Локальная гипертермия в онкологии: использование магнитного поля, лазерного излучения, ультразвука

Авторы:
  • В. С. Улащик
    ГНУ "Институт физиологии" НАН Беларуси
Журнал: Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014;91(2): 48-57
Просмотрено: 1367 Скачано: 797

В современной онкологии все больше утверждается тенденция к комплексному использованию широкого арсенала физических методов воздействия на всех этапах лечения онкологических больных с целью повышения его эффективности, улучшения функциональной и социально-трудовой реабилитации [1, 2]. Наиболее реальным, перспективным и получающим все большее распространение считается гипертермический метод [3-5]. Перспектива уничтожения опухолевых клеток путем локальной гипертермии привела к разработке, созданию и применению различных устройств и технологий, предназначенных для повреждающего нагрева клеток опухоли при условии сохранения окружающей здоровой ткани. В последние годы заметно возрос интерес к идее локального термического разрушения опухолей за счет нагревания различными физическими факторами. Актуализация этих исследований обусловлена рядом причин. Во-первых, не оправдались надежды на универсальные возможности радио- и химиотерапии, не найдены и другие универсальные средства лечения рака. Практическая медицина вынуждена прибегать к разнообразным дополнительным воздействиям, включая гипертермию. Во-вторых, применение гипертермии показало свою эффективность, а появившиеся новые технологии создания локальной гипертермии расширяют возможности ее практического использования.

Для локальной гипертермии используются различные физиотерапевтические средства (вода, воздух, парафин, электромагнитное излучение, ультравысокочастотное электрическое поле, инфракрасное излучение, ультразвук и др.). В настоящей статье будет рассмотрено применение для локальной гипертермии опухолей высокоинтенсивных ультразвука, лазерного излучения и магнитных полей как наиболее перспективных и наименее разработанных технологий для гипертермической онкологии.

Общие сведения о гипертермической онкологии

Гипертермическая онкология (термоонкология) представляет собой относительно новое, бурно развивающееся в последние десятилетия направление в лечении злокачественных новообразований, связанное с применением высокой температуры (40-45 °С при общем воздействии и/или 42-47 °С при локальном) для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии больных [4, 6].

Согласно современной точке зрения, гипертермия в первую очередь рассматривается как универсальный и наиболее эффективный модификатор радио- и химиотерапии, способный повысить их эффективность в 1,5-2,5 раза и только в случае невозможности применения этих классических методов рассматривается как монотерапия [4, 5, 7]. За последние три десятилетия в клиниках почти 30 стран мира более чем у 25 тыс. онкологических больных применялась гипертермия в комбинации с химиотерапией и/или радиотерапией. Среди пациентов, лечившихся с применением гипертермии, следует выделить больных со злокачественными опухолями молочной железы, головы и шеи, легкого, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, раком шейки матки, почек, предстательной железы, глиомами головного мозга и др. [5, 8-10].

Применение метода основано на том, что в условиях in vivo наблюдается селективная гибель опухолевых клеток при температуре 40-44 °С. Это объясняется характерными особенностями микрофизиологии опухолей, в частности наличием в них, в отличие от нормальных тканей, участков гипоксии и низкого внеклеточного pH [5]. Это и делает опухоли более термочувствительными, так как наибольший биологический эффект тепла наблюдается при гипоксии и низком pH. Следует также учитывать ослабленный внутриопухолевый кровоток, который способствует более медленному по сравнению со здоровыми тканями удалению тепла из опухоли, что позволяет нагреть ее до необходимой цитотоксической (повреждающей) температуры без достижения таковой в нормальных тканях.

Эффект гипертермии, как известно, зависит не только от температуры, но и от времени экспозиции. При температуре выше 42,5-43,0 °С время экспозиции может быть уменьшено вдвое с повышением температуры на один градус без снижения цитотоксического эффекта. Большинство нормальных тканей не повреждаются при нагреве в течение 1 ч при температуре 44 °С, за исключением нервной ткани. В ткани центральной нервной системы происходят необратимые повреждения после ее нагрева при 42,0-42,5 °С в течение более 40-60 мин.

Биологическое действие гипертермии на ткани злокачественной опухоли весьма разнообразно и проявляется ингибицией синтеза нуклеиновых кислот и белков, их агрегацией и денатурацией. Гипертермия тканей сопровождается нарушением репарации ДНК, подавлением процессов, обеспечивающих репарацию ферментов и лизосом, модификацией митотического клеточного цикла, изменением трансмембранного переноса электролитов и белков [11, 12]. Среди механизмов действия гипертермии, обнаруженных в последнее время, можно отметить влияние нагрева на экспрессию ряда генов, которая может как усиливаться, так и тормозиться при гипертермии, например, генов, кодирующих белки теплового шока, гена множественной лекарственной резистентности и др. [5]. Гипертермия имеет также антиангиогенное действие и выполняет иммунотерапевтическую функцию благодаря наличию белков теплового шока, синтезируемых опухолевыми клетками, находящимися в напряженном состоянии [12]. Показано также, что гипертермия действует на клеточный цикл, регулирующий ряд клеточных функций, включая апоптоз [5]. Известно также, что гипертермия способна стимулировать защитные силы организма [13, 14].

Как экспериментальные, так и клинические исследования указывают на обоснованность и эффективность комплексного использования гипертермии с химиотерапевтическим или лучевым воздействием на опухоль. В качестве обоснования применения гипертермии с лучевой терапией приводят следующие доводы [12].

1. Гипертермия повышает перфузию и оксигенацию опухолевых гипоксических клеток, которые в 3 раза более устойчивы к ионизирующему облучению, чем обычные клетки. Следовательно, действие лучевой терапии на фоне гипертермии становится гораздо более эффективным.

2. Гипертермия оказывает прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки. В связи с патологией кровеносных сосудов в опухоли сохраняется повышенная температура, в то время как соседние обычные ткани с соответствующей перфузией даже охлаждаются: при 43 °С обычные клетки не повреждаются, в то время как опухолевые клетки повреждаются вплоть до апоптоза в ядре, плазматической мембране и цитоскелете.

3. Гипертермия действует главным образом при кислотном водородном показателе и в фазе S-клеточного цикла, когда клетки радиорезистентны; это означает, что лучевая терапия и гипертермия в своем действии дополняют друг друга: в результате проведения лучевой терапии образуются свободные радикалы, повреждающие ДНК опухолевых клеток, а гипертермия ингибирует ее репарацию. Первой рекомендуется проводить гипертермию, чтобы к началу лучевой терапии ферменты репарации (система репликаз) уже были повреждены.

Большинство клинических исследований, в которых изучалась эффективность гипертермии, проведено с применением комбинации гипертермии и облучения (терморадиотерапия). Наиболее яркими оказались результаты использования терморадиотерапии при лечении больных раком молочной железы, злокачественной меланомой, рецидивирующими опухолями головы и шеи. У 67% больных получена полная регрессия опухоли, тогда как количество полных регрессий у больных, которые получали только лучевую терапию, составило 31% [5].

Имеющиеся исследования подтверждают также целесообразность комплексного применения химио­терапевтических средств и гипертермии при лечении опухолей. При этом важно иметь в виду, что к химиотерапии наиболее чувствительны быстрорас­тущие опухоли, а к гипертермии - медленно пролиферирующие. Кроме того, гипертермия за счет увеличения перфузии тканей опухоли способствует усиленному поступлению в них противоопухолевых средств, способствует повышению эффективности химиотерапии в целом [12]. В свете развития нанотехнологий в онкологии важно отметить, что гипертермия способствует высвобождению лекарств из транспортных наносистем, в частности из липосом. Наконец, следует подчеркнуть, что гипертермия (прежде всего, общая) позволяет преодолеть в ряде случаев химиорезистентность опухолей, в частности саркомы мягких тканей, колоректального рака и др. [8, 12].

Комбинированное применение гипертермии с химиотерапией (термохимиотерапия), как и с лучевой терапией, дает существенное усиление противоопухолевого эффекта ряда препаратов. Так полная регрессия опухоли получена у 50% больных с рецидивом рака шейки матки после лучевой терапии в результате применения гипертермии в сочетании с цисплатином, тогда как без гипертермии - лишь у 15 % пациентов. Использование термохимиотерапии в пред- и послеоперационном периоде при лечении больных с саркомами мягких тканей существенно повышала показатель 5-летней выживаемости [5].

Более подробные сведения о влиянии гипертермии на цитотоксическое действие лекарств приведены в работе E. Huger и соавт. [7], воспроизводимые нами в таблице.

В настоящее время известны следующие виды и методы гипертермии [4, 7]:

Локальная:

- неинвазивная (дистанционная, контактная), осуществляемая горячими источниками (вода, воздух, парафин и др.), микроволнами (433, 460, 2450 мГц), радиочастотными (5-150 мГц), ультразвуковыми, световыми излучениями;

- инвазивная (внутритканевая), осуществляемая электрическими иглами, микроволнами, ультразвуком и др.;

- внутриполостная, осуществляемая перфузией, антеннами-тубусами, излучающими электромагнитные волны различного диапазона.

Регионарная, осуществляемая экстракорпоральной перфузией, токами ультра- и высокой частоты.

Общая, проводимая с помощью горячих источников (ванны, водоструйные установки, скафандры, обертывания парафином, инфракрасные излучения), экстракорпоральной перфузии, электромагнитных излучений высокочастотного (13,56 мГц) диапазона.

Комбинированная и сочетанная гипертермия, когда последовательно или одновременно используют локальную и общую гипертермию.

Подавляющее большинство исследований посвящено локальной гипертермии. Интерес к ней в последние годы еще более возрос в связи с использованием для гипертермии таких физических факторов, как магнитные поля, ультразвук и лазерные излучения. На этих вариантах локальной гипертермии, имеющих хорошую перспективу, и не только в онкологии, остановимся подробнее.

Магнитная гипертермия

Магнитная гипертермия - метод локального нагревания ткани до температуры порядка 42-46 °С с помощью магнитных частиц, подвергаемых воздействию внешнего магнитного поля.

Первые экспериментальные исследования возможности применения магнитных материалов для гипертермии относятся, по-видимому, к 1957 г.

R. Gichrist и соавт. [15] подвергли магнитной обработке в переменном магнитном поле частотой 1,2 мГц различные образцы опухолевой ткани совместно с внедренными в нее частицами γ-Fe2O3 размером 100-200 нм. В последующем были выполнены исследования с использованием различных типов магнитных материалов, магнитных полей различной величины и частоты, многих методов приготовления и покрытия оболочками, а также доставки в опухоль наночастиц [16-18].

Суть метода заключается в фокусировке рассеянных в организме магнитных наночастиц в области опухолевой ткани или введении в опухоль и последующем их нагреве с помощью магнитного поля достаточной силы и определенной частоты. Магнитные наночастицы трансформируют энергию переменного магнитного поля в тепло и таким образом вызывают нагревание ткани в месте своего нахождения. Параметры магнитного поля определяются свойствами и размерами наночастиц, а также морфофункциональными характеристиками опухолей.

В качестве магнитных материалов для магнитной гипертермии обычно используют окиси железа - магнетит Fe3O4 и γ-Fe2O3 вследствие их достаточно хороших магнитных свойств и биологической совместимости [19]. Для гипертермии кроме чистого магнетита применяют наночастицы магнетита с добавлением ионов гадолиния [20], за счет которого достигается увеличение скорости поглощения энергии, а также феррита-кобальта [21]. Исследовались и другие магнитные материалы, однако их токсичность не изучена, что делает пока невозможным их медицинское использование [22, 23].

Преимущества ферромагнитных частиц в сравнении с другими внутритканевыми имплантатами в том, что их можно производить фрагментами, имеющими различные температуры Кюри для достижения асимметрии температурных профилей и саморегуляции, позволяющей избежать перегрева нормальных тканей. Благодаря этой технологии и трехмерному управлению нагревом может отпасть необходимость высокотравматичного внутритканевого измерения температуры [19].

Наиболее часто для магнитной гипертермии используют ультрамалые (~10 нм) однодоменные супермагнитные частицы оксидов железа, терапевтически значимое поглощение энергии которыми достигается в полях субмегагерцового диапазона с относительно малой (~100 Э) амплитудой [24]. Сотрудниками тепло- и массообмена им. А.В. Лыкова и Института физиологии НАН Беларуси развивается альтернативный подход, состоящий в использовании более крупных частиц с магнитным гистерезисом и более сильных магнитных полей значительно меньшей частоты [25, 26]. Исследования на различных моделях перевиваемых опухолей (карцинома Эрлиха, альвеолярный рак печени) показали принципиальную возможность термического их разрушения с помощью предложенной технологии локальной ферромагнитной гипертермии. Важными достоинствами этого подхода являются: во-первых, возможность строгого контроля количества выделяемой в процессе гипертермии тепловой энергии и, во-вторых, возможность непрерывного контроля температуры в области нагрева простыми и точными термоэлектрическими преобразователями. На примере циклофосфана показано, что ферромагнитная гипертермия усиливает действие противоопухолевых препаратов [27].

О возможностях и достоинствах различных вариантов ферромагнитной гипертермии свидетельствуют как экспериментальные, так и клинические исследования, проведенные на различных нозологических формах с различными магнитными материалами.

Впервые магнитную жидкость на основе декстран-магнетита, по-видимому, использовали при лечении крыс с опухолями молочной железы [28]. После воздействия переменным магнитным полем (0,45 мГц, 12 мин) опухоли некротизировались у 11 из 12 животных. При внутриартериальном введении суспензии силиконированных частиц феррита кроликам с опухолями VX2 и последующем применении переменного магнитного поля некроз опухолей удалось вызвать у всех животных [29].

Крысам с индуцированной опухолью мозга провели две процедуры магнитно-жидкостной гипертермии. Это позволило увеличить продолжительность жизни подопытных животных более чем в 4 раза [30]. Магнитная гипертермия индуцирует противоопухолевый иммунитет у крыс с глиомой Г-9. Опухоли исчезали после троекратной гипертермии по 30 мин в течение 30 дней (118 кВт, 30,7 кА/м) и в течение 3 мес не рецидивировали [31].

В одной из экспериментальных работ для повышения тропизма наночастиц использовали герцептицин, являющийся антителом к опухолевым клеткам, экспрессирующим рецепторы Her2. Полный некроз опухолевых клеток молочной железы человека у мышей наблюдался после магнитной гипертермии (30 мин, 118 кГц) в течение 14 дней. Наночастицы при этом вводились непосредственно в опухоль [32]. A. Ito и соавт. [33] установили, что использование наночастиц магнетита, введенных в опухоль молочной железы мышей для создания регулируемой гипертермии, приводит к регрессии опухоли, а также к усилению противоопухолевого иммунитета.

Несмотря на то, что для ферромагнитной гипертермии не решены многие научные и технические задачи, уже известны успешные попытки применения метода у больных со злокачественными новообразованиями. A. Matsumine и соавт. [34] изучили эффективность локальной магнитной гипертермии в группе больных с метастатическими поражениями костей. После хирургического удаления метастатических повреждений следовало интрамедуллярное имплантирование металлического гвоздя или внедрение кальций-фосфатного цемента, содержащего порошок Fe3O4 в послеоперационную полость. Это исследование показало, что состояние пациентов, получивших магнитную гипертермию, статистически достоверно улучшалось по сравнению с лицами, которым было выполнено только хирургическое вмешательство. Известно успешное применение магнитной гипертермии при лечении рака предстательной железы. В последнюю суспензия с наночастицами вводилась под контролем ультразвукового исследования [35].

В диссертационной работе А.А. Пархоменко [36] проанализированы результаты клинических испытаний ферромагнитной гипертермии при лечении больных раком молочной железы, меланомами и саркомами мягких тканей. При достижении режимов нагревания до 43,5 °С в течение 1,5-2 ч выявлен опухолеповреждающий эффект метода. Автором также показана перспективность применения ферромагнитной гипертермии для усиления действия лучевой терапии и химиотерапии. При этом подчеркивалось, что метод требует дополнительного совершенствования: поиск способов равномерного введения суспензии в опухоль; улучшение методов обезболивания и удержания наночастиц железа в патологическом очаге.

В Германии уже несколько лет проводятся клинические испытания метода магнитно-жидкостной гипертермии опухолей. Наночастицы магнетита доставляются в опухоль (глиобластома) с помощью сверхчувствительной навигационной системы. Это делает возможным проведение лечения глиобластом, залегающих глубоко в тканях или располагающихся рядом с участками мозга, отвечающими за речь и моторные функции [37].

Таким образом, магнитная гипертермия перешла из стадии экспериментальной терапии в клиническую. Несмотря на имеющиеся недостатки и нерешенные вопросы магнитной гипертермии, она считается одним из перспективных способов терапии опухолей вследствие ее избирательного теплового воздействия на локальную область ткани и хорошей совместимости с традиционными методами лечения злокачественных новообразований, а также с фотодинамической терапией [38]. Эффективность и применимость метода могут повысить модифицирование поверхности магнитных наночастиц противоопухолевыми средствами и снабжение их векторами для направленного транспорта в опухоль.

Лазерная термотерапия

Наряду с электромагнитным излучением и магнитными полями в последние годы для гипертермии онкологических заболеваний стало использоваться лазерное излучение. В литературе эта технология получила наименование интерстициальная лазерная термотерапия - ИЛТТ (Laser induced interstitial thermotherapy - LITT). Сравнительный анализ нескольких видов гипертермии показывает, что ИЛТТ обладает некоторыми преимуществами, так как при ее использовании возможно непрерывное слежение за процессами прогревания в режиме реального времени с одновременной визуализацией температурных изменений в тканях [39]. Кроме того, по сравнению с традиционными методами гипертермии лазерная термотерапия позволяет осуществлять нагрев в строго заданном объеме и в соответствии с конфигурацией опухоли [40].

Поскольку так называемое терапевтическое окно для глубокого проникновения лазерного излучения лежит в области волн от 800 до 1100 нм, то для лазерной термотерапии используют инфракрасный лазер в качестве источника нагревания ткани [41]. При лазерной термотерапии осуществляют нагревание опухоли до 45 °С, следствием чего является практически необратимое повреждение опухолевых клеток в результате белковой коагуляции [39].

ИЛТТ проводится чрескожно (неинвазивно), лапараскопически и хирургически (малоинвазивно). Клинических осложнений при этом, как правило, не бывает.

Слабой стороной метода лазерной гипертермии является успешное лечение лишь опухолей небольших размеров (около 2-3 см в диаметре). Для воздействия на большие объемы опухолевой ткани приходится использовать несколько оптоволоконных лазерных источников, подводимых к различным областям. Но даже при таких условиях адекватная деструкция опухолевой ткани происходит в объеме диаметром около 5 см [39].

Для лазерной гипертермии, как и для других ее видов, важным условием является прогрев всего объема опухоли. Это достигается несколькими способами. Для более равномерного нагрева объема опухолевой ткани используется подведение нескольких световодов к различным регионам опухоли [42]. Разрабатывают также термоаппликаторы, которые обеспечивают равномерное нагревание всей опухоли [43].

Существенным недостатком стандартной лазерной термотерапии является отсутствие избирательного действия, поскольку наряду с опухолевыми клетками нагреваются здоровые ткани вокруг опухоли. С развитием нанотехнологий гипертермия получила новые возможности. Для локализации процесса гипертермии все чаще применяют термосенсибилизаторы: магнитные или плазмонно-резонансные наночастицы, которые вводят в кровоток или непосредственно в опухоль. Накопление наночастиц в опухолевой ткани резко повышает градиент температуры между опухолью и окружающими здоровыми тканями, обеспечивая локальность нагрева. Это делает лазерное воздействие более прицельным и снижает его негативное влияние на нормальные ткани.

Плазмонно-резонансные наночастицы обладают уникальными свойствами - способностью возбуждать локализованный плазмонный резонанс в видимой или ближней инфракрасной (ИК) области спектра, что приводит к повышенному поглощению и/или рассеянию ими зондирующего излучения [40]. При поглощении лазерного излучения такие частицы способны генерировать тепловую энергию, что позволяет снизить дозу лазерного излучения. Существует возможность настройки спектрального положения и амплитуды плазмонного резонанса за счет изменения природы металла, размера, формы, структуры частиц и их диэлектрического окружения. Следовательно, путем варьирования различных параметров таких наночастиц можно контролировать длину волны плазмонного резонанса и получать частицы с заданными свойствами. В качестве таких сенсибилизаторов обычно используют наночастицы металлов, прежде всего золота и серебра. Предпринимаются попытки использовать для лазерной термотерапии кремниевые наномикросферы и углеродные нанотрубки [39].

Идея нагрева золотых наночастиц лазерным излучением ИК-диапазона с целью локального термического повреждения клетки, по-видимому, принадлежит C. Pitsilldes и соавт. [44]. В том же году была доказана целесообразность их применения в онкологии [45]. Р.И. Якубовская и соавт. [46] в качестве термосенсибилизаторов для лазерной гипертермии исследовали наночастицы на основе серебра, алюминия, цинка, меди и кобальта. Наночастицы вводили в виде водных дисперсий однократно внутривенно в дозах от 1 до 30 мг/кг. Опухолевый узел облучали спустя 2-5 мин в течение 24 ч после введения нанокомпозитов. Сравнение показало, что необходимый противоопухолевый эффект достигается при использовании нанокомпозитов на основе коллоидного серебра, фталоцианинов алюминия и цинка. Торможение роста опухоли (саркома S-37) было на уровне 100-82%.

Имеющийся опыт применения лазерной гипертермии в онкологии свидетельствует об эффективности и перспективности развития этого метода противоопухолевой терапии. Приведем для иллюстрации несколько работ.

А.И. Козель и соавт. [47] метод лазерной интерстициальной термотерапии использовали в лечении внутримозговых опухолей. В начале был проведен эксперимент на крысах с инфильтративным ростом злокачественных глиальных опухолей после их гетеротрансплантации от человека. Было показано, что выраженность термодеструктивных изменений в опухоли нарастает в динамике и достигает максимума через 24-48 ч после лазерного воздействия.

Клиническая апробация метода авторами проведена на 28 больных с глиальными внутримозговыми опухолями. Согласно полученным результатам, они полагают, что ИЛТТ является альтернативой в лечении внутримозговых опухолей, в том числе глубинных метастазов. Он позволяет обеспечить оптимальный объем хирургического вмешательства при снижении травматичности операции и, следовательно, повышение качества жизни оперированных больных [47]. Об использовании лазерной гипертермии в нейроонкологии сообщали и другие авторы [48, 49].

Методом ИЛТТ в университетском госпитале Франкфурта было проведено лечение 1500 пациентов с гепатоклеточным раком печени и метастазами в печени при опухолях иной локализации. Результативность метода такова, что у 97% пациентов удалось затормозить рост опухолей более чем на 6 мес даже у неоперабельных больных. Средняя выживаемость пациентов после курсов ИЛТТ составила около 4 лет [50, 51].

Имеется успешный опыт применения интерстициальной лазерной термотерапии при внутриглазных опухолях [52, 53].

В НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава России были проведены клинические испытания метода лазериндуцированной термотерапии опухолей на добровольцах (65 человек), имевших гистологически подтвержденные новообразования различного генеза и локализации. Селективная гипертермия применялась при базальноклеточном раке кожи, первичных меланомах кожи, опухолях трахеи, бронхов, пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при рецидивах опухоли и метастазах в области головы и шеи. По мнению авторов, применение лазерной гипертермии существенно улучшает отдаленные результаты лечения и качество жизни онкологических больных [40].

Таким образом, как экспериментальные, так и клинические исследования указывают на принципиальную возможность и высокую эффективность использования лазерной гипертермии, особенно с термосенсибилизаторами, в лечении злокачественных опухолей некоторых локализаций. Вместе с тем имеющиеся недостатки метода (трудность полной абляции опухоли, высокая стоимость технологии, инвазивность метода при глубоком расположении опухоли и др.) сдерживают широкое применение метода и стимулируют дальнейшее усовершенствование этой технологии, прежде всего как компонента комбинированного лечения злокачественных новообразований.

Ультразвуковая гипертермия

Попытки использовать ультразвук в онкологии делались еще в середине прошлого века. Анализируя их в книге «Ультразвуковая терапия», мы подчеркивали, что наиболее перспективным представляется использование в терапии злокачественных новообразований фокусированного ультразвука [54]. К этому времени уже была опубликована монография сотрудников Института проблем онкологии АН УССР, в которой был тщательно обобщен опыт использования низкочастотного и высокочастотного ультразвука в лечении опухолей. Данные литературы были существенно дополнены результатами многочисленных собственных исследований. Авторы пришли к выводу, что высокий противоопухолевый эффект может быть получен при действии интенсивных ультразвуковых колебаний на поверхностно расположенные опухоли. Ими установлено, что при подкожно расположенных опухолях под влиянием ультразвука происходит полное их рассасывание без последующих рецидивов у 80% животных с перевиваемыми опухолями и до 50% - с индуцированными [55]. В этой же монографии также отмечалось, что ультразвук повышает эффективность рентгеновского излучения при лечении подкожно развивающейся опухоли и может быть использован для ультрафонофореза противоопухолевых препаратов.

Немногочисленные сведения того времени об использовании фокусированного ультразвука про­анализированы Л.Р. Гавриловым и Е.М. Цирульниковым. Они констатировали, что данные о возможностях применения фокусированного ультразвука для разрушения опухолей противоречивы, а поэтому для вынесения окончательного суждения по противоопухолевой эффективности данного физического фактора необходимы дальнейшие исследования [56]. Этими же авторами показано, что предварительное применение низкоинтенсивного ультразвука (0,5 Вт/см2, 880 кГц) существенно повышает противоопухолевую активность ионизирующего излучения.

В приведенных работах, в которых были проанализированы выполненные исследования по противоопухолевому действию ультразвука различных параметров, подчеркивалось, что подавление роста опухолей этим физическим фактором в основном связано с его тепловым эффектом. Эти первые попытки использования ультразвука в терапии злокачественных новообразований, по-видимому, явились предтечей развития ультразвуковой гипертермии опухолей.

Ультразвуковая гипертермия опухолей основывается на использовании фокусированного ультразвука, обеспечивающего локальное повышение температуры в фокальной области. Она расположена в центре кривизны излучающей поверхности ультразвуковой головки. Используя излучатели с разной формой и линзы с различным фокусным расстоянием можно добиться того, чтобы фокальная область находилась в опухоли, расположенной на различной глубине. С помощью фокусированного ультразвука можно получить высокие плотности энергии в заданной области. Увеличение плотности энергии по мере приближения к фокальной точке возрастает, что позволяет вызывать в опухоли повышение температуры выше 42 °С, сопровождающееся гибелью клеток опухоли. В тканях, находящихся вне фокальной области, температура будет ниже 42 °С и не вызовет их повреждение. Следовательно, важным преимуществом ультразвукового метода нагрева опухолей является возможность четкой локализации нагреваемой области, соответствующей фокальной области (фокусной точке ультразвукового датчика).

В настоящее время создано большое количество разнообразных аппаратов для ультразвуковой гипертермии, в том числе наружных с несколькими источниками излучения и использованием фокусировки акустического потока, а также внутриполостных зондов или трубок. Акустическая аппаратура для гипертермии опухолей может быть совмещена с ультразвуковой техникой для визуализации глубоких тканей организма, в частности опухолей [57]. При этом гипертермическая процедура может выполняться с помощью одной и той же акустической системы в два этапа: 1) обнаружение опухоли в контрольно-диагностическом режиме; 2) ее нагрев в режиме активного воздействия. В ряде клиник ультразвуковая гипертермия проводится под контролем магнитно-резонансной томографии, что обеспечивает точную направленность акустических волн с постоянным наблюдением за процессом лечения [58].

Механизмы противоопухолевых эффектов ультразвука при ультразвуковой гипертермии, очевидно, могут быть связаны не только с его чисто тепловым действием за счет поглощения акустической энергии опухолевой тканью, но и с механическими эффектами, в частности с кавитацией. Имеют значение также происходящие при воздействии высокоинтенсивным ультразвуком повышение проницаемости клеточных мембран, иммуностимулирующий эффект, изменение микроциркуляции и др.

В различных публикациях сообщается об успешном применении ультразвуковой гипертермии при раке мочевого пузыря, предстательной железы, прямой кишки, саркоме забрюшинного пространства, меланоме, раке молочной железы, яичников, почек и печени, а также при метастазах в печени и паховых лимфатических узлах. Ультразвуковая гипертермия успешно применяется также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, миоме матки и других доброкачественных опухолях [59].

В ряде случаев отмечается положительный результат назначения ультразвуковой гипертермии в сочетании с химиотерапией. В этих исследованиях констатируется повышение фармакотерапевтической активности цитостатиков и уменьшение их токсичности [60, 61]. Антибластический эффект достоверно повышается при сочетанном применении ультразвуковой гипертермии и радиотерапии.

Для повышения эффективности ультразвуковой гипертермии и снижения интенсивности ультразвука предложено использовать термосенсибилизаторы. Наиболее перспективными для этих целей считается применение наночастиц из диоксида титана, золота или нанокластеров кремния [62, 63]. Доказано, что сочетанное действие ультразвука и нанокластеров кремния, например, вызывает повреждение раковых клеток, которые инициируют дальнейшую гибель клеток по механизму апоптоза [62].

Приведенные данные со всей очевидностью свидетельствуют о том, что ультразвуковая гипертермия может считаться перспективным методом лечения злокачественных опухолей, но требует дальнейшего изучения и совершенствования.

Наряду со звуковой гипертермией в последние годы в ряде стран (Китай, Израиль, Италия, Россия, США, Англия и др.) успешно развивается также ультразвуковая абляция. Это новейший высокотехнологичный метод локального лечения опухолей человека, основанный на воздействии высокоинтенсивных сфокусированных ультразвуковых волн (HIFU-терапия) без повреждения кожных покровов и окружающих опухоль органов и тканей. Метод не ограничивается ультразвуковой абляцией новообразований, а также применяется в паллиативных целях для снятия болей опухолевого генеза с целью гемостаза при лечении нарушений проводимости сердца и врожденных аномалий.

Заключение

В настоящее время локальная гипертермия рассматривается как один из перспективных адъювантных методов повышения эффективности лучевой и комбинированной терапии онкологических больных. Не исключено, что при лечении некоторых локализаций злокачественных новообразований она может быть использована и самостоятельно. Достоинством локальной гипертермии является то, что она поражает опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии и в S-фазе митотического цикла, а также подавляет способность клеток опухоли к репарации.

Наибольшее развитие сегодня получают технологии, основанные на применении для повышения температуры и селективного повреждения опухоли магнитных полей, лазерного излучения и ультразвука. К сожалению, при этом не учитываются современные представления о разнообразных механизмах их действия на организм [64, 65]. Результаты как экспериментальных, так и клинических исследований, посвященных применению различных видов гипертермии в онкологии, обнадеживают, подтверждая ее безопасность и эффективность, в том числе и при резистентных формах опухолей. Дополнительную надежду вселяет возможность использования наночастиц для термосенсибилизации злокачественных новообразований, а также внедрение в клиническую практику усовершенствованного метода гипертермии - радиочастотной гипертермической электротерапии (онкотермия) [66]. Вместе с тем очевидно, что на пути названных технологий локальной гипертермии еще много нерешенных и спорных вопросов и для успешного применения в практической онкологии аппаратной локальной гипертермии необходимы совместные усилия многих специалистов, включая и представителей физической медицины.

Список литературы:

  1. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В., ред. Клиническая онкология: Справочное пособие. Минск: Беларусь; 2003. 784 с.
  2. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., ред. Руководство по онкологии. М.: МИА; 2008. 840 с.
  3. Чиссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития. Российский онкологический журнал. 1999; 4: 50-4.
  4. Фрадкин С.З. Современное состояние гипертермической онкологии и тенденции ее развития. Медицинские новости. 2004; 3: 3-8.
  5. Осинский С., Ваупель П. Микрофизиология опухолей: метаболическое микроокружение опухолевых клеток: характеристика, влияние на опухолевую прогрессию, клиническое приложение. Киев: Наукова думка; 2009. 256 с.
  6. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М.: Медицина; 1980. 256 с.
  7. Hager E.D., Birkenmeir J., Popa C. Hyperthermie in der Oncologie: Eine viel versprechende neue Methode? Dtsch. Z. Onkol. 2006; 38 (3): 100-7.
  8. Ислам-заде Р.С. Общая управляемая гипертермия в лечении далеко зашедших злокачественных опухолей у детей. Минск; 2007.
  9. Курпешев О.К., Лебедева Т.В., Светицкий П.В., Мардынский Ю.С., Чушкин Н.А. Экспериментальные основы применения гипертермии в онкологии. Ростов-на-Дону: Изд-во "НОК"; 2005.
  10. Falk M.H., Issels R.D. Hyperthermia in oncology. Int. J. Hyperthermia. 2001; 17 (1): 1-18.
  11. Асланов Р.Х., Тащиев Р.К., Клюсов А.Н., Мясоедов Д.В., Кошель К.В., Терсенов Я.А. Место гипертермии в лечении злокачественных новообразований (обзор). В кн.: Збірник наукових праць співробітників НМАПО іменi П.Л.Шупика. Київ; 2012; вып. 21 (кн. 4): 561-70.
  12. Кисличко А.Г., Кисличко С.А., Поздеев Н.М. Лечебный эффект гипертермии в комбинированном лечении при немелкоклеточном раке легкого (обзор литературы). Вятский медицинский вестник. 2012; 1: 54-9.
  13. Курпешев О.К. Гипертермические методы лечения. В кн.: Чиссов В.И., Давыдов М.И., ред. Онкология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008: 438-47.
  14. Arnestad J.P., Bengtsson A., Bengtson J.P., Hafström L., Redl H., Schlag G. Leukocyte activation by isolated hyperthermic liver and limb perfusion due to malignancy. World J. Surg. 1995; 19 (6): 861-6.
  15. Gilchrist R.K., Medal R., Shorey W.D., Russell C., Hanselman R.C., Parrott J.C., Taylor C.V. Selective inductive heating of lymph nodes. Ann. Surg. 1957; 146 (4): 596-606.
  16. Rand R.W., Snow H.D., Elliott D.G., Snyder M. Thermomagnetic surgery for cancer. Appl. Biochem. Biotechnol. 1981; 6 (4): 265-72.
  17. Suzuki S., Arai K., Koike T., Oguchi K. Studies on liposomal ferromagnetic particles and a technique of high frequency inductive heating-in vivo studies of rabbits. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1990; 25 (11): 2649-58.
  18. Mitsumori M., Hiraoka M., Shibata T., Okuno Y., Nagata Y., Nishimura Y., Abe M., Hasegawa M., Nagae H., Ebisawa Y. Targeted hyperthermia using dextran magnetite complex: a new treatment modality for liver tumors. Hepatogastroenterology. 1996; 43 (12): 1431-7.
  19. Никифоров В.Н., Брусенцов Н.А. Магнитная гипертермия в онкологии. Медицинская физика. 2007; 2: 51-8.
  20. Lee J.H., Huh Y.M., Jun Y.W., Seo J.W., Jang J.T., Song H.T., Kim S., Cho E.J., Yoon H.G., Suh J.S., Cheon J. Artificially engineered magnetic nanoparticles for ultra-sensitive molecular imaging. Nat. Med. 2007; 13 (1): 95-9.
  21. Fortin-Ripoche J.P., Martina M.S., Gazeau F., Ménager C., Wilhelm C., Bacri J.C., Lesieur S., Clément O. Magnetic targeting of magnetoliposomes to solid tumors with MR imaging monitoring in mice: feasibility. Radiology. 2006; 239 (2): 415-24.
  22. Кузнецов В.Д., Брусенцова Т.Н., Никифоров В.Н., Брусенцов Н.А., Данилкин М.И. Температурные зависимости намагниченности препаратов для магнитной гипертермии. Известия высших учебных заведений. Физика. 2005; 48 (2): 47-52.
  23. Брусенцова Т.Н., Кузнецов В.Д., Никифоров В.Н. Синтез и исследование наночастиц ферритов для магнитной гипертермии. Медицинская физика. 2005; 3: 58-68.
  24. Pankhurst Q.A., Connolly J., Jones S.K., Dobson J. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine. J. Phys. D: Appl. Phys. 2003; 36 (13): R167-81.
  25. Kashevsky B.E., Agabekov V.E., Kashevsky S.B., Kekalo K.A., Manina E.Yu., Prokhorov I.V., Ulashchik V.S. Study of cobalt ferrite nanosuspensions for low-frequency ferromagnetic hyperthermia. Particuology. 2008; 38: 1-12.
  26. Кашевский Б.Э., Улащик В.С., Истомин Ю.П., Кашевский С.Б., Прохоров И.В., Пастушенко А.Г. Низкочастотная ферромагнитная гипертермия экспериментальных злокачественных опухолей. Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2010; 54 (2): 114-7.
  27. Терпинская Т.И., Кашевский Б.Э., Кашевский С.Б., Манина Е.Ю., Улащик В.С. Противоопухолевый эффект локальной ферромагнитной гипертермии и циклофосфана при карциноме Эрлиха. Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2013; 57 (3): 106-10.
  28. Gordon R.T., Hines J.R., Gordon D. Intracellular hyperthermia. A biophysical approach to cancer treatment via intracellular temperature and biophysical alterations. Med. Hypotheses. 1979; 5 (1): 83-102.
  29. Rand R.W., Snow H.D., Brown W.J. Thermomagnetic surgery for cancer. J. Surg. Res. 1982; 33 (3): 177-83.
  30. Mitsumori M., Hiraoka M., Shibata T., Okuno Y., Masunaga S., Koishi M., Okajima K., Nagata Y., Nishimura Y., Abe M. et al. Development of intra-arterial hyperthermia using a dextran-magnetite complex. Int. J. Hyperthermia. 1994; 10 (6): 785-93.
  31. Gupta A.K., Naregalkar R.R., Vaidya V.D., Gupta M. Recent advances on surface engineering of magnetic iron oxide nanoparticles and their biomedical applications. Nanomedicine (Lond). 2007; 2 (1): 23-39.
  32. Науменко В.Ю., Акопджанов А.Г., Бабич А.В., Быков И.В., Шимановский Н.Л. Возможности применения наноразмерных частиц оксида железа для гипертермической терапии опухолей. Биомедицинская радиоэлектроника. 2011; 12: 19-27.
  33. Ito A., Tanaka K., Honda H., Abe S., Yamaguchi H., Kobayashi T. Complete regression of mouse mammary carcinoma with a size greater than 15 mm by frequent repeated hyperthermia using magnetite nanoparticles. J. Biosci. Bioeng. 2003; 96 (4): 364-9.
  34. Matsumine A., Kusuzaki K., Matsubara T., Shintani K., Satonaka H., Wakabayashi T., Miyazaki S., Morita K., Takegami K., Uchida A. Novel hyperthermia for metastatic bone tumors with magnetic materials by generating an alternating electromagnetic field. Clin. Exp. Metastasis. 2007; 24 (3): 191-200.
  35. Johannsen M., Gneveckow U., Thiesen B., Taymoorian K., Cho C.H., Waldöfner N., Scholz R., Jordan A., Loening S.A., Wust P. Thermotherapy of prostate cancer using magnetic nanoparticles: feasibility, imaging, and three-dimensional temperature distribution. Eur. Urol. 2007; 52 (6): 1653-61.
  36. Пархоменко А.А. Ферромагнитная гипертермия в лечении злокачественных заболеваний некоторых локализаций: Автореф. дис … канд. мед. наук. М.; 1994. 22 с.
  37. Jordan A. Nanotechnologie - ein neues Konzept für Diagnostik und Therapie maligner Tumoren. Der Onkologe. 2001; 7: 1073-6.
  38. Медведев Б.А., Игнатьев А.А., Маслякова Г.Н., Бочкарева Т.В. Фотодинамическая терапия и магнитная гипертермия в онкологии. Гетеромагнитная микроэлектроника. 2012; 12: 60-70.
  39. Анохин Ю.Н. Термотерапия онкологических заболеваний с помощью лазерного излучения. В кн.: Труды научной сессии МИФИ-2010. т.3. Фундаментальные проблемы науки. М.; 2010: 229-32.
  40. Гельфонд М.Л., Барчук А.С. Лазерная селективная гипертермия в лечении злокачественных опухолей: Методические рекомендации. СПб.; 2002.
  41. Розуменко В.Д., Хоменко А.В. Механизмы воздействия высокоэнергетического лазерного излучения ближнего ИК-диапазона на биоткань при интерстициальной термотерапии. Украiнський нейрохiрургiчний журнал. 2000; 2: 45-7.
  42. Heisterkamp J., van Hillegersberg R., Mulder P.G., Sinofsky E.L., Ijzermans J.N. Importance of eliminating portal flow to produce large intrahepatic lesions with interstitial laser coagulation. Br. J. Surg. 1997; 84 (9): 1245-8.
  43. Vogl T.J., Eichler K., Straub R., Engelmann K., Zangos S., Woitaschek D., Böttger M., Mack M.G. Laser-induced thermotherapy of malignant liver tumors: general principals, equipment(s), procedure(s)-side effects, complications and results. Eur. J. Ultrasound. 2001; 13 (2): 117-27.
  44. Pitsillides C.M., Joe E.K., Wei X., Anderson R.R., Lin C.P. Selective cell targeting with light-absorbing microparticles and nanoparticles. Biophys. J. 2003; 84 (6): 4023-32.
  45. Hirsch L.R., Stafford R.J., Bankson J.A., Sershen S.R., Rivera B., Price R.E., Hazle J.D., Halas N.J., West J.L. Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100 (23): 13549-54.
  46. Якубовская Р.И., Панкратов А.А., Андреева Т.Н., Венедиктова Ю.Б., Коган Б.Я., Бутенин А.В., Пучнова В.А., Фейзулова Р.А., Рудой В.М., Дементьева О.В., Карцева М.Е., Филиппенко М.А., Чиссов В.И., Ворожцов Г.Н. Импульсная лазерная гипертермия с наночастицами в качестве термосенсибилизаторов - новый потенциальный метод противоопухолевой терапии. Российский онкологический журнал. 2010; 6: 32-6.
  47. Козель А.И., Исмагилова С.Т., Шахматов В.Ю., Игнатьева Е.Н., Астахова Л.В. Метод лазерной интерстициальной термотерапии в лечении внутримозговых опухолей. Известия Челябинского научного центра. 2004; 25 (спец. выпуск): 48-51.
  48. Ascher P.W., Justich E., Schröttner O. Interstitial thermotherapy of central brain tumors with the Nd:YAG laser under real-time monitoring by MRI. J. Clin. Laser Med. Surg. 1991; 9 (1): 79-83.
  49. Sakai T., Fujishima J., Sugiyama K. Intestitial laser thermia in neurosurgery. In: Proceedings 8th congress international society for lasers surgery and medicine. Taipei; 1991: 871-6.
  50. Vogl T.J., Straub R., Eichler K., Woitaschek D., Mack M.G. Malignant liver tumors treated with MR imaging-guided laser-induced thermotherapy: experience with complications in 899 patients (2,520 lesions). Radiology. 2002; 225 (2): 367-77.
  51. Vogl T.J., Straub R., Eichler K., Söllner O., Mack M.G. Colorectal carcinoma metastases in liver: laser-induced interstitial thermotherapy - local tumor control rate and survival data. Radiology. 2004; 230 (2): 450-8.
  52. Volkov V., Marchenko О., Savoljeva J. Episcleral radioactive plaque and diod endolaser ablation of the juxtapapillar uveal melanoraa. In: International symposium on ocular tumors: Abstracts. Jerusalem; 1997: 32.
  53. Journée-de Korver J.G., Oosterhuis J.A., Kakebeeke-Kemme H.M., Kakebeeke-Kemme H.M., de Wolff-Rouendaal D. Transpupillary thermotherapy (TTT) by infrared irradiation of choroidal melanoma. Doc. Ophthalmol. 1992; 82 (3): 185-91.
  54. Улащик В.С., Чиркин А.А. Ультразвуковая терапия. Минск: Беларусь; 1983. 254 c.
  55. Балицкий К.П., ред. Ультразвук в терапии злокачественных опухолей. Киев: Наукова думка; 1977. 147 с.
  56. Гаврилов Л.Р., Цирульников Е.М. Фокусированный ультразвук в физиологии и медицине. Л.: Наука; 1980. 189 с.
  57. Шевченко Л.Н. Лучевая терапия местно-распространенного рака шейки матки в условиях локальной лазериндуцированной гипертермии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2010; 1(10). Available at: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v10/papers/shevch_v10.htm
  58. Максутова Д.Ж. Применение фокусированного ультразвука под контролем магнитно-резонансной томографии (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2009; 2: 30-6.
  59. Минченя В.Т., Бобровская А.И., Чиж Д.В. Применение ультразвука для лечения онкологических заболеваний. Наука и техника. 2012; 1: 33-9.
  60. Трещалин И.Д., Переверзева Э.Р., Бодягин Д.А., Трещалин М.И., Николаев А.Л. Влияние локальной ультразвуковой гипертермии на токсические свойства цисплатина и доксорубицина. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011; 2: 66-73.
  61. Андронова Н.В., Трещалин И.Д., Николаев А.Л., Бохян Б.Ю., Трещалина Е.М., Переверзева Э.Р., Алиев М.Д., Гопин А.В., Божевольнов В.Е., Коган Б.Я., Ворожцов Г.Н. Экспериментальная оценка эффективности и безопасности сочетания локальной ультразвуковой гипертермии, ифосфамида и уропротектора. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2012; 2: 48-56.
  62. Осминкина Л.А., Кудрявцев А.А., Базыленко Т.Ю., Бацев С.В., Тимошенко В.Ю. Способ усиления действия ультразвука при лечении гипертермией опухолевых тканей путем использования нанокластеров кремния. Патент 2447915, Российская Федерация. Опубликовано 20.04.2012.
  63. Николаев А.Л., Гопин А.В., Божевольнов В.Е., Трещалина Е.М., Андронова Н.В., Мелихов И.В. Применение твердофазных неоднородностей для повышения эффективности ультразвуковой терапии онкологических заболеваний. Акустический журнал. 2009; 4-5: 565-74.
  64. Луферова Н.Б., Кончугова Т.В., Гусакова Е.В. Теоретические аспекты современной магнитобиологии и магнитотерапии. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2011; 3: 52-5.
  65. Кончугова Т.В., Орехова Э.М., Кульчицкая Д.Б. Основные достижения и направления развития аппаратной физиотерапии. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2013; 1: 26-31.
  66. Русаков C.В., Воликов В.Г., Сидорчук О.М. Онкотермия: новые перспективы лечения онкозаболеваний, Available at: http://oncothermia.ru/press?mode=view&post_id=98603.