Применение транскраниальной магнитной стимуляции в лечении синдрома спастичности при вторично-прогредиентном рассеянном склерозе

Спастичность считается частым проявлением рассеянного склероза, являющегося одной из ведущих причин инвалидизации и нетрудоспособности лиц молодого возраста [1]. Согласно уровню поражения, существуют две модели спастичности: церебральная (при нарушении мозгового кровообращения) и спинальная (при повреждении структур спинного мозга) [2].

Церебральная спастичность возникает при поражении структур большого мозга за исключением ствола и характеризуется повышением возбудимости моносинаптических рефлексов (Ia волокна) и быстрым развитием патологических рефлексов. Данный механизм спастичности возникает преимущественно за счет поражения коры головного мозга, повреждения ассоциативных связей, пирамидных путей [3]. Спинальная спастичность связана с поражением структур спинного или ствола головного мозга и характеризуется снижением сегментарного торможения полисинаптических рефлексов, медленным нарастанием нервной возбудимости за счет механизма кумулятивного возбуждения, перевозбуждением мышц-разгибателей и мышц-сгибателей, а также расширением зоны сегментарных ответов за пределы сегментарного раздражения. Этот механизм определяется поражением всех нисходящих путей, оканчивающихся на сегментарном уровне [4]. У пациентов с рассеянным склерозом на прогрессирующей стадии повреждение захватывает как церебральный, так и спинальный уровень. Однако большую роль в формировании спастичности у пациентов с рассеянным склерозом играют спинальные механизмы, что клинически проявляется в развитии нижнего спастического парапареза [5].

Основным методом лечения спастичности является медикаментозная терапия. Однако лекарственные препараты часто не оказывают должного клинического эффекта и при этом вызывают различные побочные реакции. Кроме того, у многих пациентов со спастичностью развивается синдром фармакорезистентности к медикаментозной терапии [5]. Транскраниальная магнитная стимуляции (ТМС) может явиться альтернативным выбором в лечении синдрома спастичности и для улучшения качества жизни таких больных [6, 7]. В ряде исследований показана эффективность высокочастотной (более 5 Гц) и интермиттирующей тета-вспышками (iTBS) ритмической ТМС (рТМС) первичной моторной зоны (М1) спастичной ноги при наличии очага поражения на уровне спинного мозга [8-10]. В исследовании А.В. Червякова и соавт. продемонстрирован эффект высокочастотной (10 Гц) рТМС в снижении уровня церебральной (постинсультной) спастичности у больных с давностью инсульта более 6 мес [11]. Однако вопрос об эффективности рТМС при синдроме спастичности различного происхождения по-прежнему остается нерешенным и дискутабельным. В частности, данные о возможном влиянии рТМС на спастичность у больных с вторично-прогредиентным рассеянным склерозомнемногочисленны и противоречивы.

Цель исследования -сравнить эффективность применения двух протоколов рТМС (10 Гц и iTBS) в лечении синдрома спастичности при вторично-прогредиентном рассеянном склерозе.

В исследование были включены 22 пациента с вторично-прогредиентным типом течения рассеянного склероза. У всех больных в клинической картине был нижний спастический парапарез разной степени выраженности. Все пациенты были разделены на 2 группы терапии, сопоставимые по возрасту, степени функциональной тяжести заболевания и выраженности спастичности в ногах. В 1-ю группу вошли 10 человек (3 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 37 до 60 лет, в комплексное лечение которых помимо массажа ног и занятий лечебной физической культурой (ЛФК) был включен курс (10 процедур) высокочастотной (10 Гц) рТМС. Во 2-ю группу вошли 12 человек (10 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 32 до 59 лет, получавших кроме восстановительного лечения (массаж ног и занятия ЛФК) курс (10 процедур) стимуляции iTBS.

Критерии включения пациентов в исследование были следующими: возраст от 18 до 70 лет; установленный диагноз «рассеянный склероз, вторично-прогредиентное течение» по критериям McDonald (2010); наличие нижнего спастического парапареза; уровень спастичности не менее 2 баллов в одной ноге, измеренный в мышцах-сгибателях голени по модифицированной шкале Ашфорта (Modified Ashworth Scale, MAS). Во время исследования и за 2 нед до начала стимуляции пациентам не назначали миорелаксанты.

Критерии исключения: эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме, эпилепсия в анамнезе; уровень спастичности 1 балл и менее в обеих ногах, измеренный по MAS; наличие имплантированного электрокардиостимулятора, внутрисердечных катетеров, электронных помп; беременность или вероятность беременности у женщин детородного возраста (до наступления менопаузы); наличие металлических элементов или имплантатов в области головы, расположенных ближе 20 см от края поверхности индуктора магнитного стимулятора, за исключением рта. При возникновении чрезмерной мышечной слабости или других возможных побочных эффектов, а также по собственному желанию пациенты имели право ограничить количество сессий ТМС на любом этапе с указанием об этом в протоколе. Исследование было проведено в соответствии с правилами безопасности использования системы ТМС, одобрено локальным лечебно-этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии».

Для определения точки стимуляции всем больным в начале исследования проводили навигационную ТМС. Пациент располагался в специальном кресле в удобном положении при максимально возможном расслаблении мышц ног. Записывающие миографические электроды помещались на переднюю большеберцовую мышцу стимулируемой ноги. В систему загружалось изображение магнитно-резонансной томографии пациента в режиме T1 MPR (multiplanar reconstruction - мультипланарная реконструкция). Ни у одного пациента не удалось в покое зарегистрировать вызванный моторный ответ, поэтому его порог считался равным 100% индукции стимулятора. Точка стимуляции определялась по максимальной амплитуде вызванного моторного ответа во время произвольного мышечного сокращения [12].

рТМС проводилась с помощью калиброванной под навигационную систему восьмиобразной катушки. Для высокочастотной рТМС (1-я группа) использовалась стимуляция частотой 10 Hz с интенсивностью 80% от максимальной индукции (4 с стимуляция, 26 с покой), суммарное количество стимулов в сессию - 1600.

Для протокола iTBS (2-я группа) использовался магнитный импульс с интенсивностью 80% от максимальной индукции стимулятора в виде вспышек частотой 5 Hz. Каждая вспышка состояла из 3 стимулов, следующих с частотой 35 Hz, общее количество стимулов в сессию - 1200. В каждой группе проводилось по 10 сеансов стимуляции.

Для оценки степени инвалидизации пациентов с рассеянным склерозом и определения их функционального статуса использовались расширенная шкала инвалидности (Expanded Disability Status Scale, EDSS) и функциональная шкала Куртцке (Kurtzke Functional Scale, KFS) до начала и после окончания последней стимуляции.

Оценка мышечного тонуса проводилась при помощи MAS (до начала и после последней стимуляции), которая, как известно, носит субъективный характер, но используется в большинстве исследований. Для уменьшения субъективного вклада исследователя нами использовались также опросники оценки спастичности, в которых ее степень определялась самим пациентом.

Так, для оценки состояния пациентов до начала курса ТМС, после окончания последней стимуляции, через 2 и 12 нед после нее (последние два - путем опроса по телефону) использовались опросники субъективной оценки спастичности (Subjective evaluation spasticity scale, SESS) и для определения степени нарушения мочеиспускания и дефекации - модифицированная шкала оценки утомляемости (Modified Fatigue Impact Scale, MFIS2).

В нашем исследовании не было предусмотрено группы сравнения, поскольку ранее было продемонстрировано преимущество реальной рТМС перед плацебо [8, 9]. Кроме того, отсутствовала рандомизация по группам исследования.

Статистическую обработку результатов исследованияпроводили с помощью стандартного пакета статистических программ Statistica 6.0 (использовали непараметрические ранговые критерии Краскела-Уоллиса и Вилкоксона). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

При оценке динамики функционального статуса пациентов по EDSS и KFS не было выявлено статистически значимых различий между группами как до начала лечения, так и после (табл. 1).

При оценке по MAS как в 1-й (10 Гц), так и во 2-й (iTBS) группе пациентов на фоне проведенной терапии отмечено достоверное снижение мышечного тонуса в обеих ногах (табл. 2). Следует отметить, что у 4 больных 2-й группы (iTBS) отмечалось появление мышечной гипотонии уже после 5-й процедуры, что усиливало проявление пареза в мышцах ног и вызывало ухудшение ходьбы. При этом исходная степень спастичности была от умеренной до выраженной при измерении по MAS. У этих пациентов лечение было завершено до окончания 10 сессий.

При оценке спастичности по SESS в обеих группах отмечалось снижение ее уровня сразу после окончания стимуляции и через 2 нед, а во 2-й группе (iTBS) эффект сохранялся и на протяжении последующих 12 нед (табл. 3).

При анализе данных опросника для определения степени нарушения мочеиспускания выявлены статистически значимые различия между группами сразу после проведения терапии (p=0,046), а в 1-й группе (10 Гц) после лечения выявлено снижение данного показателя по сравнению с результатом до терапии (p=0,028) (табл. 4). Кроме того, при оценке динамики данных опросника степени ограничения повседневной жизни в связи с нарушением мочеиспускания только во 2-й группе (iTBS) обнаружены статистически значимые различия (p=0,043) между результатом, достигнутым сразу после терапии, и через 12 нед после нее.

Следует отметить, что только во 2-й группе (iTBS) сразу после терапии и через 2 нед после нее зафиксировано снижение степени нарушения дефекации по сравнению с этим показателем до лечения (p=0,028 и p=0,01 соответственно) (табл. 5).

При анализе показателей утомляемости на фоне применения рТМС, оказалось, что в 1-й группе (10 Гц) выявлено статистически значимое ее уменьшение по MFIS2 сразу после терапии и через 2 нед после ее окончания (p=0,028 и p=0,043 соответственно). Во 2-й группе (iTBS) достоверное улучшение по MFIS2 (уменьшение утомляемости) отмечено только сразу после окончания лечения (p=0,04) (табл. 6).

В проведенном исследовании показана эффективность применения обоих протоколов рTMS (10 Гц и iTBS) в лечении спастичности у пациентов с вторично-прогредиентным течением рассеянного склероза. Эти данные в какой-то мере согласуются с результатами ранее проведенных исследований F. Mori и соавт. в 2010 и 2011 гг., в которых был показан положительный эффект iTBS (стимуляция моторного представительства ноги) в снижении спастичности у пациентов с рассеянным склерозом по сравнению с имитацией стимуляции [7, 10].

В отличие от этих исследований в проведенной нами работе показано, что, хотя оба протокола стимуляции эффективны при синдроме спастичности у больных с вторично-прогредиентным рассеянным склерозом, имеются некоторые отличия в их эффектах. Так, применение протокола iTBS приводит к более продолжительному снижению спастичности (до 12 нед по SESS). Высокочастотная (10 Гц) рТМС в свою очередь в большей степени, чем iTBS, оказывает влияние на «немоторные» симптомы, ассоциированные со спастичностью (утомляемость, нарушение мочеиспускания, дефекации). Таким образом, на основании полученных данных о различном влиянии двух протоколов рТМС можно предположить, что в их основе лежат различные патофизиологические механизмы. Механизмы продолженного воздействия этих двух протоколов рТМС на спастичность остаются не до конца изученными. В настоящее время основной концепцией действия рТМС при спастичности является повышение возбудимости коры высокочастотными (более 5 Гц) и iTBS-режимами. За счет активации коры усиливается нисходящее влияние на спинальную рефлекторную активность, увеличивается тормозное действие на чрезмерно возбужденные альфа-мотонейроны и в конечном итоге происходит снижение рефлекса растяжения и спастичности. Предполагается, что эффекты рТМС связаны в первую очередь с процессами долговременной депрессии и потенциации [13-18]. Также рассматривается возможность влияния самого магнитного поля на моторную кору через различные механизмы [19]. Кроме того, в ряде работ показано, что возбуждающее воздействие на моторную кору режима iTBS межимпульсным интервалом в 200 мс связано с торможением гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [20, 21]. Таким образом, можно предположить, что более пролонгированный эффект iTBS может быть связан с более сильным влиянием на тормозные входы верхних мотонейронов через влияние на ГАМК- и NMDA-нейротрансмиссию, что приводит к облегчению активации возбуждающих сетей и продолженному снижению спастичности.

Результаты исследования подтверждают положительный эффект применения обоих протоколов рТМС зоны М1 (10 Гц и iTBS) на снижение уровня спастичности у пациентов с вторично-прогредиентным течением рассеянного склероза. По данным проведенного исследования достоверного различия в снижении уровня спастичности между двумя протоколами выявлено не было. Однако показана возможность влияния рТМС на симптомы, ассоциированные со спастичностью (нарушение функции тазовых органов, усталость). Для выявления различий в эффектах использования различных протоколов рТМС и их патофизиологических механизмов долговременных влияний необходимо проведение дальнейших исследований.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ч., А.П., М.З., М.П.

Сбор и обработка материала: Ю.К., А.П.

Статистическая обработка данных: И.К.

Написание текста: Ю.К., А.Ч.

Редактирование: Л.Ч., М.П., А.Ч.