Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) — одна из наиболее распространенных наследственных оптических нейропатий (НОН), вызывающих двустороннюю потерю центрального зрения. НОНЛ возникает из-за миссенс-точковых мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК), обычно обнаруживаемых в гомоплазмическом состоянии, что приводит к дисфункции митохондрий. НОНЛ наследуется по материнской линии, но характеризуется разной пенетрантностью даже у лиц, несущих одну и ту же гомоплазмическую патогенную мутацию, и явным преобладанием проявления клинических симптомов у лиц мужского пола.

НОНЛ — заболевание, вызываемое мутациями генов в мтДНК, кодирующих белки I комплекса дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ) [1]. Поражение I комплекса ДЦМ в результате мутаций проявляется снижением синтеза аденозинтрифосфата, нарастанием окислительного стресса, что приводит к гибели ганглиозных клеток сетчатки и снижению зрения. НОНЛ стала первым заболеванием, митохондриальная природа которого была подтверждена благодаря идентификации точковой мутации мтДНК.

В 1988 г. D.C. Wallace и соавторы идентифицировали первую точковую мутацию мтДНК — m.11778G>A в гене ND4 [2]. Вскоре были обнаружены еще две мутации — m.3460G>A в гене ND1 и m.14484T>C в гене ND6 [3, 4].

В большинстве случаев (90—95%) у пациентов с НОНЛ встречается одна из трех наиболее частых мутаций: m.11778G>A в гене ND4, m.3460G>A в гене ND1 и m.14484T>С в гене ND6. Согласно данным международной базы Mitomap, помимо трех наиболее часто встречающихся мутаций, описано еще 16 более редких первичных: m.3376G>A, m.3635G>A, m.3697G>A, m.3700G>A, m.3733G>A, m.4171C>A в гене ND1, m.10197G>A в гене ND3, m.10663T>C в гене ND4L, m.13051G>A, m.13094T>C в гене ND5, m.14568C>T, m.14502T>C, m.14495A>G, m.14482C>G, m.14482C>A, m.14459G>A в гене ND6. Помимо этих мутаций существуют нуклеотидные замены, которые относят к кандидатным, или условно патогенным, мутациям: m.3472T>C, m.4025C>T, m.4160T>C в гене ND1, m.4640C>A, m.5244G>A в гене ND2, m.9101T>C в гене ATP6, m.9804G>A в гене CO3, m.10237T>C в гене ND3, m.11253T>C, m.11696G>A в гене ND4, m.14596A>T, m.14279G>A, m.14325T>C, m.14498T>C в гене ND6, m.12811T>C, m.12848C>T, m.13637A>G, m.13730G>A в гене ND5, m.14831G>A в гене CytB [5, 6]. Причастность их к заболеванию не доказана из-за недостаточного количества исследований.

С момента открытия трех первичных мутаций мтДНК в литературе нарастает количество публикаций, посвященных исследованию мтДНК пациентов с клинической картиной НОНЛ, в том числе без трех первичных мутаций. Описаны случаи НОНЛ у китайских пациентов с частой мутацией m.3635G>A и одновременным присутствием однонуклеотидного варианта (полиморфизма) m.14502T>C. У двух китайских пациентов с частой мутацией m.3635G>A и частым полиморфным вариантом m.14502T>C наблюдались типичные признаки НОНЛ: безболезненное и прогрессирующее двустороннее снижение зрения, двусторонняя атрофия зрительного нерва, центроцекальные скотомы на обоих глазах и значительное изменение электрофизиологических показателей. При генетическом анализе у этих пациентов и еще у 12 членов их семьи по материнской линии были идентифицированы мутация мтДНК m.3635G>A и полиморфизм m.14502T>C. Анализ гаплогрупп показал, что пациенты из этой семьи с НОНЛ принадлежали к гаплогруппе N9b1. У пациентов с патогенным вариантом мтДНК m.3635G>A и полиморфизмом m.14502T>C наблюдалось умеренное нарушение зрения [7]. Еще в ряде публикаций авторы связывают m.14502T>C с развитием клинической картины НОНЛ, однако результаты данных исследований можно оценить только после проведения функционального анализа с демонстрацией биохимического дефекта на модели клеток [8, 9].

S. Cui и соавторы охарактеризовали когорту китайских пациентов с редкими первичными мутациями мтДНК, обследованных в период с 2015 по 2018 г. У 16 пациентов с НОНЛ были выявлены редкие первичные мутации: m.4171C>A (три пациента), m.10197G>A (один пациент), m.14459G>A (четыре пациента), а также однонуклеотидный вариант m.14502T>C у восьми пациентов с легким нарушением зрения. В настоящее время данный вариант рассматривается как частый полиморфизм. Изолированные проявления НОНЛ присутствовали у 94% (15/16) пациентов; у одного пациента с мутацией m.14459G>A отмечалась НОНЛ + дистония [10]. В ряде исследованиий мутация m.10197G>A выявляется у пациентов с синдромом Ли, дистонией, митохондриальной энцефаломиелопатией с лактат-ацидозом, однако описано и изолированное развитие НОНЛ, ассоциированное с мутацией m.10197G>A в состоянии гомо- и гетероплазмии [11, 12].

Во многих публикациях авторы приводят новые дополнительные первичные и потенциальные мутации мтДНК, связанные с НОНЛ, еще не включенные в генетические базы. Развитие молекулярно-генетических методов диагностики позволяет во многих случаях подтверждать клинический диагноз НОНЛ, однако заболевания зрительного нерва, обусловленные редкими мутациями, часто остаются без генетической верификации. Это обусловлено, с одной стороны, неосведомленностью офтальмологов о генетической гетерогенности НОН и ограничением задачи генетического поиска только частых мутаций мтДНК, а с другой — методами молекулярно-генетического анализа. Практически каждый год описывают новые мутации мтДНК, которые получают статус кандидатных. Присвоение кандидатным мутациям статуса первичных происходит после того, как они будут обнаружены в двух или более независимых семьях с клиническими проявлениями НОНЛ (при этом частота нуклеотидного варианта не должна превышать 0,5% в контрольной выборке по базам данных анализа мтДНК, таким как GenBank и Helix), а также при наличии дефекта ДЦМ в результате проведения биохимических тестов на клеточных культурах пациентов [13, 14]. В литературе постоянно появляются сообщения о новых мутациях мтДНК, что дает возможность впоследствии расширять диагностический спектр при генетическом исследовании.

Меняется со временем и представление о частоте встречаемости частых мутаций, ассоциированных с НОНЛ. Так, в исследовании [15] на 2014 г. три частые первичные мутации мтДНК были обнаружены в 94% случаев (34 из 36 пациентов с выявленными мутациями мтДНК на указанную дату); на 2021 г. — в 80,7% случаев (67 из 83 пациентов). Уменьшение частоты встречаемости трех первичных мутаций в данной работе отмечено за счет увеличения числа пациентов с редкими (n=10; m.3472Т>С, m.3635G>A, m.4171C>A) и кандидатными (n=6; m.13379A>G, m.13513G>A, m.14597A>G) мутациями. Несомненно, это связано также с техническими возможностями массового параллельного секвенирования и новыми знаниями [15].

Ученые из Китая в 2020 г. провели исследование, включавшее 418 пациентов с подозрением на НОН. В результате исследования нуклеотидные замены в мтДНК выявлены у 132 пациентов (31,6%; 132/418), из которых 84 имели семейный анамнез (63,6%, 84/132), а заболевание 48 пациентов носило спорадический характер (36,3%, 48/132). Три основные мутации мтДНК, ассоциированные с НОНЛ, были обнаружены у 96 пациентов, из которых у 84 была обнаружена мутация m.11778G>A, у семи — мутация m.3460G>A и у пяти — мутация m.14484T>C. Кроме того, у 52 пациентов (в их числе были пациенты с первичными мутациями) выявлены другие нуклеотидные замены, пять из которых авторы расценили как потенциально патогенные (m.4216T>C, m.4917A>G, m.12811T>C, m.13708G>A, m.9804G>A) [16]. Вопрос о патогенности вышеописанных нуклеотидных замен остается спорным. Несмотря на наличие публикаций об ассоциации некоторых нуклеотидных вариантов мтДНК с НОНЛ, рассматривать их в качестве патогенных, вызывающих НОНЛ, нельзя: они имеют частоту встречаемости больше 0,5% в популяции по данным GenBank; более того, функциональная значимость данных вариантов не подтверждена соответствующими методами, что не позволяет отнести эти замены к каузативным.

Важность генетической верификации заболевания определяется существующей проблемой дифференциальной диагностики НОН с оптическими нейропатиями иного генеза, в частности с оптическими невритами. Двустороннее одновременное или последовательное снижение остроты зрения может возникать при оптических невритах, связанных с заболеваниями спектра оптиконейромиелита и расстройствами, ассоциированными с антителами к миелинолигодендроцитарному гликопротеину [17]. Двустороннее снижение зрительных функций без восстановления или с низким восстановлением остроты зрения свойственно НОН, но также является характерным признаком атипичного оптического неврита. При одностороннем поражении зрительного нерва и на этапе двусторонней последовательно развивающейся оптической нейропатии (ОН) может возникнуть вопрос дифференциальной диагностики неврита зрительного нерва и НОН. В подобных случаях дифференциальная диагностика важна для определения тактики ведения пациента, учитывая специфику лечения данных патологий: необходимость раннего применения высоких доз глюкокортикоидов в первом случае и противопоказания применения данной терапии при митохондриальной дисфункции у пациентов с НОН.

Кроме того, известно сочетание НОНЛ и рассеянного склероза, подобное сосуществование заболеваний получило название «Harding-синдром», по имени A. Harding, который в 1995 г. с коллегами представил клинические наблюдения сосуществования у одного пациента двух этиологически разных патологических процессов — генетически обусловленной митохондриальной патологии и демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы [18]. Два патологических процесса, вероятно, усиливающих друг друга, могут обусловливать более тяжелый или атипичный фенотип как одного, так и другого заболевания [19]. В настоящее время все чаще появляются публикации, посвященные сочетанию рассеянного склероза, заболеваний спектра оптиконейромиелита, расстройств, ассоциированных с антителами к миелинолигодендроцитарному гликопротеину, как с частыми и редкими мутациями мтДНК, так и с мутациями ядерной ДНК (яДНК), ассоциированными с АРОН и клинической картиной НОНЛ [20, 21].

При НОН важно получить генетическую верификацию заболевания, но так как причиной развития НОН могут быть редкие и кандидатные мутации мтДНК, отсутствие положительного результата при неполном генетическом анализе не позволяет исключить наследственную этиологию заболевания зрительного нерва [22—24].

Помимо мутаций мтДНК, в 2022 г. были описаны мутации ядерного гена DNAJC30, ассоциированные с АРОН, но с клинической картиной НОНЛ [25, 26]. В выборке из 131 пациента с клинической картиной НОНЛ три частые мутации мтДНК (m.11778G>A m.3460 G>A и m.14484T>С) были выявлены в 61,1% случаев, редкие (m.3635G>A, m.4171C>A) и кандидатные (m.3472Т>С, m.12847G>A, m.13379A>G, m.13513G>A, m.14459G>A, m.14597A>G, m.14477A>G) — в 16,8%, мутации гена DNAJC30 яДНК — в 22,1% случаев [15, 27]. Такой генетический полиморфизм демонстрирует, что поиск мутаций при подозрении на НОН не должен быть ограничен 19 мутациями мтДНК (тремя частыми и 16 первичными). Для исключения или подтверждения генетической этиологии ОН необходимо анализировать всю последовательность мтДНК методом секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS). Для поиска изменений нуклеотидной последовательности в генах яДНК, ассоциированных с развитием АРОН, проводят таргетный NGS-анализ (панели генов) либо анализ генома/экзома. Для выявления делеций/дупликаций в ядерных генах, ассоциированных с НОН, используют метод MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) [28].

Таким образом, актуальны поиск и описание новых патогенных нуклеотидных вариантов мтДНК, ассоциированных с НОНЛ, о чем свидетельствует все большее количество статей, посвященных редким и кандидатным мутациям мтДНК у пациентов с клинической картиной НОНЛ.

В 2012 г. A. Achilli и соавторы полностью секвенировали митохондриальные геномы 174 пациентов из неродственных семей с подозрением на НОНЛ из Италии, Франции и Германии, в которых отсутствовали три основные распространенные мутации. Было обнаружено девять редких патогенных мутаций НОНЛ у 16 (9,2%) пациентов в генах MT-ND1 (m.3700G.A/p.A132T, m.3733G.A-C/p.E143K-Q, m.4171C.A/p.L289M), MT-ND4L (m.10663T.C/p.V65A) и MT-ND6 (m.14459G.A/p.A72V, m.14495A.G/p.M64I, m.14482C.A/p.L60S и m.14568C.T/p.G36S), которые в настоящее время внесены в список первичных мутаций НОНЛ базы Mitomap. Поэтому, несмотря на их относительно низкую частоту, они должны регулярно проверяться у всех пациентов с подозрением на НОНЛ, у которых отсутствуют три распространенные мутации. Более того, анализ последовательностей подтверждает основную роль гаплогрупп J1c и J2b и других предполагаемых вариантов мтДНК в экспрессии НОНЛ [29].

В исследовании 2015 г. у пациентов с клинической картиной НОНЛ в российской популяции были выявлены редкие мутации мтДНК [30]. На момент генетического анализа у двух из 12 пациентов было известно о существовании родственника по материнской линии со сходной клинической картиной. Данные о семейном анамнезе по атрофии зрительного нерва согласуются с работами других авторов, которые отмечают высокий процент спорадических случаев [31, 32]. Поиск редких первичных мутаций у двух пациентов выявил m.4171C>A в состоянии гомоплазмии. Изучение наследственного анамнеза позволило позднее выяснить, что пациенты являются дальними родственниками по материнской линии. Полное секвенирование мтДНК у двух больных выявило мутацию m.3635G>A в состоянии гомоплазмии, у одного пациента — m.3472T>C в состоянии гомоплазмии, на момент исследования данная мутация относилась к условно патогенным мутациям, не включенным в список подтвержденных первичных мутаций базы Mitomap.

Мутация m.3472T>C в состоянии гомоплазмии была впервые обнаружена и описана в 2014 г. у пациента из Испании с клинической картиной НОНЛ. Авторами был проведен подробный анализ случая и обоснована возможность обнаруженной замены претендовать на статус первичной мутации мтДНК, вызывающей НОНЛ. Для подтверждения митохондриальной природы заболевания учеными были изучены гибридные клетки, несущие генотип пациента. В ходе функциональных исследований было выявлено снижение мембранного потенциала и активности комплекса I ДЦМ, однако уровень активных форм кислорода у гибридных клеток оказался в пределах нормы [33]. Дальнейшие исследования позволили подтвердить, что мутация мДНК m.3472T>C ассоциирована с риском развития НОНЛ. Также было показано, что данная мутация приводит к нарушению работы комплекса I ДЦМ и снижению мембранного потенциала митохондрий, при этом уровень окислительного стресса в клетках был в пределах нормы, что согласуется с данными, опубликованными в статье R. Martinez и соавторов. Помимо вышеописанных случаев, замена m.3472T>C была найдена у пациента с шизофренией [34].

В 2020 г. авторы выполнили секвенирование всего генома мтДНК и предоставили генеалогические и молекулярно-генетические данные 44 семей (168 человек: 83 без клинических проявлений, 85 с манифестацией НОНЛ) из Западной Сибири. Известные первичные патогенные мутации мтДНК обнаружены в 32 семьях: доля m.11778G>A составила 53,10% (17/32), m.3460G>A — 21,90% (7/32), m.14484T>C — 18,75% (6/32), а редкие m.10663T>C и m.3635G>A составили 6,25% (2/32). Также авторы описали потенциально патогенную m.4659G>A у одного пациента без известных патогенных мутаций и потенциально патогенные m.6261G>A, m.8412T>C, m.8551T>C, m.9444C>T, m.9921G>A и m.15077G>A в семьях с подтвержденными известными первичными мутациями [35]. Ранее сообщалось, что мутация m.4659G>A связана с болезнью Паркинсона; также подобная мутация описана в австралийской семье с НОНЛ [36, 37]. Редкие мутации m.10663T>C и m.3635G>A были обнаружены в семьях из Казахстана и Новосибирской области, ассоциированных с европейскими гаплогруппами J1c4 и J2b1c1 соответственно [38, 39].

Известны случаи ассоциации НОНЛ с мутацией m.13513G>A. По данным литературы, мутация m.13513G>A чаще ассоциирована с развитием синдрома Ли, MELAS-синдрома и клиническим сочетанием MELAS/НОНЛ и MELAS/Ли [22, 40, 41]. Офтальмологические проявления, связанные с мутацией m.13513G>A, включают атрофию зрительного нерва, птоз, хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию и чаще всего встречаются в сочетании с MELAS или синдромом Ли [42, 43]. Описаны случаи НОНЛ с неврологической симптоматикой, имеющим перекрестные клинические проявления с MELAS-синдромом, характеризующимся митохондриальной энцефаломиопатией, лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами, при генетическом исследовании которых выявлены редкие первичные мутации m.3376G>A и m.3697G>A [44—46]. До недавного времени связанная с мутацией m.13513G>A НОНЛ без синдрома Ли или MELAS была зарегистрирована только в трех случаях, но во всех случаях она сопровождалась другой экстраокулярной патологией, такой как гипертрофическая миокардиопатия, миопатия, синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет или потеря слуха [47, 48]. При обследовании пациентов в 2022 г. частота встречаемости мутации m.13513G>A составила 5% в российской выборке из 100 пациентов с генетически подтвержденной НОНЛ, у всех была выявлена гетероплазмия в диапазоне 25—60% [15]. Однако среди пациентов с НОНЛ, ассоциированной с кандидатными и редкими мутациями мтДНК (n=22) m.13513G>A наблюдалась в 22,5% случаев¸ что может свидетельствовать о довольно высоком распространении в популяции Российской Федерации [49, 50]. Китайскими учеными описан один случай изолированного НОНЛ с мутацией m.13513G>A (гетероплазмия 33,56%) без глазной и экстраокулярной патологии у 16-летнего пациента [50].

В другом исследовании L. Peverelli и соавт. (2022) сообщили о пяти предположительно патогенных вариантах мтДНК, влияющих на субъединицы ND комплекса I, выявленные у восьми пациентов из пяти неродственных семей с классическим фенотипом НОНЛ. Вариант m.13340T>C (MT-ND5, p.Phe335Ser) был идентифицирован у одного пациента, а также у его родственницы, вариант m.13379A>G (MT-ND5, p.His348Arg) — у второго пациента и его родственника по матери. У другого пациента и его родственника, не имеющего клинических проявлений, была обнаружена мутация m.3632C>T (MT-ND1, p.Ser109Phe). У двух других пациентов был выявлен вариант m.14538A>G (MT-ND6, p.Phe46Leu). Также авторы идентифицировали m.10350C>A (MT-ND3, p.Leu98Met). Все варианты были в состоянии гомоплазмии [51]. Авторы исследования отмечают, что в случае клинического подозрения на НОНЛ рекомендуется анализировать всю последовательность мтДНК, поскольку все чаще выявляются новые редкие патогенные варианты мтДНК, вызывающие НОНЛ.

В 2018 г. L. Caporali и соавторы описали семейные случаи пациентов с НОНЛ, у которых обнаружили комбинации непатогенных миссенс-вариантов мтДНК, вызывающих низкопенетрантную форму НОНЛ. Одновременное наличие однонуклеотидной замены m.14258G>A с m.14582A>G или с m.10680G>A и m.12033A>G на цибридных моделях обусловливает биохимический дефект (снижение эффективности синтеза аденозинтрифосфата) и, как следствие, объясняет патогенный эффект данных комплексных вариантов в развитии НОНЛ [52]. Данное исследование предоставляет генетические и функциональные доказательства того, что специфические и ранее не указанные комбинации вариантов миссенс-мутаций мтДНК, которые по отдельности представляют собой популяционные полиморфизмы, могут обладать достаточной патогенностью для того, чтобы быть причиной НОНЛ с низкой пенетрантностью. Это подтверждается несколькими другими случаями, описанными в литературе, которые показывают, что НОНЛ может сопровождаться очень легкой дисфункцией ДЦМ, возможно, близкой к границе между функциональной и патологической изменчивостью, которая зависит от вариации последовательности митогенома и определяется факторами окружающей среды и мутациями яДНК [53, 54].

В редких случаях через несколько месяцев или лет у пациентов с НОН может происходить восстановление зрения. Так, восстановление остроты зрения ≥0,3 у пациентов с мутациями мтДНК отмечено у 26% пациентов с НОНЛ и в 68% случаев при АРОН. К тому же при АРОН восстановление происходит в более ранние сроки по сравнению с НОНЛ и в некоторых случаях приходится уже на конец первого года заболевания. Быстрое восстановление зрения в некоторых случаях при НОН ошибочно могут расценивать как течение оптического неврита [28]. Ранее сообщалось о внезапном ухудшении зрения у пациента с НОНЛ со спонтанным восстановлением зрения впоследствии, молекулярно-генетический анализ не выявил ни одной из распространенных мутаций мтДНК, однако при анализе последовательности мтДНК пациента и его здоровых родственников — сестры и племянницы — был выявлен однонуклеотидный вариант m.11253T>C в гене MT-ND4 [55].

В последние годы в литературе все чаще встречаются сообщения о новых мутациях НОНЛ. Авторы из Канады в 2023 г. опубликовали описание 57-летнего пациента с клинической картиной НОНЛ. Анализ полного митохондриального генома выявил однонуклеотидный вариант m.13528A>G, p. (Thr398Ala) в гене ND5 в гомоплазмическом состоянии. При наблюдении в динамике через 24 мес острота зрения пациента улучшилась до 20/150 на OD и OS, при осмотре глазного дна сохранялась бледность диска зрительного нерва, а также центральные скотомы в поле зрения [56]. Ранее однонуклеотидный вариант m.13528A>G был описан у двух пациентов из Франции и у 44-летнего пациента из Италии [57, 58]. Однако данная нуклеотидная замена пока не вошла в базу Mitomap.

В 2021 г. авторы сообщили о двух пациентах, матери 49 лет и ее 19-летнем сыне, с типичным фенотипом НОНЛ. Генетические исследования трех распространенных мутаций были отрицательными, при анализе всей последовательности мтДНК путем прямого автоматического секвенирования была обнаружена новая, ранее не зарегистрированная однонуклеотидная замена m.13345G>A мтДНК в гомоплазмическом состоянии, локализованная в гене MT-ND5, кодирующем основную субъединицу комплекса I ДЦМ. Исследование ДЦМ пациентов в мышцах выявило незначительный дефект в активности комплекса I+III [59].

С января 2017 по декабрь 2020 г. в отделении биохимии и молекулярной биологии Университетской больницы Анже (Франция) было проведено исследование 2186 образцов крови пациентов с подозрением на НОН. У всех пациентов был подтвержден клинический диагноз ОН. Пациентам проводили секвенирование мтДНК либо яДНК, оба анализа были проведены у 620 пациентов. У 1126 пациентов мутации НОНЛ были обнаружены с помощью полного секвенирования мтДНК, а у 1680 — с помощью секвенирования панели ядерных генов. Частота положительных результатов НОНЛ составила 18% (199 из 1126 пациентов, средний возраст — 37 лет). Среди 199 пациентов с мутацией НОНЛ у 92% (184/199) был выявлен один из трех основных патогенных вариантов: 133/199 (67%) пациентов были носителями патогенного варианта m.11778G>А; 30/199 (15%) — m.3460G>А и 21/199 (10%) — m.14484T>C, в то время как у 8% (15/199) был найден один из 10 редких вариантов НОНЛ (m.3395A>G, m.3700G>A, m.4171C>A, m.9957T>C, m.13042G>A, m.13051G>A, m.13513G>A, m.13679C>T, m.14459G>A и m.14482C>A). У шести из 199 пациентов с НОНЛ (3%) была представлена форма НОНЛ+: с дистонией (n=2), синдромом Вольфа—Паркинсона—Уайта (n=2), глухотой (n=1), периферической нейропатией (n=1) [60].

N. Newman и соавторы в 2023 г. опубликовали большой обзор, в котором представили современное понимание молекулярных основ НОН, а также данные о мутациях мтДНК. Помимо трех первичных мутаций мтДНК, которые составляют приблизительно 90% всех родословных НОНЛ, авторы представили 30 описанных нуклеотидных замен мтДНК, часть из которых были упомянуты более чем в двух неродственных семьях, другие — в одном случае/семье, тем самым оставаясь предполагаемыми вариантами: m.3376G>A, m.3394T>C, m.3461C>T, m.3632C>T, m.3634A>G, m.3635G>A, m.3697G>A, m.3700G>A, m.3733G>A, m.3890G>A, m.4025C>T, m.4160T>C, m.4171C>A в гене ND1, m.4640C>A, m.5244G>A в гене ND2, m.10237T>C в гене ND3, m.11696G>A, m.11253T>C в гене ND4, m.13730G>A, m.13637A>G, m.13379A>C, m.13379A>G, m.13528A>G, m.13513G>A, m.13094T>C, m.13051G>A, m.13042G>A, m.13045A>C, m.13046T>C, m.12848C>T, m.12811T>C, m.12338T>C в гене ND5, m.14729G>A, m.14600G>A, m.14596A>T, m.14597A>G, m.14568C>T, m.14502T>C, m.14498C>T, m.14495A>G, m.14482C>G, m.14482C>A, m.14459G>A, m.14325T>C, m.14258G>A в гене ND6, m.14831G>A в гене Cyt b, m.10663T>C, m.10680G>A в гене ND4L, m.9804G>A в гене COXIII, m.9101T>C в гене А6. Вариант m.14258G>A является патогенным только тогда, когда он находится в комбинации с другими вариантами мтДНК: m.10680G>A, m.12033A>G или m.14582A>G. В своем исследовании авторы показали, что при ряде нуклеотидных замен НОНЛ сочетается с дополнительной экстраокулярной симптоматикой. Так, варианты m.3376G>A, m.3697G>A, m.13513G>A, m.13094T>C, m.13042G>A, m.13045A>C, m.13046T>C сочетались с синдромом MELAS. При заменах m.3697G>A, m.14596A>T, m.14597A>G, m.14459G>A в качестве экстраокулярных расстройств была выявлена дистония. Мутации m.3697G>A, m.3890G>A, m.4171C>A, m.14600G>A, m.14596A>T, m.14597A>G m.14459G>A были ассоциированы с синдром Ли [6].

Таким образом, в литературе постоянно появляются сообщения о новых патогенных нуклеотидных вариантах мтДНК, что дает возможность впоследствии расширить диагностический спектр при генетическом исследовании. Несмотря на относительно низкую частоту редких первичных мутаций, они должны регулярно проверяться у всех пациентов с подозрением на НОНЛ, у которых отсутствуют три распространенные мутации. Помимо первичных мутаций существуют нуклеотидные замены, которые относят к кандидатным, или условно патогенным, мутациям. Поиск мутаций при подозрении на НОН не должен быть ограничен 19 мутациями мтДНК. Для исключения или подтверждения генетической этиологии ОН необходимо анализировать всю последовательность мтДНК методом секвенирования нового поколения. Вовремя выявленная этиология заболевания позволит избежать ошибок при выборе тактики ведения пациентов с ОН.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи: Н.А., Н.Ш.

Написание текста: Н.А., Н.Ш., Т.К.

Редактирование: Н.А., Н.Ш., Ю.М., Т.К., П.Ц.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.