Миастения гравис (МГ) — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью поперечнополосатых мышц [1—3].

Заболевание может дебютировать в любом возрасте, вне зависимости от расовой принадлежности и пола [4, 5]. Показатель распространенности миастении в мире колеблется от 0,5 до 20 на 100 тыс. населения [6]. Большинство авторов отмечают постепенное увеличение частоты встречаемости миастении в разных странах мира [4, 6].

В 85% случаев манифестация заболевания начинается с развития глазодвигательных нарушений, таких как динамический птоз верхнего века и бинокулярная диплопия. Именно с этими жалобами пациенты впервые обращаются за врачебной помощью [7, 8]. У большинства из них в течение первых трех лет после дебюта происходит прогрессирование заболевания, развивается генерализованная форма миастении с вовлечением бульбарной и скелетной мускулатуры. При этом в 15% случаев клинические проявления ограничиваются лишь нарушением со стороны экстраокулярных мышц: леватора верхнего века и глазодвигательных мышц — в таком случае диагностируют глазную форму миастении [2, 9, 10].

При миастении вырабатывается ряд определенных антител (АТ), которые оказывают патологическое воздействие на различные структуры нервно-мышечного синапса, что, в свою очередь, приводит к нарушению его функционирования [3, 11]. Наиболее часто обнаруживаются АТ к ацетилхолиновым рецепторам (АХР), одним из мест продукции которых является вилочковая железа [12, 13]. В 70% случаев при МГ имеются признаки фолликулярной гиперплазии тимуса и примерно в 15% — диагностируется тимома, что служит прогностически неблагоприятным фактором генерализации процесса. Распространенность изменений тимуса у пациентов с изолированными глазными симптомами в настоящий момент подробно не описана [3, 13, 14]. При отрицательных результатах количественного анализа на АТ к АХР в 15—20% случаев могут быть выявлены АТ к другим структурам нервно-мышечного синапса: мышечно-специфической тирозинкиназе, липопротеин-связанному рецепторному белку 4, титину, рианидиновым рецепторам, агрину [15, 16]. У значительной части пациентов с глазной формой миастении АТ к этим мишеням не выявляются и патофизиологические механизмы, лежащие в основе данных нарушений нервно-мышечной проводимости, остаются неясными [9, 17]. В некоторых из этих «серонегативных» случаев могут иметься ложноотрицательные результаты тестирования из-за некорректно проведенных исследований, также не исключено присутствие других патологических АТ [13]. У 24% пациентов с глазной формой миастении, которые имели серонегативные результаты, были обнаружены АТ к кортактину — постсинаптическому белку, необходимому для кластеризации АХР [18]. Причина поражения в первую очередь экстраокулярных мышц кроется в особенностях строения постсинаптической мембраны различных мышечных групп [19]. В экстраокулярных мышцах постсинаптическая мембрана имеет меньшую рельефность и, соответственно, меньшее количество АХР и Na⁺-каналов, что делает эту группу мышц более склонной к утомляемости [13, 17, 20].

Основными жалобами пациентов с глазной формой МГ являются птоз верхнего века, бинокулярное двоение и/или нечеткость зрения, обусловленные неустойчивой мышечной утомляемостью [8, 9, 21]. Главной особенностью этих симптомов является их нестабильность [22]. Пациенты часто отмечают усиление глазной симптоматики на фоне повышенной зрительной нагрузки, например после вождения автомобиля и в конце трудового дня; утром же или после отдыха, наоборот, отмечаются улучшение и регресс клинической картины [17, 23]. Зачастую пациенты с такими жалобами в первую очередь обращаются к врачам-офтальмологам, поэтому важно провести тщательный сбор анамнеза, оценить клиническую картину, при необходимости выполнить дополнительные исследования, а в случае подозрения на МГ — направить пациента на дообследование к неврологу [24].

Птоз верхнего века может быть как одно-, так и двусторонним, асимметричным или одинаковым с обеих сторон. Односторонний птоз, который появляется попеременно то с одной, то с другой стороны, сразу должен навести на мысль о миастении [22, 24]. Необходимо оценить и запротоколировать данные положения верхнего века и функции леватора с помощью стандартных методов обследования [9, 21]. Чтобы оценить мышечную слабость и утомляемость, можно провести следующие тесты.

— Длительный взгляд вверх. Пациента просят в течение 60 с смотреть вверх, зафиксировав взгляд; усиление птоза при возвращении взора в прямое положение будет проявлением мышечной слабости [17, 22].

— Переход от взгляда вниз к прямому положению взора. Пациента просят ненадолго посмотреть вниз, а затем совершить быстрое сопряженное движение глаз (саккаду) в прямое положение взора. Пораженное веко быстро поднимается, а затем опускается на 1 мм или более, как будто подергивается (признак подергивания век Когана) [25].

— Феномен «занавеса»: при пассивной элевации — попытке врача поднять опущенное веко — возникает усиление птоза верхнего века с противоположенной стороны, так как по закону Геринга иннервация мышц-синергистов равна, утомляемость контралатерального леватора верхнего века усиливается [26].

— Холодовая проба. При выраженном птозе у пациентов с миастенией после прикладывания в течение пары минут на закрытое веко пакета со льдом может отмечаться кратковременное уменьшение птоза, и тест считают положительным. При выраженном птозе чувствительность данного теста составляет около 80% [23, 27].

После проведения этих тестов необходимо дать пациенту отдохнуть, регрессия птоза после 4—5-минутного отдыха с закрытыми глазами укажет на факт мышечной утомляемости [22, 28].

Вторым важным симптомом является бинокулярное двоение, которое возникает вследствие слабости глазодвигательных мышц [29]. Диплопия может иметь различный характер в зависимости от поражения определенных мышц: горизонтальный, вертикальный, с торсионным компонентом и смешанный [30]. Нестабильная клиническая картина является характерным признаком глазной формы миастении [17, 29]. Для выявления мышечной утомляемости необходима нагрузка на глазодвигательные мышцы. Продолжительный взгляд в сторону действия пораженной мышцы, тест с попеременным прикрыванием-открыванием во всех позициях взора может усилить диплопию [22]. Тест с цилиндром Мэддокса, определение угла косоглазия с помощью синоптофора позволят зафиксировать данные положения глаз на время осмотра, что поможет оценить лабильность глазодвигательных нарушений при следующем визите [29, 31].

Лагофтальм не является специфичным симптомом глазной формы миастении. Его наличие может быть обусловлено слабостью круговой мышцы глаза, характерной для генерализованной формы. Для выявления этого симптома может быть выполнен тест с принудительным открыванием крепко зажмуренных век пациента [32].

Оценка зрачковых реакций позволяет проводить дифференциальную диагностику, так как нарушение функций зрачка не характерно для миастении. Однако нечеткость зрения после долгой зрительной нагрузки может быть проявлением аккомодационной утомляемости [31, 33].

Сила других лицевых, бульбарных и скелетных мышц также должна быть тщательно обследована для исключения генерализованного процесса [8, 34].

Наиболее распространенным фармакологическим исследованием в нашей стране является оценка клинической картины на фоне приема антихолинэстеразного препарата — прозерина. Оценку результата теста проводят через 30—40 мин после введения препарата. Полная компенсация двигательных нарушений — восстановление мышечной силы до 5 баллов, регресс глазодвигательных и краниобульбарных нарушений наступает только в 15% случаев. У большинства пациентов ответ на введение прозерина диагностируется как неполный — мышечная сила увеличивается на 2—3 балла, но не достигает 5 баллов, все симптомы сохраняются, но степень их выраженности заметно уменьшается. Частичная компенсация характеризуется увеличением силы на 1 балл в отдельных мышцах (незначительный регресс миастенических симптомов) [2, 35].

При типичной клинической картине и характерном анамнезе следующим этапом для подтверждения диагноза миастении является серологическая диагностика на выявление специфических АТ [12, 36]. Даже при отрицательном результате (что может наблюдаться примерно у половины пациентов с глазной формой миастении) следует выполнить электромиографию [37, 38]. Хотя серологические и электрофизиологические исследования играют важную роль в диагностике миастении, важно помнить, что зачастую результаты могут иметь неспецифический характер [21, 36]. Чувствительность и специфичность тестов при генерализованной миастении намного выше, чем при глазной форме заболевания [23, 32, 38].

Клиническое течение в первые три года с момента дебюта заболевания имеет решающее значение для прогноза дальнейшего развития миастении [8, 23]. По данным разных авторов, заболевание, начавшееся с глазных проявлений, в 85% случаев развивается до генерализованной формы с вовлечением бульбарной и скелетной мускулатуры, в остальных 15% — сохраняется изолированная глазная форма МГ [7, 9, 38]. Основной пик перехода миастении в генерализованную форму приходится на первый год заболевания [36]. По данным одного из исследований, 87% генерализации происходит в течение первого года и 94% — в первые три года заболевания [39]. К факторам риска развития генерализованных симптомов относят женский пол, серопозитивность, гиперплазию тимуса и наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний [39, 40]. При изолированной глазной форме миастении пик тяжести развития глазных симптомов приходится на первые три года заболевания [21, 29, 36].

Глазная форма МГ требует проведения обширной дифференциальной диагностики, особенно в тех случаях, когда диагноз не подтвержден с помощью серологических и диагностических методов обследования [24, 30, 38].

Важно проводить динамическое наблюдение с оценкой и сравнением клинических проявлений на протяжении некоторого времени. При декомпенсированной гетерофории также возможно возникновение бинокулярного двоения к концу рабочего дня и на фоне усталости, но нестабильные углы косоглазия, связь с физической нагрузкой, изменчивый птоз верхнего века и непостоянный характер диплопии на протяжении нескольких осмотров скорее укажут на глазную форму миастении, нежели на иные формы косоглазия [17, 23, 38].

Различные патологические процессы, поражающие черепные нервы, могут сопровождаться симптомами, характерными для глазной формы миастении [34, 35]. Внутричерепные объемные образования, аневризмы, инфаркт ствола мозга, травма, инфекция и острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия по типу Миллера—Фишера могут поражать несколько черепных нервов, тем самым имитируя проявления глазной формы миастении [31, 34]. Отличительным диагностическим признаком в том числе являются измененные зрачковые реакции [41]. Так, при невропатии III черепного нерва помимо офтальмоплегии и птоза верхнего века возникает мидриаз, что не характерно для МГ [38]. Для исключения внутричерепных образований, новообразований орбит, переломов, ущемлений, изменений со стороны экстраокулярных мышц необходимо проводить визуализирующие методы обследования — магнитно-резонансную томографию головного мозга и мультиспиральную компьютерную томографию орбит [24, 35].

Являясь хроническим аутоиммунным заболеванием, миастения зачастую сочетается и с другими аутоиммунными процессами [3, 17]. Так, при заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса) в 10—12% случаев диагностируют МГ [42]. Также возможно сочетание миастении с такими заболеваниями, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, витилиго и др. Сочетанная аутоиммунная патология имеет свои особенности течения и лечения [17, 38].

Основными направлениями терапии при глазной форме миастении являются симптоматическое, медикаментозное и хирургическое лечение [34, 35]. Наблюдение и лечение пациентов осуществляют невролог и офтальмолог на основе индивидуального подхода и ожидаемого прогноза побочных эффектов [34, 43].

Зачастую симптомы птоза верхнего века и бинокулярной диплопии причиняют значительный дискомфорт и являются инвалидизирующими для пациентов. Однако так как эти симптомы не представляют угрозы для жизни, назначение агрессивной иммуномодулирующей терапии остается спорным [22, 36, 44]. Тем не менее, с учетом потенциального развития генерализованной формы заболевания, с целью предотвращения и замедления прогрессирования ряд авторов считают необходимым начинать раннюю иммунотерапию [34, 44, 45]. При назначении терапии глюкокортикоидами (ГК) в первый год после появления начальных симптомов МГ регресс глазной симптоматики наблюдали в 3,5 раза чаще по сравнению с лечением, начатым в более поздние сроки [45, 46].

Медикаментозная терапия включает в себя назначение антихолинэстеразных и иммуносупрессивных препаратов. Наиболее часто используемым антихолинэстеразным средством для симптоматического лечения миастении является пиридостигмин, который, блокируя ацетилхолинэстеразу, продлевает действие АХ в нервно-мышечном синапсе [15, 34, 46]. Одной из проблем ведения пациентов с глазной формой миастении является низкий положительный эффект на фоне приема антихолинэстеразных препаратов. По данным ряда исследований, монотерапия пиридостигмином приводила к разрешению первичной бинокулярной диплопии лишь в 6,9% случаев [44, 47, 48]. При сохранении симптомов в качестве следующего этапа терапии используют ГК, препаратом выбора является преднизолон [34, 43]. ГК снижают выработку АТ, тем самым уменьшая патологическое воздействие на структуры нервно-мышечного синапса [35]. В 80% случаев глазной формы МГ отмечали регресс симптомов на фоне лечения преднизолоном [47, 48]. Режим дозирования ГК до сих пор вызывает много споров. Большинство авторов считают, что начинать лечение необходимо с низких доз преднизолона, постепенно увеличивая дозу до тех пор, пока не будет отмечаться стойкий регресс симптомов [34, 36, 49]. После разрешения симптомов необходимо снижать эффективную дозу до минимально возможной [34, 49]. Другая часть экспертов придерживаются стратегии назначения преднизолона из расчета 1 мг препарата на 1 кг массы тела пациента [35, 47]. При неэффективности ГК (что наблюдается в 24% случаев глазной формы миастении), при выраженных побочных эффектах или при наличии противопоказаний к использованию данной группы препаратов можно рассмотреть применение других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн, микофенолата мофетил или метотрексат [34, 44].

В качестве симптоматического лечения птоза верхнего века, прикрывающего оптическую зону зрачка, могут быть использованы специальные пластыри для фиксации верхнего века к коже лба. При этом велика вероятность развития таких осложнений, как сухость роговицы и кератопатия [38, 48]. Для устранения бинокулярной диплопии можно использовать повязку на один глаз, непрозрачную контактную линзу, окклюзию очковой линзы или методы оптической пенализации. Оптимальным с точки зрения косметического эффекта методом окклюзии являются непрозрачные контактные линзы [22, 38]. Использование призматической коррекции представляется возможным только при стабилизации процесса в течение нескольких месяцев, постоянном характере бинокулярной диплопии и небольших углах косоглазия. В противном случае эффект от призматической коррекции не будет достигнут [49].

Хирургическая коррекция птоза верхних век или косоглазия может быть выполнена в случае стабилизации клинической картины в течение как минимум 6 мес [47, 48]. Поскольку данный вид лечения не является патогенетически направленным, следует предупреждать пациентов о возможном рецидиве заболевания [47]. В результате долгосрочного наблюдения (в среднем в течение 5 лет) в 55% случаев после хирургической коррекции косоглазия была восстановлена стойкая ортотропия, что говорит о возможности долгосрочного восстановления бинокулярных функций на фоне хирургического лечения глазной формы миастении [50].

Независимо от степени генерализации миастении пациентам с диагностированной тимомой показана тимэктомия [48, 51]. Имеются данные об улучшении клинической картины и снижении необходимости в применении ГК у «серопозитивных» пациентов с генерализованной формой миастении, перенесших тимэктомию при отсутствии тимомы [18, 52]. При МГ и невыявленной тимоме роль тимэктомии остается весьма спорной, учитывая инвазивность данной процедуры [51, 52]. Некоторые ретроспективные данные свидетельствуют о высокой частоте ремиссии глазной формы миастении на фоне проведенной тимэктомии в первые 12 мес после дебюта заболевания [52, 53]. В современных рекомендациях тимэктомия может быть рассмотрена в качестве метода выбора при глазной форме МГ без диагностированной тимомы с АТ к АХР, в случае отсутствия эффекта лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы и иммунодепрессантами или при наличии противопоказаний и непереносимости данных препаратов [49].

Заключение

Глазная форма миастении представляет собой аутоиммунное заболевание, поражающее нервно-мышечные соединения экстраокулярных мышц, что приводит к характерным проявлениям: изменчивой бинокулярной диплопии и птозу верхнего века. Диагностические тесты, включая серологические и электродиагностические исследования, могут помочь в подтверждении диагноза, однако чувствительность этих тестов значительно снижается при изолированных глазных проявлениях. Исходя из этого, физикальное обследование пациентов с глазной формой миастении имеет фундаментальное значение для установления диагноза. Лечение этой формы миастении включает в себя ряд симптоматических, иммуномодулирующих и хирургических способов.

На данный момент требуется дальнейшее изучение патогенеза, особенностей диагностики, предикторов генерализации процесса и оптимальных методов лечения глазной формы миастении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.