Небные миндалины, являясь парным органом, входят в состав лимфаденоидного глоточного кольца. Несмотря на некоторые специфические черты, которыми они обладают, нельзя рассматривать их в отрыве от остальных миндалин Вальдейерова кольца, так как они являются вторичными периферическими органами иммунной системы и, как следствие этого, выполняют схожие функции [1].

Цель работы — провести обзор современных представлений об иммунологии и морфологии хронического тонзиллита. В соответствии с поставленной целью нами был проведен обзор источников литературы за последние 20 лет.

Анатомическое расположение миндалин Вальдейерова кольца, в том числе и небных, прежде всего наводит на мысль об их сторожевой охранной функции по отношению к дыхательному и пищеводному трактам. Небные миндалин покрыты многослойным неороговевающим эпителием, образующим глубокие инвагинаты в виде крипт. Площадь криптального эпителия небных миндалин достигает 300 см². Подобные крипты встречаются в ряде случаев только в нижней части глоточной миндалины. Остальные миндалины лимфаденоидного глоточного кольца таких глубоких инвагинатов не имеют [2].

Особенности филогенетического развития лимфаденоидного глоточного кольца и формирование связей небных миндалин с органами и системами заложены в онтогенезе. Хорошо известно, что первые, похожие на лимфоциты клетки — мезенхимальные предшественники, появляются у эмбриона длинной 25—30 мм [3].

В первые 9 нед развития эти клеточные элементы уже осуществляют свои функции в организме эмбриона. Из равномерно рассеянных по всему организму эмбриона клеток к 9-й неделе происходит образование отдельных скоплений этих клеток. Первые скопления лимфоидных клеток появляются вдоль дыхательной жаберной щели.

В дальнейшем отдельные группы клеток оседают вдоль дыхательной и кишечной трубки. К 12—16-й неделе развития в этих скоплениях лимфоидных клеток происходит перестройка ретикулярной стромы и организуется лимфоидный орган. В области жаберной щели формируется тимус, который в дальнейшем подвергается инволюции. В дыхательной трубке закладывается прообраз лимфаденоидного глоточного кольца, в непосредственной близости формируется сердце с важнейшими сосудами за счет слияния энтодермы и спланхнодермы в одну трубку — трубчатое сердце с двухслойной стенкой. Из внутреннего слоя образуется эндокард, а из наружного — миокард и эпикард. В кишечной трубке формируется лимфоидный орган кишечника. Именно на этом уровне формируются нервно-рефлекторные механизмы, которые в дальнейшем играют важную роль в развитии тонзиллогенных поражений сердечно-сосудистой системы [4, 5].

Дифференцировка тканей лимфаденоидного глоточного кольца происходит в те же сроки, что и тимуса. Она обусловлена уплотнением мезенхимы, обогащением ее сосудами и клеточными элементами. При этом весь процесс внутриутробного становления и развития миндалин не имеет четкого, ограниченного во времени периода. Он зависит от генетических и врожденных особенностей роста и развития плода. И в то же время выявляется закономерная последовательность: вначале идет закладка небных миндалин, затем глоточной, язычной и трубных.

До 15 нед внутриутробного развития плода пролиферация эпителия, покрывающего глотку, усиливается. При этом эпителиальный компонент преобладает над лимфоидным. Однако лимфоидные элементы в этот период эмбрионального развития уже проявляют признаки Т-лимфоцитов. На 5—8-м месяце эмбрионального развития происходит увеличение лимфоидного компонента миндалин, образуются крипты, увеличиваются размеры и масса фолликулов.

Окончательное развитие фолликулярного аппарата завершается к концу первого года жизни ребенка. В этот возрастной период миндалины еще окончательно не развиты. На 2-м году жизни ребенка небные миндалины приобретают черты полного развития. После 9—10 лет размеры небных миндалин уменьшаются, что, видимо, связано с возрастной инволюцией лимфоидной ткани.

Формируемый миндалинами иммунный барьер слизистой оболочки распространяется и на сами миндалины, поскольку они интегрированы в слизистую оболочку. Именно поэтому при воспалительном процессе повреждение этого иммунорегулирующего отдела сопряжено с нарушением адекватной регуляции тонких иммунологических процессов на клеточно-молекулярном уровне и развитием аутореактивных процессов [6, 7].

Благодаря многочисленным исследованиям последних лет сложилось представление о системе лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, или MALT-системе (англ. Mucosa associated lymphoid tissue). Мукозальная иммунная система состоит из многих отделов, имеющих разный клеточный состав и разные функции. Слизистая оболочка представляет собой биологический барьер, который принимает участие в следующих иммунологических процессах:

1. Развитие защитных реакций врожденного иммунитета на патогены.

2. Стимуляция реакций адаптивного иммунитета.

3. Формирование толерантности к непатогенным организмам (комессалам) и пищевым антигенам.

4. Развитие патологических процессов (аллергических, аутоиммунных, хронических инфекций).

Стратегия иммунной защиты от инфекционного процесса представлена тремя уровнями защиты, которые последовательно начинают функционировать при поступлении патогена в организм.

I. Первая линия защиты обеспечивается барьерными тканями (кожа и слизистая оболочка, которые непосредственно контактируют с внешней средой).

II. Врожденный (неспецифический) иммунитет (ВИ) — система факторов и клеток, способных осуществить активность реснитчатого эпителия от любого патогена вне зависимости от его свойств.

III. Приобретенный или адаптивный иммунитет — собственно иммунные реакции, реализующиеся благодаря непосредственной деятельности иммунокомпетентных клеток или за счет синтеза ими специфических защитных факторов — антител.

При контакте инфекционного агента со слизистой оболочкой ротоглотки дыхательных путей вступают в действие рефлекторные механизмы, механически удаляющие этот агент: чиханье, кашлевой рефлекс, повышенная активность реснитчатого эпителия. Снижение температуры поверхности слизистой оболочки на 0,1—0,2 °С подавляет на 30% кровоснабжение инфицированной зоны. Наряду с этим слюна, носовой секрет, слезная жидкость содержат бактерицидный компонент — лизоцим. Существенную роль в защите полости рта от инфекции играет механизм микробного антагонизма, в основе которого лежит конкуренция микроорганизмов за питательные вещества или продукция антигенов, обладающих перекрестными бактерицидными свойствами. В физиологических условиях слизистая оболочка полости рта покрыта специфической биопленкой, которая состоит из колоний микробов, продуктов их метаболизма и метаболизма слизи. В случае повреждения этой пленки и гибели нормальной флоры возможно заселение и персистенция на слизистой оболочке патогенной флоры [8].

Если инфекционный агент тем не менее преодолел барьеры слизистой оболочки и ему удалось проникнуть в организм хозяина, развивается воспаление, которое обеспечивается врожденной резистентностью (или врожденным неспецифическим иммунитетом). Главная задача ВИ — сдерживание размножения инфекционного агента до того времени, пока созреет достаточное количество клеток в клоне лимфоцитов. Эффекторные механизмы врожденной защиты активируются немедленно и быстро угнетают размножение микроба.

Система ВИ в организме представлена клеточными факторами (фагоцитирующие клетки: нейтрофилы, моноциты, макрофаги; клетки, выделяющие медиаторы воспаления: базофилы, тучные клетки, эозинофилы, натуральные киллеры — NK-клетки), а также гуморальными факторами (лизоцим, комплемент, α- и β-интерферон, калликреин-кининовая система, эйкозаноиды, острофазные белки и др).

В нормальных условиях через слизистую оболочку в организм постоянно поступают чужеродные молекулы и агенты. Транспорт антигенов из просвета слизистой оболочки в лимфоидную ткань осуществляют эпителиальные М-клетки (от microfold), которые встречаются только в эпителии, покрывающем мукозальную лимфоидную ткань (фолликулы). Они переносят через эпителий чужеродные антигены и микроорганизмы, доставляя их к организованной лимфоидной ткани слизистой оболочки миндалин и аденоидов. Участки слизистой оболочки, богатые М-клетками, входят в состав так называемых индуктивных сайтов — мест, где происходит активация иммунного ответа в слизистых оболочках [9].

Продукты метаболизма микробов активируют дендритные клетки (ДК) и другие антиген-презентирующие клетки (АПК) через Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors — TLR). TLR распознают липополисахариды, бактериальные липопротеины, ДНК бактерий и другие продукты метаболизма. Сигнал, передаваемый через TLR, — ключевой компонент, обеспечивающий врожденный иммунитет к бактериальной инфекции. ДК присутствуют в лимфатических фолликулах миндалин, покрывают слизистые оболочки тончайшей «паутиной» и предупреждают попадание патогена в подлежащие ткани.

Функционирование ВИ основано на распознавании чужеродных молекул, экспрессируемых возбудителями инфекций, и их уничтожении с помощью комплекса реакций, из которых наиболее важен фагоцитоз. ДК выделяют разнообразные хемокины, привлекающие к месту вторжения инфекционного агента клетки воспаления: ФНО (фактор некроза опухоли), ИЛ-6, ИЛ-11, 15, 18. Фагоциты выделяют провоспалительные цитокины (ИЛ-1, -6, ФНО, γ-интерферон), которые, в свою очередь, потенцируют активацию лимфоидных иммунокомпетентных клеток.

Система ВИ распознает относительно небольшое число устойчивых (консервативных) антигенных структур, свойственных многим микроорганизмам. Эти типичные для микробов молекулы получили название патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (шаблонов, или типов). Паттерны включают липополисахариды (ЛПС) грамотрицательных бактерий, пептидогликан и липотейхоевые кислоты грамположительных микробов; маннозу (она часто входит в состав микробных гликолипидов и гликопротеинов, но редко встречается в биологических структурах человека); бактериальную ДНК; N-формилметионин, который встречается в белках бактерий, двунитчатую РНК вирусов; глюканы клеточных стенок грибов. Для перечисленных общих патоген-ассоциированных структур имеются особые, паттерн-распознающие рецепторы на большинстве клеток, участвующих в неспецифической защите, поэтому реакции ВИ против микробной инвазии начинаются немедленно.

Так как специфические места рецепторов, которые непосредственно реагируют с антигеном (так называемые антиген-связывающие сайты), образуются в результате случайных генетических механизмов, рецепторы могут вступать в реакцию не только с патогенным микроорганизмом, но и с безвредным естественным, и с собственным антигеном. В этом случае активация иммунного ответа может привести к развитию аллергических или аутоиммунных заболеваний.

Помимо клеточных рецепторов, патоген-ассоциированные паттерны распознаются также целым рядом гуморальных факторов неспецифической резистентности, которые действуют как опсонины и активаторы комплемента. Считается, что вся система ВИ в состоянии распознать около 1000 молекулярных паттернов [10].

ДК также способны активировать «наивные» Т-лимфоциты и индуцировать первичный иммунный ответ, осуществляя связь между врожденным и адаптивным иммунитетом. За открытие этой функции ДК Ральфу Штайнману была присуждена Нобелевская премия в 2011 г.

Активация врожденного иммунитета не формирует продолжительной иммунной памяти, но служит обязательным условием развития адаптивного иммунного ответа, который организован вокруг двух классов специализированных клеток — Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов.

Области, занимаемые Т-лимфоцитами, называют Т-зависимыми зонами. В Т-зонах лимфатических узлов дендритные клетки презентируют Т-лимфоцитам антигенный пептид в составе молекул МНС-II. Далее запускается пролиферация и дифференцировка Т-клеток, и в лимфатических узлах CD4 + клетки дифференцируются в хелперы типов Th1- и Th2, а CD8+ Т-клетки — в цитотоксические Т-лимфоциты, которые обеспечивают противовирусную защиту слизистой оболочки, преимущественно верхних дыхательных путей. Аналогично происходит дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки-продуценты антител.

На В-клетках представлены В-клеточные рецепторы, которые имеют иммунноглобулиновую природу. При дифференцировке их в плазматические клетки в ходе иммунного ответа эти рецепторы секретируются в растворимой форме и называются антителами. Секреторные антитела ротовой полости представлены IgA и IgM и имеют местное происхождение. Они вырабатываются плазматическими клетками, расположенными под базальной мембраной слизистой оболочки в собственной пластинке (lamina propria). Антитела класса IgA являются слабыми опсонинами, но хорошо связывают вирусные и бактериальные антигены. Основной класс антител мукозальной иммунной системы продуцируется двумя популяциями В-лимфоцитов слизистой оболочки — В1- и В2-клетками. В1-клетки (CD5+) более примитивны и имеют особый путь дифференцировки, они спонтанно синтезируют низкоспецифичные антитела к разным антигенам, в том числе — к аутоантигенам (например, к ДНК). В2-клетки — обычные В-лимфоциты, которые проходят обычный путь созревания и продуцируют высокоспецифичные антитела. В слизистой оболочке есть оба типа В-клеток, причем как В1-, так и В2-клетки способны к переключению на синтез IgA и при этом экспрессируют мембранную форму IgA (sIgA⁺).

При развитии первичного иммунного ответа формируются клетки памяти, мигрирующие в барьерные ткани. Презентация антигена Т-лимфоцита клеткам памяти значительно облегчена. При вторичном иммунном ответе дифференцировка CD4⁺ осуществляется в основном в направлении Th2-лимфоцитов, что способствует развитию преимущественно гуморального иммунного ответа.

На этапе созревания Т- и В-лимфоцитов происходит селекция (отбор) клеток, не способных реагировать с собственными антигенами, и устранение от возможного иммунного ответа аутореактивных лимфоцитов. Иными словами, происходит формирование иммунной толерантности путем разрушения аутореактивных клеток по механизму апоптоза (запрограммированной гибели клеток) в центральных органах иммунной системы. В периферических иммунокомпетентных органах механизм иммунной толерантности формируется путем анергии — переведения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов в состояние функциональной бездеятельности (покоя) [11].

Небные миндалины являются идеальным местом для размножения микроорганизмов: наличие глубоких, узких и густо ветвящихся лакун, многократно пронизывающих всю толщу миндалин, способствует нарушению опорожнения лакун от патологического содержимого, что является одним из важнейших факторов в патогенезе ХТ. Затруднение оттока содержимого из крипт часто сопровождается образованием внутрилакунарных спаек, суживанием лакун в результате выпячивания их стенок гипертрофированным лимфоидным фолликулом. Суживание, а иногда и полная облитерация устья приводит к колбообразному расширению лакун. Слущивающийся плоский эпителий вместе с лейкоцитами накапливаются в лакунах миндалин, превращаясь в гнойный или казеозный детрит с неприятным запахом, который заполняет лакуны в виде пробок. В пробках миндалин содержится большое количество микроорганизмов [12].

Длительный контакт патогенной флоры и эпителиальной выстилки лакун небных миндалин может быть причиной истончения, изъязвления и некротизирования эпителия. Изменения в покровном эпителии лакун и ближайших участков паренхимы характеризуют начальную стадию развития процесса — хронического лакунарного и лакунарно-паренхиматозного тонзиллита.

Подверженный дистрофии эпителий не обеспечивает достаточной барьерной функции, и патологический процесс захватывает более глубокие структурные элементы миндалин. Активная альтерация, разрастание соединительной ткани в подэпителиальном слое, образование воспалительных инфильтратов в паренхиме, иногда захватывающие несколько фолликулов, свидетельствуют о стадии хронического паренхиматозного тонзиллита.

Массивное разрастание соединительной ткани, сопровождающееся периваскулярным склерозом мелких и средних артерий, деформацией и частичным облитерированием лимфатических сосудов и капилляров, характерны для последней стадии развития — хронического паренхиматозного и склеротического тонзиллита [13, 14].

При развитии патологического процесса в него вовлекается и нервный аппарат небных миндалин. Поражение нервных волокон характеризуется признаками периаксонального сегментарного процесса, нередко сопровождающегося распадом осевых цилиндров. Обнаруживается нечеткость контуров нервных клеток, расположенных в соединительной ткани наружных отделов миндалин и их трабекул. В нервных клетках отмечается перераспределение хроматофильного вещества, гиперхроматоз ядер, сморщивание тел. Учитывая особенности онтогенеза небных миндалин, последние приобретают ряд свойственных только для них характерных свойств. Формируется нервно-рефлекторный механизм, который связан с наличием афферентных связей небных миндалин с важнейшими подкорковыми образованиями, в частности со структурами заднего отдела подбугорной области гипоталамуса. По мнению А.М. Монаенкова [15], именно эти нервные структуры участвуют в регуляции естественного активного иммунитета, что и определяет центральную детерминацию нарушений иммунологической реактивности при хроническом тонзиллите. Установлено, что под влиянием потока афферентных сигналов из тонзиллярной области нарушается функциональное состояние ядер подбугорной области, возбуждаются адренергические рецепторы нейронов. Это служит пусковым механизмом нарушения вегетативного синергизма и последовательной цепной дезорганизации других нервных структур. Подобные нарушения нейродинамических процессов в определенных подкорковых и корковых отделах головного мозга называют «тонзиллогенным» нервно-дистрофическим процессом и оценивают как обязательный компонент в патогенезе любых метатонзиллярных поражений [15].

В экспериментальных исследованиях, проведенных И.Б. Солдатовым [16], было показано, что нервные сплетения миндалин связаны с определенными парасимпатическими и симпатическими нервами, поэтому раздражение перилакунарных сплетений при патологическим процессе в лакунах вызывает раздражение экстеро- и интерорецепторов. Патологические изменения нервного аппарата, влияя на трофику лимфоидной ткани, вызывают функциональные и структурные расстройства небных миндалин, что усугубляет нарушение их барьерной функции и способствует развитию декомпенсации.

По мнению А.Ю. Овчинникова и соавт. [17, 18], хронический декомпенсированный тонзиллит в 86% случаев вызывает функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы (тонзиллогенную миокардиопатию). При декомпенсированной форме хронического тонзиллита в 61% случаев развивается клинически выраженная, а в 25% — латентно текущая тонзиллогенная миокардиопатия, которая выявляется лишь при проведении нагрузочных проб, преимущественно эргоспирометрии.

Ведущим этиологическим фактором хронического тонзиллита являются стрептококк, стафилококк, а также некоторые вирусы, персистирующие в лакунах миндалин. Показано, что при остром тонзиллите показатели системного иммунитета меняются несущественно либо носят транзиторный характер. Наблюдается незначительное снижение CD3⁺ Т-клеток, в сыворотке может возрастать содержание IgA IgМ. В отпечатках миндалин встречаются нейтрофилы, содержащие фагоцитируемые микроорганизмы.

Основными фагоцитирующими клетками в миндалинах являются моноциты крови и тканевые макрофаги.

У больных с осложненными формами тонзиллита обнаружена ассоциация патогенного стафилококка со стрептококком группы А, энтерококком и другими микроорганизмами, выявлена аденовирусно-стрептококковая ассоциация. Показано, что экзотоксин стрептококков О-стрептолизин усиливает цитопатическое действие аденовируса, а аденовирусы, в свою очередь, усиливают гемолитические свойства О-стрептолизина, снижают фагоцитарную активность лейкоцитов в отношении стрептококка. Хронический тонзиллит сопровождается снижением местного уровня лизоцима и секреторного IgA слюны. Нарушение в системе врожденного иммунитета снижает барьерные функции слизистой оболочки, служит причиной длительной колонизации их микроорганизмами. Из системных изменений иммунного статуса отмечают признаки активации нейтрофилов, что проявляется повышением продукции кислородных радикалов, увеличением содержания малонового диальдегида, повышением активности и увеличением содержания миелопероксидазы нейтрофилов и катионного белка эозинофилов. В миндалинах резко увеличивается число плазматических клеток, что связано со значительным количеством микробных антигенов в миндалинах и их стимулирующим влиянием на антителогенез. Хронический пародонтит, хронический тонзиллит и фарингиты разных типов сопровождаются деструктивными процессами в пораженной воспалением ткани и выходом в циркуляцию тканевых антигенов. Это ведет к аутосенсибилизации и развитию аутоиммунного ответа, проявлением чего служат циркулирующие иммунные комплексы и аутоантитела к фарингеальному антигену.

Небные миндалины служат мощным индуктивным сайтом для иммунного ответа в назофарингеальной полости и верхних дыхательных путях. При образовании секреторного IgA миндалины и аденоиды, а в них — тонзиллярные зародышевые центры являются рассадником клеток-предшественников для рассылки по разным мукозальным эффекторным зонам. При лакунарной и фолликулярной ангинах в миндалинах резко увеличивается количество плазматических клеток, что связано со значительным количеством микробных антигенов в миндалинах и их стимулирующим влиянием на антителогенез.

Иммунологическая специфичность рецепторов антигенного распознавания Т- и В-лимфоцитов — результат случайных комбинаций многих генов. Теоретически возможно образование и таких рецепторов, которые способны распознать и собственные антигены. Иммунные клетки с рецепторами, распознающими собственные антигены, называют аутореактивными. В условиях хронического инфекционного процесса и продолжительной активации рецепторов распознавания молекулярными шаблонами патогена аутореактивные клетки получают возможность активироваться. В связи с этим инфекционное воспаление часто сопровождается аутоиммунным компонентом. Механизм поддержания толерантности основан на антогонистическом взаимоотношении Th1 и Th2, которые поддерживают синтез специфических антител.

Основная задача антител — разрушение вторгшегося в организм патогена. Антитела присоединяются к микроорганизму, способствуя их фагоцитозу и перевариванию. Связавшись с антигеном, антитела образуют иммунные комплексы и активируют систему комплемента и, в конечном итоге, разрушают микроб. Образовавшиеся в результате иммунные комплексы участвуют в регуляции иммунного ответа. Иммунные комплексы, в которых находятся в избытке антитела, подавляют иммунный ответ. Иммунные комплексы с избыточным содержанием антигенов повреждают ткани организма.

Иммунный ответ должен быть адекватен вторгшемуся инфекционному агенту, т.е. подавить инфекцию и нанести минимальное повреждение организму. Скорость развития иммунного ответа должна превышать скорость размножения микробного агента; снижение скорости иммунного ответа приводит к затяжному течению заболевания, а слабый иммунный ответ, в свою очередь, приводит к хронизации инфекционного процесса. Сверхсильный иммунный ответ вызывает повреждение тканей, развитие иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваний, таких как острая ревматическая лихорадка и синдром токсического шока, возникающих через 1—2 нед после перенесенной острой инфекции [19, 20].

Таким образом, хронический воспалительный процесс в небных миндалинах, сопровождающийся интоксикацией организма, активацией нервно-рефлекторного механизма и слабым иммунным ответом, приводит к повреждениям органов и систем. Каждое последующее обострение хронической инфекции приводит к активации ВИ, развитию сверхсильного иммунного ответа, приводящего к формированию иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваний. В связи с этим при лечении хронического тонзиллита необходимо своевременно проводить санационные мероприятия. При отсутствии убедительной эффективности консервативного лечения ХТ целесообразно не откладывать тонзиллэктомию, позволяющую произвести полную радикальную санацию очага хронической инфекции и предотвратить развитие метатонзиллярных осложнений.