виде наблюдаемых частот, процентов и границ доверительных интервалов для вероятности 95%, рассчитанных по методу Вильсона. В случаях нормального распределения, а также равенства дисперсий для сравнения средних величин использовали t-критерий Стьюдента. Равенство дисперсий оценивали по F-критерию. Для сравнения связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному закону, а также при неравенстве дисперсий использовали непараметрические U-критерий Манна—Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Для одновременного сравнения трех групп использовали однофакторный дисперсионный анализ. Для сравнения качественных признаков в независимых группах использовали непараметрический критерий χ². При наличии малых частот (менее 10) для данного критерия использовали поправку Йейтса на непрерывность. При частотах менее 5 использовали метод четырехпольных таблиц сопряженности Фишера. Для сравнения связанных групп применяли Q-критерий Кохрена. Для оценки влияния факторов на проявления признаков в независимых группах рассчитывали отношение шансов. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равный 0,05. Во всех случаях использовали двусторонние варианты критериев. При сравнении нескольких групп между собой использовали поправку Бонферрони на множественность сравнений. Обработку и графическое представление данных осуществляли с помощью компьютерных программ Statistica 11.0 и Excel 2010.

В исследование были включены 309 пациенток фертильного возраста (от 27 до 35 лет, средний возраст 31±4 года) с гистологически выявленным хроническим эндометритом и бесплодием в браке. У всех пациенток был подтвержден ранее двухфазный цикл и исключен мужской фактор бесплодия, таким образом, хронический эндометрит был единственной причиной бесплодия. Всем пациенткам ранее был проведен курс комплексной противовоспалительной терапии, доказана проходимость маточных труб (в условиях лапароскопии), после чего беременность не наступала в течение 10 мес.

При анализе перинатального анамнеза установлено, что у пациенток 1-й группы по сравнению с женщинами 2-й и 3-й групп чаще выявлялась маловесность при рождении (13,7; 2,9 и 1,67% соответственно; р=0,001). У них статистически выше наследственная отягощенность по тромбофилии (26,3; 5 и 1,67% соответственно; р=0,001), гипертонической болезни (52,2; 10,3 и 1,6% соответственно; р=0,001), сахарному диабету (31,82; 13,2 и 1% соответственно; р=0,001). В этой группе была самой высокой частота соматической патологии (83,2; 19,2 и 15% соответственно; р=0,001) вообще и патологии гемостаза (тромбоцитопатия, тромбоцитопения) (42,3; 15 и 1% соответственно; р=0,001) в частности. По другим нозологиям структура соматического здоровья пациенток в группах сравнения согласно заключениям смежных специалистов значимо не различалась. Заболеваний в стадии суб- и декомпенсации в группах установлено не было.

Гинекологический анамнез пациенток 1-й группы по сравнению с больными 2-й и 3-й групп значимо чаще был отягощен бессимптомной бактериурией, интерстицио-субсерозной миомой матки в виде зачатков узла (28,1; 0 и 3% соответственно; р=0,001), эхоскопическими маркерами аденомиоза (15,1; 0 и 1% соответственно; р=0,002). Их акушерский анамнез был более отягощен репродуктивными потерями (74; 18 и 25% соответственно; р=0,001) и внутриматочными вмешательствами (83,1; 23,9 и 25% соответственно; р=0,001).

До прегравидарного этапа у пациенток всех групп сравнения по УЗИ в базальном слое эндометрия были выявлены четкие гиперэхогенные образования до 0,1—0,2 см (очаги фиброза, склероза или кальциноза), однако истончение эндометрия у пациенток 1-й группы по сравнению с больными 2-й и 3-й групп выявлялось в 2 раза чаще (83; 46 и 41% соответственно; р=0,012). Результаты гистероскопии по группам не различались. Гистологическое исследование выявило маркеры хронического эндометрита у всех пациенток.

У пациенток 1-й группы при ИГХ-исследовании были выявлены воспалительные инфильтраты (диффузные — в 41%; очаговые — в 59% случаев) и очаговый фиброз стромы (в 50% случаев). Исходно у всех пациенток в эндометрии при гистохимическом исследовании было выявлено повышение CD20⁺, CD138⁺, естественных киллеров (CD56⁺, CD16⁺) и лимфоцитов, экспрессирующих маркер активации комплекса гистосовместимости HLA-DR (II)⁺, что характерно для хронического эндометрита вне обострения [5]. Причем высокий уровень лимфоцитов CD56⁺ (от 25 до 60), выявленный в 31% случаев, свидетельствовал о наличии выраженного аутоиммунного характера хронического эндометрита [3, 5]. ИГХ-исследование гормональных рецепторов эндометрия (α-ЭР и ПР) выявило снижение ЭР лишь в 15% случаев, однако остальные показатели находились в пределах нижней границы нормы. Среднее значение ЭР клеток стромы составило 22,22±2,3, желез — 20,22±4,2. Среднее значение ПР соответствовало норме и составило в клетках стромы — 32,55±4,3, желез — 32,66±2,2.

У всех пациенток 2-й группы при ИГХ-исследовании были выявлены воспалительные инфильтраты (диффузные — в 56%; очаговые — в 48% случаев) и очаговый фиброз стромы (в 47% случаев). Исходно у всех пациенток в эндометрии при гистохимическом исследовании было выявлено повышение CD20⁺, CD138⁺, естественных киллеров (CD56⁺, CD16⁺) и лимфоцитов, экспрессирующих маркер активации комплекса гистосовместимости HLA-DR (II)⁺, что характерно для хронического эндометрита вне обострения [5]. ИГХ-исследование гормональных рецепторов эндометрия (ЭР и ПР) выявило снижение ЭР лишь в 7% случаев, однако остальные показатели находились в пределах репрезентативных значений. Среднее значение ЭР клеток стромы составило 28,72±1,9, желез — 27,23±5,1. Среднее значение ПР соответствовало норме и составило в клетках стромы — 31,58±4,3, желез — 32,54±2,1.

Эффективность прегравидарной подготовки подтверждена клинически. Частота (72,9; 81,2 и 48,3%; p=0,001) и средний срок наступления беременности (медиана: 3,2; 2,8 и 5,3 мес; p=0,001) в 1-й и 2-й группах практически в два раза отличались от аналогичных характеристик в 3-й группе. Срочные роды без осложнений (95,3; 90,1 и 72,4%; p=0,03) также значимо чаще выявлены у пациенток 1-й и 2-й групп сравнения, получавших фито- и физиотерапию соответственно, чем у женщин 3-й группы, где была выбрана выжидательная тактика. При анализе течения беременности в группах значимых отличий выявлено не было.

Эхоскопически у пациенток 1-й и 2-й групп была выявлена нормализация М-эхо в 79,4 и 84% случаев соответственно, в то время как в 3-й группе величина эндометрия восстановилась лишь в 7% наблюдений. Частота выявления гиперэхогенных образований значимо не уменьшилась и составила 85; 83 и 100% случаев в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно.

ИГХ-исследование в 1-й и 2-й группах сравнения также показало улучшение гистологической картины.

В 1-й группе снизилась частота диффузной лейкоцитарной инфильтрации (с 41 до 15%; p=0,005), очаговая инфильтрация прошла у всех пациенток (59%; 0), очаговый фиброз сохранился у всех пациенток. ИГХ-улучшение подтверждено снижением лейкоцитарной активности в динамике эксперимента: СD20⁺ (со 100 до 15%; р=0,001); CD138⁺ (со 100 до 30%; р=0,001); СD56⁺ (со 100 до 20%; р=0,002); СD16⁺ (со 100 до 20%; р=0,002); HLA-DR (II)⁺ (со 100 до 30%; р=0,001), сопряженным с уменьшением среднего значения уровня активированных лейкоцитов: СD20⁺ (с 11,15±1,2 до 3,0±1,2; р=0,001); CD138⁺ (с 16,44±3,4 до 1,55±0,2; р=0,003); СD56⁺ (с 26,88±3,6 до 9,55±0,32; р=0,015); СD16⁺ (с 17,3±2,43 до 9,11± 0,18; р=0,009); HLA-DR (II)⁺ (с 19,55±4,23 до 9,88± 2,3; р=0,006). ИГХ-исследование гормональных рецепторов эндометрия (ЭР и ПР) в динамике выявило, что по завершении терапии экстрактом ортилии у всех пациенток средний уровень ЭР значимо увеличился в клетках стромы (с 22,22±2,3 до 44,88±2,6; р=0,001) и желез (с 20,22±4,2 до 41±2,2; р=0,001). Средний уровень ПР эндометрия в клетках стромы (32,55±4,3 и 48,77±4,3; р=0,071) и желез (32,66±2,2 и 48,44±2,2; р=0,06) достоверно не изменился.

ИГХ-исследование во 2-й группе сравнения также выявило снижение частоты диффузной лейкоцитарной инфильтрации (с 56 до 11%; p=0,03), очаговая инфильтрация также достоверно уменьшилась у всех пациенток (с 48 до 15%; р=0,0001), очаговый фиброз был выявлен в меньшем количестве случаев (снижение с 47 до 32%; р=0,04). ИГХ-улучшение подтверждено снижением лейкоцитарной активности в динамике эксперимента: СD20⁺ (со 100 до 25%; р=0,0001); CD138⁺ (со 100 до 28%; р=0,001), сопряженным с уменьшением среднего значения уровня данных активированных лейкоцитов: СD20⁺ (с 11,25±1,8 до 2,0±1,1; р=0,001); CD138⁺ (с 18,44±1,4 до 2,32; р=0,002). Остальные маркеры остались без изменения: СD56⁺ (100 и 95%; р=0,101); СD16⁺ (98 и 83%; р=0,06); HLA-DR (II)⁺ (100 и 92%; р=0,101). Изменений средних значений данных маркеров также не было выявлено: СD56⁺ (16,88±1,2 и 14,55±3,4; р=0,06); СD16⁺ (14,1±1,32 и 13,11±2,18; р=0,5); HLA-DR (II)⁺ (12,21±2,23 и 9,88±4,3; р=0,07). ИГХ-исследование гормональных рецепторов эндометрия (ЭР и ПР) в динамике не выявило изменений. Средний уровень ЭР эндометрия в клетках стромы (28,72±1,9 и 29,83±4,1; р=0,69) и желез (27,23±5,1 и 32±5,7; р=074) в динамике не изменился. Средний уровень ПР эндометрия в клетках стромы (31,58±4,3 и 39,77±2,3; р=0,101) и желез (32,54±2,1 и 39,14±2,5; р=0,103) достоверно не изменился.

После курса прегравидарной подготовки гистологическая картина улучшилась у всех пациенток. Позитивно отличало 2-ю группу (физиотерапия) — уменьшение фиброзных изменений эндометрия, 1-ю группу (фитотерапия) — улучшение рецепции к половым стероидам.

На протяжении нашего исследования нежелательные явления отмечены не были.

Наше исследование подтвердило эффективность прегравидарной подготовки пациенток с хроническим эндометритом с использованием методов фито- или физиотерапии: улучшением эхоскопической картины (нормализация М-эхо в 79,4 и 84% случаев соответственно), ИГХ-улучшением (снижение лейкоцитарной инфильтрации — диффузной и очаговой). Причем с помощью ИГХ установлено, что ортилия однобокая не только уменьшает воспалительную инфильтрацию эндометрия, но и снижает выраженность аутоиммунных реакций, что подтверждено снижением всех маркеров: СD20⁺; CD138⁺; СD56⁺; СD16⁺; HLA-DR (II)⁺. Также фитотерапия способствует повышению среднего уровня ЭР и ПР эндометрия в клетках стромы и желез в динамике эксперимента. Эффективность физиотерапии доказана снижением провоспалительных маркеров СD20⁺ и CD138⁺ в эндометрии. Отличительной позитивной чертой явилось выраженное влияние на фиброзные изменения эндометрия.

Нами проведен сравнительный анализ эффективности фито- и физиотерапии, показавший высокую эффективность обоих методов. Однако механизм их воздействия различен: ортилия однобокая восстанавливает рецепцию эндометрия, снижает его аутоиммунную напряженность, а физиотерапия (пелоидо- и лазеротерапия) уменьшает фиброзные изменения эндометрия. Таким образом, фитотерапия экстрактом ортилии однобокой является прекрасным дополнением к стандартным методикам прегравидарной подготовки.

Таким образом, прегравидарная подготовка у пациенток с хроническим эндометритом методами фитотерапии (экстрактом ортилии однобокой) и комплексной физиотерапии приводит к реабилитации поврежденного эндометрия, что подтверждено нормализацией М-эхо в 79,4 и 84% случаев соответственно.

Нами не решены следующие аспекты обозначенной проблемы: не проведена ИГХ-оценка состояния эндометрия у пациенток с комбинированной прегравидарной подготовкой (физио- и фитотерапия).

Наша работа ограничена малым объемом выборки пациенток, которым было проведено ИГХ-исследование эндометрия, что могло сместить результаты трактовки в пользу фитотерапии. Однако данных о восстановлении ЭР эндометрия после курса физиотерапии в российской и иностранной литературе нами найдено не было.

Эффективность прегравидарной подготовки пациенток с хроническим эндометритом с помощью методов фито- или физиотерапии подтверждена улучшением эхоскопической и гистологической картины. Эффективность фитотерапии водным экстрактом ортилии однобокой подтверждена ИГХ-выявленным снижением лейкоцитарной активности (СD20⁺; CD138⁺; СD56⁺; СD16⁺; HLA-DR (II)⁺) и повышением среднего уровня ЭР и ПР эндометрия в клетках стромы и желез в динамике эксперимента.

Результаты нашего исследования затронули проблему нормализации рецепции эндометрия и снижения его аутоиммунной агрессии, что позволит увеличить частоту и улучшить исходы беременности у инфертильных пациенток с хроническим эндометритом.

Источники финансирования. Исследование и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи, о которых необходимо сообщить.

Участие авторов: О.А. Скоропацкая — сбор материала, статистическая обработка данных; О.В. Ремнева — редактирование, сбор материала; С.Д. Яворская — редактирование, сбор материала; И.М. Левченко — сбор материала. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию рукописи перед публикацией.

Благодарности. Выражаем благодарность всему коллективу кафедры акушерства и гинекологии с курсом ПДО и кафедре фармации за оказанную помощь в наборе материала, предоставлении экстракта травы ортилии однобокой.

Сведения об авторах

*Скоропацкая Ольга Алексеевна, аспирант [Olga A. Skoropatskaja, MD, post-graduate student]; адрес: Россия, 656065, Алтайски край, Барнаул, ул. Петрова, 223, кв. 109 [address: 223—109 Petrova str., 656065 Barnaul, Altai Region, Russia];

https://orcid.org/0000-0003-1767-8435; eLibrary SPIN: 7894-5614; e-mail: lipsi-gutan@yandex.ru

Яворская Светлана Дмитриевна, д.м.н., профессор [Svetlana D. Yavorskaya, MD, PhD, Professor];

https://orcid.org/0000-0002-8282-6062; eLibrary SPIN: 9620-6672; e-mail: l2001@bk.ru

Ремнева Ольга Васильевна, д.м.н., профессор [Olga V. Remneva, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0002-5984-1109; eLibrary SPIN: 7338-2147; e-mail: rolmed@yandex.ru