Несмотря на многочисленные исследования, посвященные вопросам лечения воспалительных заболеваний среднего уха, одной из самых сложных и спорных задач остается поиск наиболее эффективных методов консервативного лечения, позволяющих предотвратить рецидивы острых процессов и их переход в хронические [1—5].

Считающаяся эффективной антибиотикотерапия при остром гнойном среднем отите (ОГСО) не всегда приводит к положительному результату [6]. Процент случаев затяжного течения заболевания и перехода в хроническую форму в последние годы имеет выраженную тенденцию к прогрессированию [7—9].

Согласно современным представлениям, в основе воспалительных процессов в организме лежат повреждения клеточных и субклеточных структур свободными радикалами [10]. А антиоксидантная система препятствует повреждающему действию свободных радикалов и перекисных соединений [11, 12].

В физиологических условиях свободно-радикальное перекисное окисление протекает на крайне низком уровне, что исключает накопление его конечных токсических продуктов в концентрациях, опасных для жизнедеятельности организма [11, 13, 14]. В малых концентрациях продукты перекисного окисления липидов оказывают физиологическое действие и необходимы для регуляции проницаемости клеточных мембран, стабильности липопротеиновых комплексов [15, 16, 17]. Выход за пределы этого равновесия (определенной концентрации) приводит к развитию патологических изменений.

Цель — повышение эффективности консервативного лечения гнойно-воспалительных заболеваний среднего уха путем коррекции процессов пероксидации.

Изучены результаты лечения 280 больных (мужчин 136, женщин 144) в возрасте от 18 до 60 лет, с различными заболеваниями среднего уха с использованием комплекса антиоксидантов. Из исследования были исключены больные, страдающие системными хроническими заболеваниями (ревматизм, сахарный диабет, заболевания аллергического генеза). Взятые для исследования больные были разделены на 4 группы:

I группа — больные ОГСО (163 пациента, в возрасте от 18 до 60 лет). Из них мужчин — 67, женщин — 96.

II группа — больные хроническим гнойным туботимпанальным отитом (37 пациентов в возрасте от 20 до 60 лет). Из них мужчин — 16, женщин — 21.

III группа — больные хроническим гнойным эпитимпаноантральным отитом (39 пациентов в возрасте от19 до 60 лет): мужчин — 26, женщин — 13.

IV группа — больные хроническим послеоперационным средним отитом (болезнь трепанационной полости) — 41 пациент в возрасте от 20 до 64 лет: мужчин — 26, женщин — 15, с длительностью заболевания более 15 лет.

В соответствии с поставленными задачами наряду со стандартным (согласно клиническим рекомендациям по лечению хронического гнойного среднего отита 2016 г.) лечением 280 больным проводилась комплексная антиоксидантная терапия. Выбор препаратов антиоксидатной терапии основывался на том, что центральным звеном антирадикальной защиты являются восстановленная форма глутатиона [18] и другие низкомолекулярные тиолы, которые интенсивно расходуются в процессе взаимодействия с гидроперекисями жирных кислот и в реакциях конъюгации.

Коррекция процессов перекисного окисления липидов осуществлялась путем внутримышечного введения 10% раствора α-токоферола по 1,0 мл, 5% раствора аскорбиновой кислоты по 2,0 мл в сочетании с 5% раствором унитиола по 5,0 мл. С целью поддержания оптимальной концентрации антиоксиданты вводились через 12 ч [19]. Подбор оптимальных доз используемых препаратов производился нами по авторской схеме, основанной на экспериментальном исследовании воспроизведения и лечения модели острого гнойного среднего отита и перехода его в хроническую форму воспаления у кроликов как базовой. Таким образом, длительность назначения антиоксидантной терапии по группам больных также основывалась на экспериментальных исследованиях и зависела от степени выраженности и длительности патологического процесса. Чем продолжительнее патологический процесс, тем длительнее назначение комплекса антиоксидантов, т. е. комплекс антиоксидантов назначался до стихания оксидантного стресса и, следовательно, воспалительного процесса. Пациенты в представленных группах антиоксидантную терапию по продолжительности получали таким образом: I группа — 5 сут; II группа — 10 сут; III — 12 сут; IV — 14 сут.

Для контроля динамики клинических проявлений мы провели ретроспективный анализ 114 историй болезни пациентов, соответствующих по возрасту и длительности заболевания среднего уха (ОГСО — 32; хронический туботимпанальный отит — 28; хронический эпитимпано-антральный отит — 28; послеоперационный отит — болезнь трепанационной полости — 26). Данным больным проводилась традиционная терапия, согласно клиническим рекомендациям МКБ-10 (антибиотики, обезболивающие, антигистаминные препараты, деконгестанты, а также промывания барабанной полости при наличии перфорации барабанной перепонки с учетом чувствительности флоры к используемым препаратам).

Выбор хирургического вмешательства зависел от характера и степени распространенности патологического процесса. Это были, главным образом, санирующие операции: расширенная радикальная операция при отогенном сепсисе в сочетании с синустромбозом, экстрадуральным и перисинуозным абсцессами, а также у одной больной — с отогенным менингитом. Общеполостная радикальная операция производилась при выраженной деструкции стенок адито-антральной области, а также при наличии осложнений (фистулы горизонтального полукружного канала, пареза лицевого нерва, холестеатомы).

Эффективность проводимой антиоксидантной терапии у взятых для исследования больных оценивали как по клиническим, так и по биохимическим параметрам, характеризующим функциональное состояние антиоксидантной системы. Данные исследования выполняли при поступлении (табл. 1),

Анализируя результаты биохимических исследований, можно заключить, что уровень накопления продуктов перекисного окисления липидов неуклонно возрастает по мере прогрессирования воспалительного процесса и достигает максимальных значений у больных послеоперационным отитом. Так, уровень малонового диальдегида (МДА) при поступлении у больных ОГСО был равен 10,148±0,022 нмоль/мл, хроническим туботимпанальным отитом — 11,321±0,058 нмоль/мл, хроническим эпитимпано-антральным отитом — 11,56±0,013 нмоль/мл, а у больных с болезнью трепанационной полости — 15,013±0,052 нмоль/мл, что существенно превышало значение МДА в контрольной группе (5,088±0,029 нмоль/мл). Увеличивался и уровень промежуточных продуктов — диеновых конъюгатов (ДК) и гидроперекисей липидов (ГПЛ) по сравнению со значениями данных показателей у здоровых лиц. Отмеченные изменения свидетельствуют об интенсивности процессов свободно-радикального окисления и могут рассматриваться как проявление оксидативного стресса.

Полученные показатели позволяют предположить, что активация перекисного окисления липидов является одной из составляющих воспалительного процесса не только на ранних стадиях его развития, но и при хронических формах процесса, особенно с нарушениями анатомической целостности (архитектоники) среднего уха. Причем емкость антирадикальной системы при сравнении групп больных, наоборот, уменьшается по мере нарастания глубины и тяжести воспалительного процесса. У больных ОГСО величина белкового коэффициента крови (SH-общ./SH-свобод.) составила 2,369±0,48, а у больных послеоперационным отитом — 2,005±0,53, что примерно в 1,6 раза меньше контрольной группы и указывает на достаточно резкое снижение неспецифической резистентности организма у больных данной группы.

Мы провели сравнительный анализ динамики эффективности лечения больных ОГСО (I группа — 163 пациента) комплексом антиоксидантов с группой больных ОГСО, которым назначалась традиционная терапия (32 пациента) по следующим параметрам: восстановление подвижности барабанной перепонки, длительность пребывания больных в стационаре, а также количество рецидивов (процент) заболевания.

Установлено, что у больных I группы уже на 5-е сутки на фоне снижения показателей содержания продуктов пероксидации в сыворотке крови (в частности, МДА с 10,14±0,22 до 8,601±0,036 нмоль/мл, а при выписке — до 5,108±0,039 нмоль/мл, при контрольном значении 5,088±0,029 нмоль/мл (p<0,05)) наблюдалась и положительная динамика воспалительного процесса. Исчезала боль, чувство заложенности уха. При этом 83,1% больных отмечали исчезновение шума, снижение температуры тела до нормальных значений и прекращение выделений из уха. Восстанавливалась отоскопическая картина: исчезали гиперемия, отек барабанной перепонки, появлялись опознавательные знаки (световой конус, короткий отросток, рукоятка молоточка). Снижались пороги воздушно-проведенных звуков с 25,28±0,37 дБ до нормальных значений в зоне речевых частот. Кроме того, подвижность барабанной перепонки восстанавливалась во всех ее отделах на 3—5-е сутки у 82,25% больных с неперфоративной формой ОГСО.

В контрольной группе (ретроспективный анализ историй болезни) больных ОГСО, получавших традиционную терапию (32 пациента), восстановление подвижности барабанной перепонки происходило на 8—14-е сутки лишь у 70,15% больных. Длительность пребывания в стационаре больных I группы при комплексной антиоксидантной терапии составила 9,5±0,7 койко-дня, а леченных с применением традиционной терапии — 14±1,6 койко-дня (p<0,05), что соответствует данным Е.А. Евдощенко [20].

Наши исследования показали, что при использовании антиоксидантной терапии у больных I группы при наблюдении в период до 5 лет рецидивов заболевания не наблюдалось, в то время как после традиционного лечения процент рецидивов составил 15,6% за аналогичный период наблюдения.

У больных II группы (37 пациентов) при поступлении показатели уровня процессов пероксидации, в частности содержание МДА в сыворотке крови, были несколько выше (11,321±0,058 нмоль/мл) по сравнению с I группой и снижались к 12-му дню проводимой коррекции до 5,271±0,017 нмоль/мл (p<0,05). Клинически положительная динамика у больных хроническим туботимпанальным отитом проявлялась в уменьшении боли в ухе у 82,3% больных, прекращении или уменьшении шума в нем — у 78,8%, а также в улучшении слуха с полным перекрытием костно-воздушного интервала на 26,67±1,57 дБ. Прекращение выделений у больных II группы при антиоксидантной терапии происходило на 5-е и 8-е сутки от начала лечения — 73,3 и 20% соответственно, тогда как при традиционной терапии (28 пациентов) — лишь на 10-е (21,4%) и 14-е (64,3%) сутки. Стихание воспалительного процесса (прекращение боли, выделений из уха, улучшение слуха) у больных после традиционной терапии происходило лишь на 16—18-й день проводимого лечения у 68,7% больных.

Таким образом, назначение антиоксидантной терапии позволило сократить длительность пребывания в стационаре с 18,57±1,28 койко-дня (традиционная терапия) до 12,9±1,32 койко-дня.

С целью улучшения как ближайших, так и отдаленных результатов лечения больным хроническим эпитимпано-антральным отитом — III группа (39 пациентов) — проводилась комплексная антиоксидантная терапия по описанному ранее способу. Кроме того, больным данной группы проводили промывание барабанной полости (главным образом, надбарабанного пространства) растворами антисептиков и антибиотиков, с учетом данных бактериологического исследования.

В процессе исследования установлено, что содержание IgM — 1,68±0,19 г/л; IgG — 10,9±1,36 г/л и IgA — 2,58±0,24 г/л в сыворотке крови у больных данной группы было повышено по сравнению с контрольной группой (доноры IgM — 1,51±0,012 г/л; IgG — 9,59±0,84 г/л и IgA — 1,78±0,15 г/л). Однако уровень IgG в сыворотке крови данных больных был несколько ниже по сравнению с больными I группы (IgG — 12,61±0,43 г/л), что, видимо, указывает на зависимость изменений гуморального иммунитета от особенностей патологического процесса в среднем ухе. Увеличение содержания IgM до 1,68±0,19 г/л (контроль 1,51±0,012г/л) у больных III группы могло быть вызвано патогенной микрофлорой в очаге воспаления. А высокое содержание IgA до 2,58±0,24 г/л (контроль 1,78±0,15 г/л при p<0,05), являющегося одним из носителей аутоантител [21], по-видимому, свидетельствует о возникновении аутоиммунной агрессии.

Наши исследования показали, что комплексное применение антиоксидантов у больных эпитимпано-антральным отитом (III группа) способствовало нормализации функционального состояния неферментативного звена антиоксидантной системы и снижению интенсивности свободно-радикального окисления. Это характеризовалось повышением уровня общих и свободных компонентов тиолдисульфидной системы крови. До фармакологической коррекции величина белкового коэффициента (SH-общ./SH-своб.) составила 2,210±0,910, а после лечения он возрастал до 2,764±0,180. Содержание МДА после коррекции снижалось с 11,56±0,013 до 3,980±0,019 нмоль/мл.

При проведении сравнительного анализа динамики лечения больных эпитимпано-антральным отитом при традиционной терапии (28 пациентов) установлено, что длительность пребывания больных в стационаре составила 18,60±1,92 койко-дня, тогда как при антиоксидантной терапии — 13,80%±1,11. Рецидивы заболевания при традиционной терапии составили 32,1% (9 пациентов), при антиоксидантной терапии — 5,1% (2 пациента).

Показатели, характеризующие процессы пероксидации у IV группы больных при поступлении, были значительно выше относительно других групп. Например, МДА в 1,5 раза выше чем в I группе при поступлении, в 1,3 раза выше, чем во II группе и соответствовал 15,013±0,052 нмоль/мл. И даже наиболее трудно уловимые колебания ГПЛ (0,114±0,012 ед.опт.пл.) были выше по сравнению с I группой больных (ГПЛ — 0,099±0,014 ед.опт.пл.) в 1,4 раза. После фармакологической коррекции оксидантного стресса концентрация МДА снижалась лишь к 18-му дню лечения до 3,742±0,023 нмоль/мл, но не достигала контрольных значений уровня МДА, а также остальных показателей. Терапевтическую эффективность комплексной базовой антиоксидантной терапии у данных больных мы выявили лишь к 18-м суткам проводимой коррекции.

При исследовании иммуноглобулинов в сыворотке крови больных IV группы установлена устойчивая тенденция снижения их содержания по сравнению с контролем (IgM — 0,96±0,12 г/л при контроле 1,25±0,10 г/л; IgG — 6,83±2,36 г/л при контроле 9,78±1,42 г/л; IgA — 1,22±0,18 г/л при контроле 1,67±0,19 г/л при p<0,05), что свидетельствует о функциональной неполноценности гуморального звена иммунитета.

Снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета (10⁹/л) у больных послеоперационным отитом (CD3 — 0,58±0,15 при контроле 1,05±0,17; CD4 — 0,32±0,11 при контроле 0,65±0,0,9; CD8 — 0,21±0,09 при контроле 0,41±0,06; CD4/CD8 — 1,58±0,31 при контроле 1,50±0,22 при p<0,05) мы расценили как состояние вторичного иммунодефицита. По-видимому, степень выраженности выявленных нами нарушений в иммунном статусе связана с объемом и выраженностью воспалительного процесса в среднем ухе.

Использование данной методики фармакологической коррекции процессов пероксидации позволило заметно ускорить процесс эпителизации трепанационной полости и тем самым сократить сроки послеоперационной реабилитации больных. Следует отметить, что дисбаланс процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты при гнойном воспалении в среднем ухе, по-видимому, представляет собой важный патогенетический механизм нарушения структурных элементов в очаге воспаления, препятствующий процессам выздоровления. Известно, что при высоком уровне перекисного окисления липидов происходит повреждение структуры ДНК и, следовательно, нарушается синтез биомакромолекул, а также течение репаративно-восстановительных процессов, что отражается и на иммунной системе, при дисбалансе которой воспалительный процесс принимает хроническое течение, что особенно ярко выражено у больных IV группы.

Длительность пребывания в стационаре больных IV группы при антиоксидантной терапии составила 14,6±1,8 койко-дня, а при традиционной терапии, проводимой 26 пациентам, — 20,6±1,2 койко-дня. Рецидивирующий характер течения заболевания при традиционной терапии (26 пациентов) отмечен у 9 (34,6%) больных. Рецидивы при антиоксидантной терапии составили 12,2%.

Таким образом, в результате исследования получены данные, позволяющие прийти к заключению, что перспективным направлением коррекции антиоксидантной недостаточности, вызванной гнойно-воспалительными заболеваниями среднего уха, является применение низкомолекулярных тиолов и природных антиоксидантов, поддерживающих эволюционно сложившиеся в организме окислительно-восстановительные биохимические системы.

Назначение комплекса антиоксидантов для лечения гнойно-воспалительных заболеваний среднего уха характеризуется достаточно высокой эффективностью (сокращение сроков лечения, стойкие отдаленные результаты, отсутствие негативных побочных реакций при низкой стоимости лечения).

Наши исследования показали, что важным звеном в патогенезе гнойно-воспалительных заболеваний среднего уха является активация процессов перекисного окисления липидов, приводящих к избыточному накоплению продуктов липопероксидации и угнетению активности антиоксидантной системы, что обусловливает целесообразность применения комплекса антиоксидантов для фармакологической коррекции оксидативного стресса у больных гнойно-воспалительными заболеваниями среднего уха.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts interest.

Сведения об авторах

Бакулина Л.С. — e-mail: l.bakulina2014@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8822-3521

Машкова Т.А. — e-mail: mashkova-ta@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7085-5264

Земсков А.М. — e-mail: zemskov@vsmaburdenko.ru; https://orcid.org/0000-0001-6392-2991

Мальцев А.Б. — e-mail: maltsev_ab@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3386-289X

Неровный А.И. — e-mail: aleksandr.nerovniy@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0002-9734-9748

Жданова И.Ю. — e-mail: zhdanova-inna-91@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6217-6357

Автор, ответственный за переписку: Мальцев А.Б. — e-mail: maltsev_ab@mail.ru

Бакулина Л.С., Машкова Т.А., Земсков А.М., Мальцев А.Б., Неровный А.И., Жданова И.Ю. Динамика свободно-радикального окисления при гнойно-воспалительных заболеваниях среднего уха. Вестник оториноларингологии. 2019;84(4):33-38.