Интерес офтальмологов к проблеме синдрома «сухого глаза» (ССГ) не ослабевает на протяжении уже многих лет. Это обусловлено его широкой распространенностью, с одной стороны, и нередко развивающимися тяжелыми осложнениями, вплоть до потери зрительных функций (а иногда даже глазного яблока), — с другой.

Однако внимание к рассматриваемой проблеме связано и с успехами в разработке медикаментозных средств лечения таких больных, которые, с учетом разнородности этиологии и патогенеза заболевания, также характеризуются заметным многообразием. Ниже перечислены основные группы препаратов, нашедшие сегодня наиболее широкое применение [1]:

— заменители слезы (искусственные слезы, препараты крови больного и др.);

— противовоспалительные (стероидные и нестероидные) средства;

— противоаллергические и иммунокорригирующие препараты;

— стимуляторы секреции (слезы, муцинов и липидов);

— средства гигиены век, лечения дисфункции мейбомиевых желез;

— прочие терапевтические средства (муколитики, агонисты TRPV1-рецепторов, так называемые биологические препараты и др.).

В последние годы опубликовано немало сообщений, касающихся эффективности перечисленных выше направлений медикаментозной терапии, имеющих все же преимущественно симптоматическую ориентацию в лечении больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом [2—5].

Вместе с тем в последние годы убедительно доказана роль воспалительного процесса в патогенезе ССГ и, соответственно, необходимость его купирования у таких больных [6]. По этой причине все большее значение среди многочисленных методов лечения данной патологии приобретают препараты циклоспорина, отличающиеся от перечисленных симптоматических средств патогенетической направленностью терапевтического эффекта [7].

Как известно, циклоспорин (Cyclosporin A), выделенный из гриба Tolypocladium inflatum, представляет собой нейтральный гидрофобный циклический ундекапептид (цепочка из 11 аминокислот) и является мощным селективным иммуномодулирующим препаратом с противовоспалительными свойствами, хотя он и позиционировался в начале 1970-х годов как противогрибковое средство [8, 9].

Циклоспорин ингибирует действие фермента кальциневрина. В ходе этого процесса циклоспорин A связывается с цитоплазматическим белком циклофилином A, играющим важную роль во внутриклеточном синтезе и транспортировке белков, а также в иммуносупрессии, иммуномодуляции и сигнализации. Образующийся комплекс «циклоспорин—циклофилин A» ингибирует фосфатазу кальциневрина, которая в норме индуцирует транскрипцию интерлейкина-2, что приводит к снижению функции эффекторных T-клеток и ингибирует экспрессию воспалительных цитокинов и, соответственно, воспалительный процесс [9].

Кроме того, циклоспорин A образует комплекс с циклофилином D, снижая проницаемость мембран митохондрий клеток и блокируя выход митохондриальных белков, предотвращая таким образом апоптоз клетки [10].

С учетом иммуносупрессорного эффекта циклоспорина A его уже многие годы успешно применяют в трансплантологии для профилактики реакции отторжения органов и тканей, а также в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний [11]. В указанных целях широкое использование получили капсулы и маслянистый раствор Сандиммун и Сандиммун Неорал (Novartis, США).

Эти препараты с 1981 г. нашли применение также в офтальмологии: в лечении пациентов, перенесших кератопластику в условиях риска отторжения трансплантата [12], в терапии ряда воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваний глаз [13].

Хотя системное введение циклоспорина в целом и позволяло достичь его терапевтической концентрации в различных тканях глаза [14], существенными ограничениями для такого метода его введения при лечении глазной патологии явились высокая частота побочных эффектов циклоспорина (нефро- и гепатотоксическое действие, артериальная гипертензия, анемия, тремор, парестезии и гиперестезии, судороги, рвота, отеки, гингивит, боли в животе и др.) и, наконец, все же недостаточная абсорбция тканями глаза [15]. Эти обстоятельства послужили стимулом для разработки местных глазных лекарственных форм циклоспорина, предназначенных для лечения заболеваний переднего отдела глаза и не обладающих значимым системным эффектом.

Однако приготовление глазных капель с циклоспорином оказалось непростой задачей: ее усложняла гидрофобная природа циклоспорина A, закономерно обеспечивающая плохую его растворимость в воде, а в сочетании с его большой молекулярной массой (1202,6 Да) затрудняющая еще и достижение терапевтической концентрации циклоспорина в тканях глаза [16].

В разные годы была изучена возможность применения в указанных целях растворов циклоспорина с различными вспомогательными веществами препарата (лекарственными основами или носителями): с альфа-циклодекстрином, мазевой и масляной основами, озоном, искусственной слезой, коллагеновыми линзами [17—21] и др. В качестве «источника» циклоспорина обычно использовали раствор Сандиммун (для системного введения) или 0,2% ветеринарную мазь Optimmune, а глазные капли нередко готовили в больничных аптеках.

Были разработаны также отечественные липосомальные глазные капли 0,2% циклоспорина «Циклолип», оказавшиеся эффективными в лечении больных с ксеротической, воспалительной, в том числе аутоиммунной, патологией роговицы, с эписклеритами и увеитами [22].

В основе местного действия циклоспорина при роговично-конъюнктивальном ксерозе лежат его уже рассмотренные выше свойства, проявляющиеся при системном введении препарата. Доказан его иммунокорригирующий эффект, реализуемый препятствием активации T-лимфоцитов уже непосредственно в тканях глазной поверхности [9, 10, 23, 24]. При этом более выраженным (по иммуногистохимическим и клиническим критериям) он оказался у больных с ССГ, развившимся на почве синдрома Шегрена, т. е. когда лимфоцитарная инфильтрация конъюнктивы и слезных желез выражена в наибольшей степени [25, 26].

Также установлено, что наряду со снижением уровня активированных T-лимфоцитов циклоспорин при закапывании в конъюнктивальную полость способен замедлить апоптоз клеток эпителия глазной поверхности в ходе развития ксеротического процесса [27, 28].

В исследованиях разных авторов отмечено, что инстилляции циклоспорина в конъюнктивальную полость способствуют повышению суммарной слезопродукции (у 15% пациентов по сравнению с 5% в контрольной группе, получавшей носитель препарата), а также восстановлению сниженной плотности бокаловидных клеток в конъюнктиве больных с ССГ [24]. Так, по данным K. Sall и соавт. (2000), K.S. Kunert и соавт. (2002), плотность бокаловидных клеток конъюнктивы пациентов с ССГ повысилась на 191% уже через 12 нед систематических инстилляций циклоспорина. Она была достоверно выше, чем у тех же больных до лечения, а также у пациентов, получавших лекарственную основу — носитель препарата [25, 26]. О трехкратном повышении плотности бокаловидных клеток конъюнктивы после закапываний циклоспорина в течение 6 нед сообщали также S.C. Pflugfelder и соавт. (2008). Авторы к тому же обнаружили увеличение числа бокаловидных клеток, вырабатывающих трансформирующий фактор роста β2 — ключевой иммунорегуляторный фактор [24].

Установлено, что закапывания циклоспорина уменьшают продукцию ряда воспалительных маркеров в тканях глазной поверхности [21, 27—29], а также (в отличие от глюкокортикоидов) снижают повышенную осмолярность слезы [28]. При этом экономическими расчетами было установлено, что инстилляции циклоспорина в лечении больных с ССГ оказались финансово даже более выгодными, чем использование в этих же целях глазных лубрикантов [29].

При этом не удалось выявить зависимости приверженности инстилляциям циклоспорина форм «сухого глаза», патогенетически связанных со снижением слезопродукции или с повышенной испаряемостью слезной пленки: эффект проводимой терапии оказался приблизительно одинаковым [30—32]. Эти обстоятельства свидетельствуют также о возможности использования циклоспорина в лечении ССГ, развившегося на почве дисфункции мейбомиевых желез.

При этом инстилляции циклоспорина можно успешно сочетать с закапыванием прочих препаратов, а также с окклюзией слезоотводящих путей полимерными обтураторами [33].

Положительный эффект закапываний циклоспорина A сегодня уже доказан в комплексной терапии больных с весенним и атопическим кератоконъюнктивитом [13], поверхностным точечным кератитом Тайджесона [34], аутоиммунными язвенными кератитами [35], дисфункцией мейбомиевых желез [36] и другими заболеваниями.

С учетом непосредственного влияния циклоспорина на каскад воспалительного процесса, запускающего в итоге избыточную пролиферацию фибробластов в зоне фильтрующей операции при глаукоме, В.Н. Германова и соавт. (2017) предложили использовать его для повышения эффективности гипотензивных вмешательств при глаукоме. Авторы планируют определить безопасную концентрацию и разработать методику применения циклоспорина A интраоперационно, в качестве альтернативы цитостатикам [37].

Однако единодушия по поводу эффективности инстилляций циклоспорина в конъюнктивальную полость пациентов с ССГ все же еще нет. В частности, обсуждаются сведения о сомнительной эффективности препарата в лечении вторичного ССГ, развившегося после хирургических вмешательств, на фоне ношения контактных линз, а также при тиреотоксической офтальмопатии: уменьшение признаков ксероза глазной поверхности было отмечено только у 53% таких пациентов [1, 38]. По-видимому, следует все же более адресно определять показания к местному применению циклоспорина.

В ходе клинических наблюдений установлено также, что в лечении ксеротического процесса инстилляции циклоспорина (оптимально — в концентрации 0,05—0,1% [25]) необходимо продолжать в течение длительного времени (6 мес и дольше). Это прежде всего связано с относительной сложностью достижения полного клинического «излечения» (отсутствия признаков ксероза после отмены препарата) [39].

Первыми официнальными глазными каплями циклоспорина явился Рестасис (Restasis; Allergan, США), представляющий собой 0,05% глазную анионную эмульсию циклоспорина A [1, 40, 41]. В 2003 г. он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) США для лечения среднетяжелого и тяжелого ССГ, а эффективность его была изучена в многочисленных клинических наблюдениях, в том числе и в нашей стране [41].

Сегодня же в арсенале глазных капель на основе циклоспорина присутствует немалый перечень препаратов, различающихся в том числе концентрацией действующего вещества (см. таблицу). Разработан также 0,09% раствор наномолекулярного циклоспорина Cequa (препарат не зарегистрирован в России) [42].

Состав наиболее распространенных глазных препаратов циклоспорина A (по F. Lallemand и соавт., 2017 [16], с изм.)

Примечание. * — препарат, не зарегистрированный в России.

Такие препараты все шире входят в клиническую практику. Результаты телефонного опроса офтальмологов европейских стран (исследование A. Labbe и соавт., 2017) свидетельствуют, что препараты циклоспорина используются ими в концентрации от 0,05 до 2% с частотой от 1 до 6 раз в сутки, в зависимости от заболевания и его тяжести: 4 раза в день — при ССГ (Индия и Турция) [43], 4—6 раз — при весеннем кератоконъюнктивите (Австралия, Индия, Италия, Турция, Великобритания и США) [44]. Основными показаниями к инстилляциям циклоспорина в Европе явились (в порядке частоты убывания): ССГ, атопический и весенний кератоконъюнктивит, профилактика и лечение болезни трансплантата роговицы. При этом в большинстве европейских стран циклоспорин сегодня используется в «первой линии» лечебных назначений таким больным [45].

Одной из существенных проблем, связанных с инстилляциями циклоспорина A, является раздражающий эффект препарата.

В частности, исследованиями K. Sall и соавт. (2000) установлено, что систематическим закапываниям циклоспорина свойственны жжение, боль, покалывание в глазу, ощущение инородного тела, отделяемое, гиперемия конъюнктивы, колебания остроты зрения и др. [25].

Возможно, в силу этих причин одобренный FDA в США Рестасис так и не получил распространения в Европе.

Так, в последующих наблюдениях H.D. Perry и соавт. (2008) отмечено, что 15 из 158 (9,4%) больных с ССГ самостоятельно прекратили инстилляции 0,05% циклоспорина, притом наиболее часто — по причине жжения в глазу, реже — из-за нечеткости зрения, зуда и боли в глазу, отсутствия явного и быстрого эффекта и, наконец, значительных расходов на лечение [44].

Эти обстоятельства стимулировали разработку препарата более безопасного и переносимого при инстилляциях в конъюнктивальную полость. И такой бесконсервантный препарат 0,1% циклоспорина A был создан компанией Santen (Япония) в 2015 г. под торговым названием Икервис (Ikervis) и одобрен Европейским медицинским агентством для лечения кератита при тяжелом ССГ, «не отвечающем» на слезозаместительную терапию [45, 46].

Рассматриваемые глазные капли, в отличие от препарата 0,05% циклоспорина A, представляют собой его стерильную бесконсервантную положительно заряженную (катионную) масляную эмульсию. Препарат также включает среднецепочечные триглицериды, цеталкония хлорид, глицерин, тилоксапол, полоксамер 188, гидроксид натрия (для стабилизации pH) и воду для инъекций. Наночастицы масла, полученные с помощью технологии Novasorb, покрыты катионным поверхностно-активным веществом с хлоридом цеталкония. Последний придает наночастицам так называемый положительный дзета-потенциал и, соответственно, электростатическое их отталкивание друг от друга, стабилизирующее раствор как во флаконе, так и в слезной пленке [16, 47].

При этом положительно заряженные наночастицы препарата закономерно притягиваются отрицательно заряженными «хвостами» молекул трансмембранных муцинов глазной поверхности, что повышает время пребывания и доступность циклоспорина для тканей глаза [47, 48].

В целом, вспомогательные вещества (носитель) глазной эмульсии Икервис представлены достаточно известным слезозаменителем Катионорм (Santen), эффективность которого доказана в том числе и в нашей стране [7]. Соответственно, одним из преимуществ «носителя» препарата является его стабилизирующий слезную пленку и обеспечивающий протекцию глазной поверхности от раздражающего действия циклоспорина эффект.

Препарат Икервис показан к применению двум группам пациентов:

1) с тяжелым кератитом;

2) с ССГ, у которых не наступило улучшения на фоне лечения заменителями слезы.

Важным преимуществом глазных капель Икервис является режим закапывания — один раз в сутки (перед сном в каждый пораженный глаз). Данный препарат выпускается в одноразовых тюбиках-капельницах по 0,3 мл эмульсии глазных капель.

Эффективность капель Икервис изначально была доказана в экспериментах на мышах с комбинированным патогенетическим типом ССГ (снижением слезопродукции, индуцированным скополамином, в сочетании с повышением испаряемости слезы при воздействии сухого ветра в герметичной камере). При этом на фоне инстилляций препарата Икервис по сравнению с 1% метилпреднизолоном и «носителем» препарата (Катионорм) происходило достоверное повышение слезопродукции и стабильности слезной пленки, а также уменьшалось прокрашивание ксеротических участков глазной поверхности [48].

F. Lallemand и соавт. (2012) отмечают, что, в отличие от дозировки циклоспорина 0,05%, новая его лекарственная форма — катионная эмульсия — пролонгирует пребывание циклоспорина A в слезной пленке и обеспечивает более высокую его биодоступность, чем в предыдущих препаратах циклоспорина [49].

Последующими многочисленными исследованиями доказана безопасность препарата Икервис. В частности, в двух рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях SANSIKA (тяжелый ССГ с кератитом, не уступившим слезозаменительной терапии: 246 пациентов, 2016 [46]) и SICCANOVE (ССГ тяжелой и средней степени: 241 пациент, 2017 [50]) установлено, что как через 6 мес, так и через 12 мес ежедневных инстилляций препарата Икервис (однократно вечером) циклоспорин в плазме крови либо определялся в минимальных количествах, либо вовсе не достигал нижнего предела обнаружения [46, 50, 51].

При этом установлена и высокая клиническая эффективность препарата, оцененная по динамике ряда клинико-функциональных показателей и индексу поражения глазной поверхности OSDI: частота ответа на терапию составила 28,6% по сравнению с 23,1% в контрольной группе, пациенты которой с той же частотой закапывали лекарственную основу препарата (Катионорм). Отношение шансов ответа на терапию составило 2,9, а наиболее значимые результаты закономерно отмечены у больных с ССГ, осложненным тяжелым кератитом на фоне синдрома Шегрена [8, 46].

Так, по результатам импрессионной цитологии (динамика экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена-DR — HLA-DR), статистически значимые различия были получены, начиная уже с 1-го месяца терапии, уменьшение прокрашивания глазной поверхности — с 3-го, а уменьшение осмолярности, повышения стабильности слезной пленки и суммарной слезопродукции — с 6-го месяца лечения [8, 50].

Икервис в целом хорошо переносится пациентами, наиболее частым нежелательным явлением от его инстилляций оказался лишь дискомфорт при закапываниях (16,1—29,2%). Другие побочные эффекты (отек век и гиперемия конъюнктивы, светобоязнь и др.) отмечены менее чем у 1,5% пациентов, т.е. с той же частотой, как и в контрольной группе. Вместе с тем в 9,9—10,4% случаев побочные эффекты препарата все же стали причиной отмены его дальнейших инстилляций [8, 50—53].

При этом результаты дальнейшего двухлетнего дополнительного исследования после завершения протокола SANSIKA показали сохранение достигнутого эффекта препарата и после отмены глазных капель Икервис у большинства пациентов. Ухудшение клинического течения (рецидив) ССГ в течение двух лет после отмены отмечено у 34,9% пациентов после 12-месячного курса инстилляций препарата Икервис и у 47,4% — после 6-месячного курса [54].

В целом исследования SANSIKA и SICCANOVA показали, что препарат Икервис эффективен в лечении ксероза роговицы и вторичного воспаления и обладает отличным профилем безопасности и переносимости на протяжении 6—12 мес терапии [45, 50, 51, 55].

В дальнейших исследованиях R. Deshmukh и соавт. (2021) клинико-функциональная эффективность препарата Икервис была доказана в лечении 463 больных с ССГ средней и тяжелой степени, ассоциированным с аллергическими заболеваниями глаз (в том числе весенним и атопическим кератоконъюнктивитом), с глазным рубцующим пемфигоидом, синдромом Стивенса—Джонсона, болезнью трансплантата роговицы, с дефицитом стволовых клеток лимба, нейротрофическим кератитом, верхним лимбальным кератитом, воспаленным птеригиумом, периферическим язвенным кератитом и склеритом [56]. При этом наиболее эффективным препарат оказался у больных с ССГ (82%), далее — с глазным рубцующим пемфигоидом и синдромом Стивенса—Джонсона (65,8%), менее результативным — при глазной аллергии (37,7%). Частота развития и выраженность побочных реакций (всего в 16,4% случаев) располагались в обратном порядке и были более заметны у молодых людей. Следует отметить, что 9,5% пациентов все же нуждались в дополнительных инстилляциях глюкокортикоидов. Чаще это были молодые люди, особенно страдающие аллергическими заболеваниями глаз, а также пациенты, закапывающие Икервис чаще 1 раза в день [56].

Исследованиями J. Hind и соавт. (2019) была изучена эффективность капель Икервис в лечении кератита на фоне ССГ различной этиологии (главным образом синдрома Шегрена). Проводимая на протяжении 11 мес терапия оказалась успешной у 88% больных, и только 7,7% прекратили закапывания препарата из-за его раздражающего действия, которое, впрочем, уменьшалось по мере закапывания препарата (у продолживших лечение пациентов). При этом местное применение бесконсервантных глюкокортикоидов уменьшало побочные эффекты препарата Икервис, тем более что они усиливали иммуносупрессивный эффект препарата [57].

Наряду с рассмотренными выше исследованиями, результативность ежедневных (вечерних) инстилляций препарата Икервис подтверждена также наблюдениями ряда авторов при лечении больных с ксерозом роговицы на фоне тяжелого ССГ [53, 58].

Так, по данным P.J. Pisella и соавт. (2018), на фоне инстилляций глазных капель Икервис отмечено уменьшение выраженности кератита, развившегося на фоне ССГ (у 548 из 1212 больных): у 44,8% — на 1-м месяце и у 42,1% — на 12-м месяце терапии; стабилизация течения кератита — соответственно у 47,2 и 45,7%; уменьшение выраженности субъективных симптомов — у 47,2 и 48,6% и отсутствие их динамики — у 44,8 и 45,0% больных [58].

При этом заслуживают внимания результаты наблюдения группы пациентов (n=531), ранее получавших анионную 0,05% эмульсию циклоспорина и переведенных на инстилляции глазных капель Икервис. В этой группе уменьшение выраженности клинической картины кератита на 1-м месяце закапываний препарата Икервис отмечено у 36% и на 12-м месяце — у 40% больных, улучшение субъективного состояния — соответственно у 40 и 49% и полное восстановление роговицы — у 5 и 13% пациентов [58].

Авторами также были отмечены очевидные преимущества препарата по сравнению с инстилляциями глюкокортикоидов, применяющихся по тем же показаниям. Однако их побочные эффекты (стероидная реакция, повышение внутриглазного давления, катарактогенез) послужили причиной выхода на первый план препаратов циклоспорина. Что же касается пациентов с деструктивными процессами в роговице, с ССГ, развившимся на фоне глаукомы, то применение препарата Икервис у них не имеет достойной альтернативы [55, 58]. В силу этих обстоятельств закапывания циклоспорина A сегодня рассматриваются как стероид-сберегающая местная терапия ССГ [59].

Заключение

Международный клинический опыт свидетельствует о необходимости широкого применения глазных капель с циклоспорином A в лечении больных с ССГ и ассоциированными с ним заболеваниями глаз. Эффективной и безопасной продолжительностью инстилляций циклоспорина A является диапазон от 6 до 12 мес.

Стремление к улучшению переносимости глазных капель позволяет рекомендовать к широкому клиническому применению Икервис, в котором в качестве носителя препарата использована катионная эмульсия (Катионорм), обеспечивающая лучшую переносимость и эффективность. Его инстилляции позволяют повысить эффективность комплексной терапии больных с ССГ (особенно на почве синдромов Шегрена, Стивенса—Джонсона, реакции «трансплантат против хозяина»), с аллергическими заболеваниями роговицы и конъюнктивы (весенний, атопический кератоконъюнктивит), с болезнью трансплантата роговицы и т. п.

Существует настоятельная необходимость в повышении осведомленности не только врачей, но и пациентов в отношении возможностей применения циклоспорина в офтальмологии, поскольку эта стратегия лечения может существенно повысить эффективность терапии ксероза глазной поверхности и ассоциированной с ним патологии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.