Острый и хронический бактериальный риносинусит (ОБР, ХБР) в настоящее время являются одним из наиболее частых поводов обращения пациентов к оториноларингологу как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара. За последние 10 лет заболеваемость синуситом выросла в 3 раза, а удельный вес госпитализированных ежегодно увеличивается в среднем на 1,5—2%. Течение ОБР все чаще является затяжным или рецидивирующим и у 10—15% больных принимает хронический характер [1].
В этиологии заболевания могут принимать участие различные бактерии и вирусы, однако важнейшее значение имеют два микроорганизма — H. influenzae и S. pneumoniae, на долю которых в сумме приходится 60—80% случаев ОБР [1, 2].
Лечение больных ОБР, несмотря на достигнутые успехи, остается далеко не решенной проблемой оториноларингологии. Антибиотикотерапия, являясь одним из важнейших компонентов комплексного лечения таких больных, учитывая сложности этиологической диагностики заболеваний в ежедневной практике оториноларинголога, в большинстве случаев назначается эмпирически. Поэтому для обеспечения максимальной эффективности она должна подчиняться основным принципам, наиболее важным из которых является оптимальность спектра действия с учетом региональных данных, полученных в контролируемых клинических исследованиях [3].
Учитывая перечисленные положения, выбор антибактериального препарата и путей его введения до сих пор представляет сложную задачу для практического оториноларинголога, поскольку полностью удовлетворяющих перечисленным положениям антибактериального препарата не существует. И даже если бы он гипотетически существовал, назначая антибиотик, следует руководствоваться определенными алгоритмами, разработанными с целью обеспечения максимальной эффективности лечения и предотвращения селекции антибиотикорезистентных штаммов. Последнее положение предусматривает возможность манипулирования как антибиотиками выбора, так и альтернативными препаратами [4].
Долгое время в качестве стартовых антибиотиков рассматривались исключительно аминопенициллины. Это было связано с их хорошим бактерицидным действием на основные патогены, а также относительной безопасностью, в том числе у детей и беременных. Однако растущая резистентность пневмококка к пенициллину, составляющая в среднем 20—30%, а также выявление большого количества (15—40%) клинических изолятов H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующих β-лактамы, разрушающих данный класс антибактериальных средств, заставила пересмотреть существующие алгоритмы лечения больных ОБР [5—8].
Во многих современных рекомендациях по лечению пациентов ОБР в качестве стартового антибиотика выступает уже защищенный аминопенициллин, а при аллергии к нему рекомендуются респираторные фторхинолоны (взрослые) и пероральный цефалоспорин в комбинации с клиндамицином (дети) [9]. Макролидные антибиотики отсутствуют в данной схеме прежде всего потому, что природно являются менее активными в отношении гемофильной инфекции, а в ряде стран отмечен высокий уровень резистентности к ним и к S. pneumoniae [7, 8]. В России ситуация с чувствительностью к современным макролидам основных патогенов бактериального синусита остается благоприятной, тем не менее по уровню активности и широте спектра действия они уступают защищенным аминопенициллинам и респираторным фторхинолонам [10].
Последний класс антибактериальных средств был назван так, прежде всего, в связи с высокой активностью в отношении пневмококка, в то же время эти препараты более активны, чем фторхинолоны II поколения в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp. и др.), наряду с аналогичным действием на грамотрицательные бактерии. Однако и внутри данной подгруппы существуют значительные различия между препаратами, связанные прежде всего с антианаэробной активностью.
Моксифлоксацин (авелокс) является респираторным фторхинолоном с антианаэробной активностью с более чем 15-летней историей успешного клинического применения для лечения респираторных инфекций, воспалительных процессов урогенитального тракта, внутрибрюшных и кожных инфекций. Несмотря на безупречную клиническую эффективность препарата, в литературе последних лет часто обсуждалась его безопасность в связи с потенциально возможным гепато- и кардиотоксическим действием, а также развитием кожных реакций. Столь пристальное внимание к респираторным фторхинолонам было обусловлено многими случаями отзывов с фармацевтических рынков ряда стран или существенных ограничений к применению фторхинолонов с выраженными побочными эффектами, выявившимися после успешного проведения широких межнациональных, многоцентровых (во многих случаях контролируемых) испытаний [11].
С целью оценки профиля безопасности моксифлоксацина (авелокс) на протяжении 15-летнего применения этого препарата в клинической практике M. Tulkens [12] в 2014 г. провел метаанализ базы данных, в которую вошли результаты рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в период с 1996 по 2010 гг. Перечень нозологий включал острый бактериальный синусит, обострение хронического бронхита, пневмонию, неосложненную инфекцию органов малого таза, осложненную или неосложненную инфекцию кожи, осложненную внутрибрюшную инфекцию. Пациенты принимали рекомендованную дневную дозу препарата (400 мг) перорально, внутривенно или комбинированно. В исследование включались также пациенты с отягощенным соматическим анамнезом: сахарным диабетом, нарушением функции почек, сердечно-сосудистой патологией, повышенным индексом массы тела и патологией печени.
В результате исследования было установлено, что безопасность моксифлоксацина соответствует безопасности стандартной терапии при условии соблюдения режима дозирования, показаний и противопоказаний, учета возможных лекарственных взаимодействий и соматического статуса.
В оториноларингологии моксифлоксацин (авелокс) применяется при различных воспалительных заболеваниях носа, околоносовых пазух, глотки, гортани и уха. В последнее время наиболее обсуждаемыми в научной литературе являются алгоритмы лечения пациентов с ОБР, поскольку, помимо риска антибиотикорезистентности, неправильная антибактериальная политика может привести к серьезным осложнениям синусита или формированию хронического процесса, который в данном случае можно с уверенностью определить как ятрогенный. Неправильное назначение антибиотика — это также ненужные расходы и лекарственная нагрузка. Перечисленные положения в условиях бытующей «антибиотикофобии» населения могут привести к прямо противоположным результатам — затягиванию начала какой-либо антибиотикотерапии или полному ее отрицанию. Представляется, что эти факторы также вносят существенный вклад в столь печальную статистику заболеваемости ОБР.
Согласно последним российским и зарубежным рекомендациям, применение моксифлоксацина обосновано при тяжелом течении ОБР у взрослых и/или аллергии к β-лактамам, а также при неэффективности исходной АБ терапии. Помимо этого стартовое назначение респираторных фторхинолонов у взрослых пациентов с ОБР показано при повышенном риске пенициллинрезистентности пневмококка, что может встречаться в следующих клинических ситуациях [9, 13, 14]:
— проживание в эндемичных районах с высоким уровнем антибиотикорезистентных штаммов пневмококка (≥10%);
— тяжелое течения синусита, сопровождающееся лихорадкой и угрозой развития осложнений;
— работа в детских коллективах
— возраст ≥65 лет;
— предшествующая госпитализация в анамнезе (давностью не более 5 сут);
— предшествующая антибиотикотерапия (давностью не более 1—1,5 мес);
— коморбидная патология.
Важным вопросом является необходимость поиска путей для сокращения длительности курсов антибиотикотерапии — проблема, широко обсуждаемая сегодня на различных уровнях. В частности, на прошедшем 10—13 мая 2014 г. в Барселоне 24-м Европейском Конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ECCMID 2014) неоднократно поднимался вопрос о пересмотре ныне существующих стандартов лечения и клинических рекомендаций в части продолжительности курсов антибиотикотерапии и режимов дозирования [15, 16].
В этой связи моксифлоксацин представляет так же большой интерес с практической точки зрения. По данным P. Gehanno и соавт. [17] и J. Klossek и соавт. [18], применение моксифлоксацина 400 мг 1 раз в день в течение 7 дней характеризуется клинической (92%) и бактериологической (97%) эффективностью, что имеет прямое отражение в инструкции к препарату. В то же время левофлоксацин — препарат той же группы — зарегистрирован для лечения ОБР с длительностью курса 10—14 дней.
Поводом для уменьшения длительности курсa применения моксифлоксацина (7 дней) послужило большое постмаркетинговое исследование W. Elies и соавт. [19], включающее результаты лечения 2405 пациентов, согласно которому клиническая эффективность к 5-му дню терапии составляла 96%, а к 10-му — 97%.
Быстрое наступление клинического эффекта в отношении моксифлоксацина коррелирует с его бактериологической эффективностью. В исследовании H. Ariza [20] среди 192 пациентов у 42 проводилось бактериологическое исследование с выделением суммарно 48 патогенов. На 2-й день терапии их эрадикация составила 83,3%, на 3-й — 100%. Среди основных микробов наиболее чувствительной к моксифлоксацину оказалась M. catarrhalis, в отношении которой 100% эрадикация была достигнута уже на 2-й день. Уменьшение выделения H. influenzae составило 95,6% на 2-й и 100% — на 3-й день лечения. Для S. pneumoniae показатели были на 2-й день 66,6% и на 3-й день — 100%.
По сравнению с другими АМП преимущество моксифлоксацина (авелокс) было подтвеждено в достаточном количестве исследований. R. Siegert и соавт. [21] установили, что клиническая и бактериологическая эффективность 7-дневного курса моксифлоксацина были существенно выше, чем эффективность 10-дневного курса цефуроксима аксетила, при котором частота бактериологических неудач составила 17%. У пациентов с редкими формами синусита (фронтит, этмоидит), а также с неудачной стартовой терапией, 7-дневный курс моксифлоксацина приводил к быстрой эрадикации возбудителя у 95—97% больных и клиническому выздоровлению 93% больных, что позволяет рекомендовать авелокс данной категории пациентов в качестве стартовой терапии.
S. Rakkar и соавт. [22] отметили быстроту клинического улучшения при лечении моксифлоксацином, который в сравнении с амоксициллином/клавуланатом к 3-му дню терапии был достоверно эффективнее (24% против 14%).
Сравнение эффективности мексифлоксацина с леволоксацином проведено в ретроспективном анализе K. Keating и соавт. [23], которые анализировали все случаи синусита, зарегистрированные в базе данных страховых компаний США за 3 года. Установлено, что длительность стартовой терапии моксифлоксацином была значимо меньше, чем при использовании левофлоксацина (–1,65 дней, p<0,0001). Отношение шансов неэффективности лечения (0,718; 95% доверительный интервал 0,598—0,863; p=0,0004) и риск рецидива (0,652; p=0,0005) были также значимо ниже для моксифлоксацина. Закономерным явилось и уменьшение стоимости лечения моксифлоксацином по сравнению с левофлоксацином (–$37,94± 13,65; p=0,0055) [23].
Эффективность моксифлоксацина при неудачах стартовой антибиотикотерапии можно проиллюстрировать исследованием P. Gehanno и соавт. [24], который, проанализировав 7-дневный курс препарата (400 мг 1 раз в день) у пациентов с ОБР после неудачи стартовой терапии (1-я группа — 175 человек) и у пациентов с высоким риском осложнений (2-я группа — 41 человек), отметил 92,6% клиническую эффективность на 7—10-й день наблюдения, которая сохранялась в течение 4—5-недельного последующего наблюдения на уровне 91,6%. Бактериологическая эффективность на 3—4-й день терапии составила 97,2% (1-я группа) и 95,2% (2-я группа) соответственно. Данные исследования применимы в клинической практике при выборе терапии у пациентов после неудачи стартовой терапии или пациентам с высоким риском осложнений.
Резистентность к моксифлоксацину (авелокс) на протяжении почти 15 лет клинического применения остается крайне низкой и стабильной, дозировка остается неизменной на протяжении всего времени применения [25]. Это относится и к значению минимальной ингибирующей концентрации моксифлоксацина для 90% исследованных штаммов (МИК
Профиль безопасности моксифлоксацина досконально проанализирован в исследовании P. Tulkens и соавт. [32]. Было показано, что применение моксифлоксацина у пациентов с ОБР не сопровождается заметной разницей по частоте нежелательных явлений по сравнению с другими АМТ.
Подвести итог анализу литературных данных в отношении эффективности и безопасности моксифлоксацина можно международным наблюдательным исследованием R. Mosges и соавт. [33], включающем анализ данных 7090 пациентов с ОБР, получавших терапию авелоксом в клинической практике в странах Средней Азии, Европы и Юго-Восточной Азии, в результате которого было отмечено, что клиническое улучшение при терапии моксифлоксацином наступало в среднем через 3,2±1,5 дня, а полное отсутствие симптомов отмечалось через 5,3±2,6 дня. При этом различия в эффективности и безопасности моксифлоксацина в зависимости от географического региона не были установлены. Среднее время выздоровления было также приблизительно одинаковым. Более 94% врачей оценили эффективность лечения моксифлоксацином как очень хорошую или хорошую.
Заключение
Анализ литературных данных показал высокую клиническую и бактериологическую эффективность моксифлоксацина (авелокс) в дозировке 400 мг в сутки, сохраняющуюся на протяжении 15 лет мирового и российского опыта его применения. При этом доказана высокая эффективность короткого курса (7 дней). Это выгодно отличает моксифлоксацин от левофлоксацина, в отношении которого в настоящее время изучаются более мощные режимы терапии.
По своей клинической эффективности моксифлоксацин превосходит наиболее распространенные АМП для лечения больных ОБР, такие как амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил и левофлоксацин.
Профиль безопасности моксифлоксацина, изученный на популяционном уровне, не сопровождается повышенным риском побочных эффектов при условии соблюдения режима дозирования, учета показаний и противопоказаний.
Таким образом, на основании данных проведенных в России клинических исследований, назначение авелокса, как стартовой терапии, оправдано пациентов с тяжелым течением синусита, высоким риском антибиотикорезистентности, при аллергии к β-лактамам, при недавнем использовании антибиотиков, неэффективности лечения.