Глазников Л.А.

Кафедра отоларингологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург

Пониделко С.Н.

Кафедра отоларингологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург

Говорун М.И.

Кафедра отоларингологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург

Роль генетических мутаций у больных с приобретенными формами сенсоневральной тугоухости

Авторы:

Глазников Л.А., Пониделко С.Н., Говорун М.И.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1410 раз


Как цитировать:

Глазников Л.А., Пониделко С.Н., Говорун М.И. Роль генетических мутаций у больных с приобретенными формами сенсоневральной тугоухости. Вестник оториноларингологии. 2012;77(4):37‑39.
Glaznikov LA, Ponidelko SN, Govorun MI. The role of genetic mutations in the patents with the acquired forms of sensorineural impairment of hearing. Russian Bulletin of Otorhinolaryngology. 2012;77(4):37‑39. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Кох­ле­овес­ти­бу­ляр­ные про­яв­ле­ния при ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(3):18-23
Бо­лезнь Менье­ра и вес­ти­бу­ляр­ная миг­рень: диф­фе­рен­ци­аль­ная ди­аг­нос­ти­ка и ле­че­ние. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2025;(1):57-63
Ото­ток­сич­ность, обус­лов­лен­ная при­емом про­ти­во­эпи­леп­ти­чес­ких пре­па­ра­тов. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(12):14-19
Ред­кий нас­ледствен­ный син­дром Сид­ди­ки с но­вы­ми пси­хо­нев­ро­ло­ги­чес­ки­ми про­яв­ле­ни­ями. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(12):171-176

Сенсоневральная тугоухость (СНТ) — заболевание клинически и наследственно гетерогенное. Идентификация генов глухоты позволяет осознать молекулярные механизмы процесса слуха, что предопределяет перспективы развития ДНК-диагностики этого заболевания.

Наиболее распространенной мутацией у больных наследственной СНТ является делеция 35delG в гене GJB2, кодирующем межклеточные коннексиновые каналы. Частота встречаемости данной делеции составляет в среднем 80% [1]. Прогрессирующая с возрастом сенсоневральная глухота, если она наследуется по линии матери, часто связана с заменой аланина (А) на гуанин (Г) в позиции 1555 гена 12S рРНК. Предрасположенность к повышенной чувствительности к ототоксичным антибиотикам часто обусловлена наличием мутации (A1555G), а также делеции тимина в позиции 961, 961delТ. В гене транспортной РНК, которая переносит серин, известны три мутации, которые вызывают изолированную тугоухость. Это мутация A7445G (замена гуанина на аденин в позиции 7445), мутация 7472insС (вставка цитозина в позиции 7472) и мутация Т7511С (замена тимина на цитозин в позиции 7511) [2].

Главными участниками второй фазы метаболизма ксенобиотиков являются ферменты глутатион-S-трансферазы (GST), превращающие токсичные промежуточные продукты первой фазы в водорастворимые нетоксичные соединения путем образования коньюгатов с глутатионом [3]. У человека встречаются 3 аллельных варианта гена GSTM1: GSTM 1-А и GSTM 1-В, кодирующие белки со сходной ферментативной активностью, и GSTM 1-0, который содержит протяженную делецию и кодирует неактивный вариант фермента — нулевой аллель [4].

Таким образом, можно предположить, что гены GST могут быть вовлечены в патогенез различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и СНТ.

Материал и методы

В качестве материала для исследований послужили образцы ДНК 200 человек: 109 пациентов, проходивших стационарное лечение в клинике оториноларингологии Военно-медицинской академии по поводу понижения слуха двустороннего или одностороннего характера, и 91 отиатрически здоровых лиц, вошедших в контрольную группу. Средний возраст обследованных составил 40,4 года. Среди обследованных лиц было 59 женщин и 141 мужчина.

Выделение ДНК выполняли из цельной венозной крови стандартным методом фенол-хлороформной экстракции [5]. Анализ мутаций проводили методом полимеразной цепной реакции с последующей рестрикцией специфическими эндонуклеазами на амплификаторе ДНК-технология с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы «Силекс» (Россия) [6]. Исследовали мутацию 35delG в гене GJB2 (DFNB1). Проводили анализ генов MTRNR1 (12S р-РНК) и MTTS1 (т-РНК серина) у больных с приобретенной сенсоневральной тугоухостью. Исследовался полиморфизм гена второй фазы детоксикации GSTM1. Всем пациентам выполнено полное аудиологическое исследование, включающее составление слухового паспорта, пороговую и надпороговую тональную аудиометрию, речевую аудиометрию, исследование слуховой чувствительности к ультразвуку, импедансную аудиометрию; по показаниям для исключения невриномы VIII черепного нерва при односторонней тугоухости выполнялось магнитно-резонансное исследование головного мозга с визуализацией зон мосто-мозжечкового угла.

Поражение слуховой системы оценивалось по балльной системе с использованием классификации СНТ: по степени понижения слуха — тугоухость I степени 20—40 дБ — 1 балл, II степени — 41—55 дБ — 2 балла, III степени — 56—70 дБ — 3 балла, IV — 71—90 дБ — 4 балла, 91 дБ и более глухота — 12 баллов; по локализации процесса — одно- и двусторонняя; по преимущественному охвату частот — до 500 Гц — низкочастотная, до 2000 Гц — среднечастотная, свыше 2000 Гц — высокочастотная. Учитывался возраст начала заболевания: до 20 лет — 6 баллов, до 30 лет — 5 баллов, до 40 лет — 4 балла, до 50 лет — 3 балла, до 60 лет — 2 балла, свыше 60 лет — 1 балл.

Результаты исследования

Больные с тугоухостью распределились по нозологическим формам следующим образом: 94 (86,2%) обследованных страдали СНТ, 15 (13,8%) пациентов — кондуктивной тугоухостью (отосклерозом, который был подтвержден интраоперационно). По этиологии заболевания больные СНТ были представлены тремя группами. У 31 пациента в качестве этиологического фактора установлены сосудистые причины понижения слуха (гипертоническая болезнь, стресс, вегетососудистая дистония), у 29 — травматические (взрывная, аку- баро- и черепно-мозговая травма, шум), у 34 — инфекционно-токсические (гриппозная, риновирусная, бактериальная инфекция респираторного тракта и среднего уха, лекарственная интоксикация).

Мутация 35delG в гене GJB2 (DFNB1) была выявлена в гетерозиготном состоянии у 2 (2,1%) больных СНТ и у 1 (1,1%) представителя контрольной группы. В одном случае мутация 35delG обнаружена у больного СНТ инфекционно-токсической этиологии, в другом — у больного с посттравматической природой заболевания.

Мутация A1555G в гене MTRNR1 выявлена у 3 (3,2%) пациентов, при этом различия достоверны по сравнению с группой контроля, где данная мутация не обнаружена (р<0,05). В группе больных сенсоневральной тугоухостью достоверно чаще встречается мутация Т7512С в гене MTTS1 — 7 (7,4%) человек по сравнению с контролем — 1 (1,1%) пациент (р<0,05). В общей совокупности мутации в митохондриальных генах среди больных СНТ выявлены у 11 (11,7%) пациентов, а в контрольной у 3 (3,3%) (различия достоверны, р<0,05).

Делеция гена GSTM1, кодирующего фермент 2-й фазы детоксикации, присутствовала более чем у 72,5% больных СНТ, вызванной инфекционно-токсическими причинами, в то время как среди обследованных из других групп лишь в 27—36% случаев, приравниваясь к популяционному распределению данной мутации. Таким образом, прослеживается сильная корреляционная связь между мутацией в гене GSTM1 и частотой развития СНТ инфекционно-токсической этиологии (коэффициент корреляции r= –1, что свидетельствует о полной обратной корреляционной связи).

Таким образом, приобретенная СНТ не является моногенным заболеванием. Перспективным должен стать поиск генетических детерминант предрасположенности к развитию тугоухости под воздействием этиологических факторов.

Распределение больных по возрасту начала заболевания не выявило существенной разницы по этому показателю между подгруппами пациентов с СНТ инфекционно-токсического генеза. Так, средний возраст начала слуховых расстройств у имеющих генотип GSTM1del был 38,7 года, а GSTM1+ — 37,7 года. Однако средний суммарный показатель тяжести поражения слуховой системы в подгруппе с нулевым аллелем составил 14,4 балла, а среди больных с генотипом GSTM1+ — 9,5 балла. Нейросенсорная тугоухость в подгруппе с мутацией GSTM1 протекала в 1,5 раза тяжелее, чем в подгруппе больных с перцептивной тугоухостью, имеющих нормальный GSTM1, что выражалось прежде всего в более значимом повышении порогов восприятия звука с вовлечением всех частот слухового диапазона, более частым двусторонним процессом и развитием глухоты среди больных с дефектом исследуемого гена. Среди больных с тугоухостью инфекционно-токсической этиологии с генотипом GSTM1del преобладала тугоухость II и III степени, а среди больных с генотипом GSTM1+ — I степени.

В группах пациентов с СНТ инфекционно-токсической этиологии с генотипом GSTM1del преобладала низкочастотная тугоухость, а среди больных с генотипом GSTM1+ — высокочастотная.

Выводы

1. Гетерозиготное носительство мутации 35delG в гене GJB2 (DFNB1) среди пациентов с приобретенной СНТ не превышает распространение данной мутации в общей популяции, мутация не встречается в гомозиготном состоянии у больных приобретенными формами тугоухости.

2. Установлено, что в патогенез приобретенной сенсоневральной тугоухости вовлечены митохондриальные гены MTRNR1 и MTTS1, ответственные за ассоциированные с аминогликозидными антибиотиками формы этого заболевания. Среди здоровых лиц частота бессимптомного носительства данных мутаций статистически незначима.

3. Полученные результаты доказывают, что мутантный аллель гена GSTM1 предрасполагает к развитию СНТ (кохлеопатии) под действием интоксикационных и инфекционных факторов. Его можно рассматривать как фактор генетического риска развития заболевания инфекционно-токсической этиологии.

4. Сенсоневральное поражение слуха у больных с мутацией GSTM1 протекает тяжелее, чем у пациентов, имеющих нормальный аллель GSTM1, что выражается в значимом повышении порогов восприятия звука с вовлечением всех частот слухового диапазона, но с преобладанием поражения на низких частотах.

5. Данное молекулярно-генетическое исследование можно рекомендовать в качестве дополнительного метода диагностики наряду с общеизвестными рутинными способами, с целью медико-генетического консультирования.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.